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Biofrmacos y Biosimilares Introduccin Los medicamentos bioteraputicos son medicamentos producidos por organismos vivos a travs de procesos de alta

complejidad, y cuyos principios activos son principalmente protenas tales como hormonas, anticuerpos, citocinas e insulina. Son predominantemente ms grandes y ms complejos que los medicamentos de molculas pequeas sintetizados qumicamente, se elaboran con organismos vivos y sus caractersticas y propiedades dependen del proceso de fabricaci n. Los medicamentos bioteraputicos son una clase de medicamentos muy diversos ! incluyen productos innovadores para el tratamiento de enfermedades cr nicas tales como el cncer, la diabetes y la artritis reumatoidea, as como para afecciones agudas tales como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. "or otra parte, los medicamentos de molculas pequeas se producen por medio de un proceso de sntesis qumica paso a paso. Su composici n de molculas ms pequeas y su estructura ms simple permiten una buena caracterizaci n y que su reproducci n sea ms fcil. #n general, los medicamentos de molculas pequeas sintetizados qumicamente tienen peso molecular mucho menor y son estructuralmente menos complejos que los medicamentos bioteraputicos. #n cambio, los productos bioteraputicos son molculas grandes y complejas $como por ejemplo los anticuerpos monoclonales, que contienen, en general, cientos de miles de tomos%, con estructuras ms difciles de caracterizar. Breve historia del desarrollo de un medicamento Los primeros preparados medicinales se obtenan de fuentes naturales y se utilizaban en forma de hierbas, plantas, races, vides y hongos. &asta mediados del siglo diecinueve estos remedios naturales era todo lo que haba disponible para tratar varias enfermedades. #l primer medicamento sinttico, el hidrato de cloral, se descubri en '()* y se present como hipn tico y sedante. Las primeras compaas farmacuticas eran negocios surgidos de fbricas te+tiles y de la industria de los tintes sintticos, y dependan en gran parte de la rica fuente de productos qumicos orgnicos derivados de la destilaci n del carb n $alquitrn mineral%. $,% -urante muchos aos, tradicionalmente la industria farmacutica desarroll medicamentos qumicos $tambin denominados molculas pequeas%, que incluyen medicinas muy conocidas como el cido acetilsaliclico, para tratar una amplia variedad de enfermedades. -esde la dcada de los aos '*./, la revoluci n en la biotecnologa ha producido una nueva clase de medicina0 la biol gica.

Fabricacin de medicamentos bioteraputicos Los medicamentos bioteraputicos se elaboran con sistemas vivos, generalmente a travs de la producci n de protenas recombinantes en clulas vivas $tales como las clulas de bacterias o mamferos%. #l primer paso en la producci n de una protena es agrupar sus componentes bsicos0 los aminocidos. #+isten veinte aminocidos diferentes codificados por secuencias especficas de 1-2. Los ladrillos qumicos que conforman el 1-2 se conocen con el nombre de nucle tidos y se representan con las letras 1, 3, 4 y 5. #ste c digo fue descifrado por primera vez en '*)', al descubrirse que las secuencias genticas que codifican las protenas estn organizadas en tripletes de letras llamados codones.

Complejidad de los medicamentos bioteraputicos La fabricaci n de los medicamentos bioteraputicos es un proceso complejo. 6ientras que los medicamentos de molculas pequeas sintetizados qumicamente pueden producirse con un nivel de uniformidad casi absoluto, los productos bioteraputicos, al ser producidos por sistemas de clulas vivas, estn sujetos a micro7heterogeneidad, esto significa que el producto final se entiende como una mezcla de molculas de protenas. La naturaleza de esta heterogeneidad depende, en gran medida, del proceso de producci n ! pequeos cambios en este proceso pueden ocasionar cambios en la composici n del producto final y, en consecuencia, pueden tener implicaciones clnicas. La frase 8el proceso define al producto9 se emplea a menudo con los medicamentos bioteraputicos para indicar la importancia del proceso en la definici n de la identidad del producto final. -ebido a su complejidad estructural y a su perfil de impurezas, los medicamentos bioteraputicos pueden inducir la formaci n de anticuerpos y desencadenar respuestas inmunitarias. La inmunogenicidad ! capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta o reacci n inmunitaria indeseada o no anticipada !es una preocupaci n cuando se utilizan medicamentos bioteraputicos y debe considerarse, en lo posible, durante el desarrollo del medicamento. La fabricaci n de los medicamentos

bioteraputicos es un proceso complejo. 6ientras que los medicamentos de molculas pequeas sintetizados qumicamente pueden producirse con un nivel de uniformidad casi absoluto, los productos bioteraputicos, al ser producidos por sistemas de clulas vivas, estn sujetos a micro7 heterogeneidad, esto significa que el producto final se entiende como una mezcla de molculas de protenas. La naturaleza de esta heterogeneidad depende, en gran medida, del proceso de producci n ! pequeos cambios en este proceso pueden ocasionar cambios en la composici n del producto final y, en consecuencia, pueden tener implicaciones clnicas. La frase 8el proceso define al producto9 se emplea a menudo con los medicamentos bioteraputicos para indicar la importancia del proceso en la definici n de la identidad del producto final. La suma de los mecanismos del organismo que lo ayudan a protegerse contra agentes e+traos, incluidos los causantes de enfermedades. #ste sistema consiste de diferentes tipos de clulas $tales como los gl bulos blancos, tambin conocidos como leucocitos y las sustancias solubles que stos producen, conocidas como citocinas%, cada una de las cuales tiene asignada una tarea especfica en la defensa del organismo, mediante la identificaci n de y el ataque a sustancias e+traas $tales como virus y bacterias. La respuesta inmunitaria es la forma en la que el organismo reconoce realmente estas sustancias y se defiende de ellas. :na preocupaci n importante con todos los medicamentos bioteraputicos es el riesgo de una respuesta inmunitaria indeseada ! tal como una reacci n alrgica o shoc; anafilctico ! en la que el paciente presenta una reacci n inmunitaria contra las protenas del medicamento, limitando su eficacia o afectando su seguridad. -ebido a su complejidad estructural y a su perfil de impurezas, los medicamentos bioteraputicos pueden inducir la formaci n de anticuerpos y desencadenar respuestas inmunitarias. La inmunogenicidad ! capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta o reacci n inmunitaria indeseada o no anticipada !es una preocupaci n cuando se utilizan medicamentos bioteraputicos y debe considerarse, en lo posible, durante el desarrollo del medicamento.

Cmo actan realmente los medicamentos bioteraputicos?


Los medicamentos bioteraputicos son molculas grandes con frecuencia diseadas especficamente para afectar, desencadenar o reemplazar interacciones complejas entre protenas, entre clulas o entre protenas y clulas en el organismo de un paciente. "or ejemplo, en el caso de la diabetes, la insulina humana producida por tecnologa de 1-2 recombinante ! el primer medicamento fabricado biotecnol gicamente en el mundo ! act<a como reemplazo de la protena ausente en el paciente. Los medicamentos bioteraputicos se desarrollan en base a un profundo conocimiento de la biologa de la enfermedad, y pueden atacar la causa especfica o los sntomas debilitantes de una enfermedad.

Qu es un biofrmaco? :na definici n clsica de biofrmaco utilizada tanto en mbitos acadmicos como en la industria es0 =producto medicinal, teraputico, profilctico, o de diagn stico in vivo, cuyo principio activo es de naturaleza biol gica y es producido por biotecnologa>. Los biofrmacos pueden ser protenas recombinantes, anticuerpos monoclonales, vectores de material gentico, fragmentos de anticuerpos, oligonucle tidos antisentido, vacunas, y otros. #n la actualidad, uno de cada cuatro medicamentos disponibles en el mercado farmacutico es un biofrmaco, los cuales se utilizan en el tratamiento de diversas patologas, como cncer, anemias, alteraciones de la hemostasia, enfermedades neurol gicas, hematol gicas, endocrinol gicas y metab licas, y tambin en trasplantes y enfermedades autoinmunes. Insulina: La insulina humana es una protena relativamente pequea, contiene ?' aminocidos ordenados en dos cadenas, y es absolutamente esencial para el metabolismo de los carbohidratos. -urante muchos aos, los pacientes diabticos insulinodependientes podan usar <nicamente insulina obtenida del pncreas de animales. #ra eficaz pero susceptible a una mayor incidencia de reacciones inmun genas, que, entre otras consecuencias, reducan la efectividad del tratamiento. #n '*(/, apareci la primera insulina humana producida por una tcnica de 1-2 recombinante en un cultivo de bacterias #. coli, de calidad superior que los productos derivados de animales y en cantidad suficiente como para satisfacer la demanda. 3ambios intencionales en la secuencia de aminocidos de la hormona natural dieron origen a una segunda generaci n de insulinas, denominados anlogos de insulina, que incluyen productos de acci n ms rpida as como de acci n lenta y prolongada. Hormona de crecimiento: La hormona del crecimiento humano es una protena no glicosilada $compuesta <nicamente por una secuencia especfica de aminocidos% que contiene '*' aminocidos y se produce en la adenohip fisis. @egula funciones metab licas importantes, produce efectos en casi todos los rganos, y es esencial para el desarrollo del cuerpo. La secreci n insuficiente causa enanismo y otras formas de baja estatura en los nios. -urante muchos aos, los pacientes que necesitaban tomar la hormona del crecimiento tenan acceso solamente al producto e+trado de cadveres. Sin embargo, la producci n no era suficiente para satisfacer la demanda y los precios eran muy altos. #n '*(,, con el descubrimiento del pri n que transmite la enfermedad cerebral degenerativa conocida con el nombre de enfermedad de 3reutzfeldt7Aacob o encefalopata espongiforme humana $la versi n bovina se denomin 8la enfermedad de la vaca loca9%, surgieron sospechas justificadas acerca de que el material cadavrico podra estar asociado con la transmisi n de la enfermedad. #n abril de '*(?, la Bood and -rug 1dministration $B-1% de los #stados :nidos inform tres casos de enfermedad de 3reutzfeldt7Aacob en pacientes tratados con hormona del crecimiento, y otros casos se informaron ms adelante. #n septiembre de ese ao, la industria farmacutica lanz la primera hormona del crecimiento humano recombinante producida en cultivos de #. coli. #ste es uno de los muchos ejemplos de c mo la biotecnologa molecular se utiliz para

hacer frente a una necesidad mdica insatisfecha a travs de la producci n de un medicamento ms seguro. nticuerpos monoclonales: Los anticuerpos son glicoprotenas $protenas :nidas a gl<cidos% producidas por las clulas C $un tipo de gl bulos blancos o linfocitos% del sistema inmunitario. Los anticuerpos presentan la notable capacidad de detectar, reconocer, unirse a e inactivar, especficamente, molculas que se asumen como e+traas al organismo, llamadas antgenos. Se puede inducir la formaci n de anticuerpos contra un componente antignico <nico por medio de un clon <nico de linfocitos C, altamente especficos, llamados anticuerpos monoclonales. 1ctualmente, es posible desarrollar anticuerpos monoclonales dirigidos a una amplia gama de objetivos moleculares. 3on el uso de anticuerpos monoclonales, fue posible desarrollar tratamientos innovadores para distintos tipos de cncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades autoinmunitarias, rechazos en trasplantes, y reactivos sofisticados para pruebas diagn sticas. #l primer anticuerpo monoclonal producido comercialmente estuvo disponible en '*() para la prevenci n del rechazo en trasplantes. Dnicialmente, se producan a partir de clulas de ratas y se los conoca como murinos. 6s adelante, se crearon molculas mi+tas con fragmentos murinos y humanos $conocidos como quimricos%, luego con componentes murinos minimizados $conocidos como humanizados%, y, por <ltimo, completamente humanos, con la esperanza de reducir los problemas de inmunogenicidad de los pacientes. 1ctualmente, e+isten varias docenas de anticuerpos monoclonales disponibles para la prevenci n, el diagn stico, el tratamiento y la cura de diversas enfermedades. !edicamentos biosimilares :na vez que vence la e+clusividad y la protecci n de la patente sobre un medicamento bioteraputico innovador especfico, es posible el registro y la comercializaci n de productos bioteraputicos similares $C"S%, o productos biosimilares, como por ejemplo versiones posteriores de un producto bioteraputico e+istenteE. 3omo su nombre lo indica, los productos biosimilares son similares, pero no idnticos al medicamento bioteraputico innovador de referencia. #s ms, los productos biosimilares no son iguales a los productos genricos, que tienen principios activos ms simples y que puede demostrarse que son idnticos a su molcula de referenciaF. -ebido a la naturaleza compleja de los medicamentos bioteraputicos, la autorizaci n de los productos biosimilares requiere vas regulatorias especializadas y normas especficas de desarrollo y de evaluaci n para considerar su naturaleza <nica. Garias autoridades regulatorias nacionales y regionales ya han comenzado a aplicar legislaci n y pautas acordes a estos productos. "or ejemplo, en ,//?, la 1gencia #uropea del 6edicamento $#61 por su sigla en ingls% implement el primer marco regulatorio e+clusivo para la autorizaci n de productos biosimilares?. :nos aos despus, en ,//*, la Hrganizaci n 6undial de la Salud $H6S% desarroll pautas que actuaron como lineamiento para el desarrollo y la evaluaci n de los productos bioteraputicos similares en cada pas). #n sus definiciones, estas reglamentaciones y pautas brindan una base <til para comprender las caractersticas <nicas de los medicamentos biosimilares y

como se diferencian significativamente de los medicamentos genricos de molculas pequeas sintetizados qumicamente. Las "autas de la H6S $I&H 4uidelines% definen los productos bioteraputicos similares como 8un producto bioteraputico que es similar en trminos de calidad, seguridad y eficacia a un producto de referencia previamente autorizado9. J La #61. establece que 8un producto biosimilares un medicamento biol gico que contiene una versi n del principio activo de una especialidad medicinal biol gica original previamente autorizada $especialidad medicinal de referencia%. :n producto biosimilar demuestra similaridad con el medicamento de referencia en trminos de caractersticas de calidad, actividad biol gica, seguridad y eficacia en base a un estudio de comparabilidad integral9. J La B-1( de los #stados :nidos describe al producto biosimilar como 8un producto biol gico altamente similar a un producto biol gico de referencia autorizado en los #stados :nidos sin perjuicio de diferencias menores en los e+cipientes, y sin diferencias clnicamente significativas entre el producto biol gico y el producto de referencia en trminos de seguridad, pureza y potencia9. Diferencias entre medicamentos de s"ntesis #u"mica y de origen biotecnolgico #n el momento actual, y esta sera una primera diferencia con los frmacos convencionales, aunque los frmacos de origen biotecnol gico $FBI%& constituyen apro+imadamente alrededor de un '?K del arsenal teraputico disponible, su n<mero aumenta de una forma ms rpida que la de los medicamentos convencionales o frmacos obtenidos por sntesis qumica $FSQ&. #l mismo origen de ambos grupos de frmacos ya marca una diferencia importante. Los BSL se basan en una apro+imaci n poco especfica al tratamiento de las enfermedades apoyndose, en principio, en una actividad farmacol gica, detectada a travs de un screening en el que se valoran sus efectos sobre el conjunto de un animal o de una clula y posteriormente profundizando en el mecanismo molecular de su efecto teraputico. #n el caso de los BCDH es frecuente que su screening comience cuandose detecta alguna relaci n entre la elevaci n o la disminuci n de una protena y una enfermedad concreta lo que lleva a la b<squeda de una e+presi n anormal de alg<n gen determinado. "ara el desarrollo de los BCDH primero se identifican los componentes biol gicos de una enfermedad y luego se buscac mo actuar de una forma especfica sobre ellos. Diferencias estructurales Los BCDH generalmente son protenas o glicoprotenas de alto peso molecular. Los BSL son molculas simples de bajo peso molecular, generalmente inferior a './// -a y pueden ser caracterizados con cierta facilidad mientras que la caracterizaci n en base a su estructura es un

serio problema en el caso de los BCDH. "or ejemplo, el peso molecular de la paro+etina es de E,* -a y el de la ranitidina de E?' -a mientras que el peso molecular de infli+imabes de 'F*./// -a y el del factor GDDD de ,)F./// -a. Los frmacos biotecnol gicos contienen un n<mero elevado de aminocidos $por ejemplo, la eritropoyetina es una glicoprotena de ')? aminocidos con un peso molecular de E/.F// -a,% con una secuencia determinada, y con especificidad en el n<mero y localizaci n de los puentes bisulfuro que unen las cadenas proteicas. #n muchos casos contienen molculas de carbohidratos que matizan su actividad biol gica. La cadena proteica puede presentar, adems, hlices en distinto n<mero, tamao y configuraci n. 5odo ello da lugar a una estructura muy compleja y con frecuencia inestable. La complejidad de su estructura hace que algunas protenas puedan tener asociados algunos residuos que son responsables de la inducci n de inmunogenicidad. #ste tipo de estructura nunca aparece en las molculas de sntesis qumica que son mucho ms sencillas y carecen de inmunogenicidad. #sta estructura tan sofisticada engloba varias funciones en una sola molcula y hace que distintas partes de las protenas tengandiferentes funciones. "or ejemplo en un anti anticuerpo Dg4 el sitio de fijaci n del antgeno se localiza en una parte mientras que el sitio de fijaci n del complemento y las interacciones con los macr fagos se sit<an a otro nivel y los sitios donde se produce la glicosilaci n a otro. Las molculas de los BSL pueden describirse fcilmente en trminos de su estructura molecular, cosa prcticamente imposible con un biotecnol gico. "ara identificar completamente una molcula de sntesis qumica es necesario realizar un n<mero muy limitado de anlisis, cosa que no sucede con los BCDH. %btencin Los BCDH se obtienen con la participaci n de organismos vivos mientras que los BSL seobtienen por tcnicas simples de sntesis fsicoqumica. #l proceso de producci n puede condicionar de forma significativa la actividad biol gica de cada BCDH. #l control de calidad durante la producci n de los BCDH es mucho ms complicado que el de la producci n de los BSL. &ay que tener en cuenta que la estructura heterognea, la complejidad de las protenas y de las clulas que las producen, las diferentes condiciones en las que puede encontrarse estas clulas y losdiversos mecanismos de producci n pueden dar lugar a distintas contaminaciones por microorganismos que potencialmente pueden producir sustancias t +icas. Las condicionesque requieren las clulas productoras de protenas $o+igenaci n, nutrientes, temperatura, presi n, etc.% favorecen tambin el crecimiento de microorganismos contaminantes por lo que los controles de contaminaci n tienen que ser absolutamente estrictos. 5odas estas circunstancias no se dan durante el proceso de producci n de los BSL y ello marca una clara diferencia entre las dotaciones tecnol gicas que son necesarias para su producci n y en definitiva en el coste final del producto.

Purificacin #l objetivo a alcanzar tanto en la producci n de BCDH como en la de los BSL es de una pureza del **K. #ste objetivo no es demasiado complicado de obtener cuando se trata de los BSL, sin embargo el proceso de producci n de los biotecnol gicos, como ya se ha citado, es mucho ms complicado e implica la presencia de una cantidad importante de impurezas. Solamente se pueden alcanzar grados tan altos de pureza, cuando se trata de secuencias de aminocidos, para protenas MpequeasN, que se encuentran en un rango no superior a los ?./// -a como es el caso de insulina o calcitonina. 6uchos BCDH como0 anticuerpos monoclonales, factor GDDD y BS& son glicoprotenas producidas por clulas eucariotas y el patr n de glicosilaci n no solo entre diferentes lneas celulares de producci n sino incluso en la misma lnea con diferentes condiciones de crecimiento puede variar ampliamente. #llo puede dar lugar a la producci n de diversas isoformas que pueden aparecer incluso siguiendo las normas ms estrictas de producci n. Las distintas isoformas tienen diferentes propiedades farmacocinticas y pueden tener tambin afinidades diferentes por los receptores con lo que pueden producirse efectos teraputicos de distinta intensidad y de hecho en el caso de la BS& recombinante pueden producirse actividades in vivo que varen hasta en ,/ veces su actividad biol gica. 5odo el complejo sistema de producci n puede dar lugar a numerosas impurezas entre las que se encuentran0 protenas o 1-2 de la clula husped productora, inductores de crecimiento, antibi ticos o componentes del medio de cultivo, reactivos, enzimas, disolventes, sales inorgnicas, etc. 3omo ya se sealaba todos estos problemas no se presentan o lo hacen de una manera prcticamente testimonial en los BSL por lo que la producci n de los BCDH no s lo es mucho ms complicada sino tambin sensiblemente ms costosa ya que los procesos de purificaci n implican la utilizaci n de medios muy sofisticados y mucho ms tiempo de investigaci n hasta que se consigue una pureza aceptable. 'stabilidad Los BCDH presentan un grado de inestabilidad fsica y qumica superior a la de los BSL. Su estructura proteica puede ser bastante lbil y por ello es necesario tener precauciones especiales en cuanto a la realizaci n de su formulaci n galnica y a su manejo prctico con vistas a optimizar su efecto teraputico y a minimizar las reacciones adversas. Los frmacos de estructura proteica estn e+puestos a numerosos factores que facilitan su degradaci n qumica y a diversos tipos de degradaci n fsica que facilitan cambios en su estructura secundaria o terciaria y que en definitiva pueden favorecer la producci n de agregados proteicos que finalmente den lugar a precipitados. #l diseo de la formulaci n galnica puede estar en relaci n con la inducci n de la respuesta inmune y ser un factor importante a la hora de generar inmunogenicidad. #n especial, la posible presencia de agregados proteicos o contaminantes $por ejemplo polisacridos% pueden ser fuertes inductores de inmunogenicidad por lo que es sumamente importante el mantenimiento de la estabilidad. Dgualmente es preciso tener en cuenta de una forma muy especial la elecci n de e+cipientes, el estado fsico y las condiciones de

almacenamiento para evitar la perdida de efecto teraputico o la generaci n de reacciones adversas. 2inguno de estos problemas, salvo la elecci n de e+cipientes y las condiciones de almacenamiento, se presenta cuando se trata de disear la formulaci n galnica con BSL en los que si bien el mantenimiento de una buena estabilidad siempre es importante, hay muchos menos factores que pueden alterarla. Farmacocintica #l estudio de las caractersticas farmacocinticas de los BSL no ofrece en general grandes problemas. Las tcnicas analticas han progresado mucho, se han simplificado y adems se han abaratado al mismo tiempo que han ganado en reproducibilidad y precisi n. Sin embargo, la situaci n se complica cuando se trata de estudiar la farmacocintica de los BCDH. La determinaci n de pptidos o protenas en fluidos biol gicos es habitualmente complicada por su similitud con pptidos end genos y protenas as como con las protenas que provienen de nutrientes. Sin embargo tambin los avances en las tcnicas analticas lo han ido haciendo posible, y cada vez ms asequible, si bien hay que recurrir a tcnicas ms sofisticadas como inmunoensayo, espectrofotometra de masas, etc. :na diferencia significativa entre los dos grupos de frmacos reside en el hecho de que cuando se administra un BSL se conoce relativamente bien cul es la cantidad del frmaco que va a alcanzar el sitio de acci n y cules son las consecuencias que se pueden derivar de ello. Sin embargo, esta relaci n no se produce de una forma tan directa con muchos BCDH. 1lgunos frmacos de este grupo son similares a protenas end genas y en principio cabra esperar que sus efectos fueran parecidos. -e hecho no sucede as por que su mecanismo de acci n puede diferir de las sustancias end genas. "or ejemplo muchas citoquinas tienen una secreci n paracrina de forma que su secreci n por una clula tiene como objetivo actuar sobre otra clula o receptor pr +imo. 1 diferencia de ello, cuando se administra por ejemplo DL7, por va intravenosa su introducci n en el organismo se produce lejos de su sitio de acci n y puede sufrir muchas transformaciones antes de alcanzar sus receptores especficos por lo que muchas veces las dosis necesarias para producir un efecto teraputico tienen que ser elevadas y pueden estar limitadas por las reacciones adversas a que pueden dar lugar. Las caractersticas farmacocinticas de los BCDH presentan una serie de propiedades perfectamente diferenciadas. 1 diferencia de la inmensa mayora de los BSL con peso molecular bajo la biodisponibilidad de los BCDH cuando se administran por va oral es muy escasa, la mayor parte de las veces inferior al 'K. #ste hecho se debe fundamentalmente a dos factores0 por un lado la gran actividad enzimtica que e+iste en el tubo digestivo y donde numerosas peptidasas y proteasas producen un elevado metabolismo de pptidos y protenas y por otra parte por la funci n de barrera, frente a la absorci n de estas molculas, que tiene la pared intestinal. -ebido a este inconveniente se utilizan otras vas de administraci n $DG,D6,S3%. Las vas de administraci n ms habituales son la subcutnea y la DG. 3uando se utiliza la va subcutnea, y como sucede con los BSL, la biodisponibilidad es te ricamente del '//K pero s lo te ricamente, porque de hecho puede ser mucho ms baja. #ntre los factores que pueden modificar esta

biodisponibilidad, generalmente a la baja, se encuentran0 el peso molecular, el modelo animal en el que se estudie, el sitio en el que se hace la inyecci n, la vascularizaci n de la capa muscular contigua o la presencia de alteraciones patol gicas locales en el sitio de la inyecci n. #n realidad todos estos factores tambin pueden modificar la biodisponibilidad de un BSL cuando se administra por va subcutnea pero todos ellos influyen de una forma mucho menos significativa si adems tenemos en cuenta que el ms importante de ellos es el peso molecular. Las protenas pueden difundir hacia el torrente sanguneo a travs de la pared endotelial o penetrar en el sistema linftico y alcanzar la sangre a travs del conducto torcico. "ara las protenas que tiene un peso molecular superior a ')./// -a la absorci n ms importante se realiza a travs del sistema linftico mientras que las de un peso molecular inferior pasan al sistema circulatorio preferentemente a travs de la pared de los capilares sanguneos. #l transporte a travs del sistema linftico es bastante lento y las protenas pueden sufrir un proceso de degradaci n importante que disminuya significativamente su biodisponibilidad. 5ambin se produce un porcentaje importante de degradaci n por peptidasas tisulares cuando el frmaco permanece durante alg<n tiempo en el sitio de la inyecci n antes de pasar a la circulaci n. Htra caracterstica importante, desde el punto de vista farmacocintico, es que dado su gran peso molecular los BCDH encuentran grandes dificultades para llegar a obtener una buena distribuci n tisular. #l aclaramiento de los medicamentos biotecnol gicos suele ser muy rpido. Las protenas recombinante son degradadas por enzimas proteolticos y se e+cretan rpidamente por va renal, por lo que tienen una semivida de eliminaci n corta. Las relaciones farmacocinticaOfarmacodinamia, que en la mayor parte de los BSL son bastante predecibles, son muy difciles de estudiar con los BCDH siendo absolutamente complicado y difcil describirlas a travs de modelos matemticos establecidos.

Inmunogenicidad Los BCDH, al ser grandes estructuras proteicas, son capaces de generar respuesta inmunol gica lo que no sucede con los BSL. La inmunogenicidad representa un problema importante porque puede tener graves consecuencias clnicas y no se puede predecir ni su incidencia, ni las caractersticas que pueda tener la respuesta inmunol gica, ni como puede influir sobre el efecto teraputico. 1 su vez la inmunogenicidad es el principal escollo al que se enfrentan los medicamentos biosimilares. #s posible que por mtodos analticos no se detecten modificaciones en las molculas de los biosimilares en relaci n con los originales pero el sistema inmunol gico humano es mucho ms selectivo y puede reaccionar ante ellas con consecuencias clnicas difcilmente previsibles. #n la inmunogenicidad pueden intervenir diversos factores, algunos dependen de propiedades estructurales como la glicosilaci n o las variaciones en las secuencias de estructuras pero otros pueden depender de factores muy variados como0 impurezas, vas de administraci n, dosis y duraci n del tratamiento, ensayo, caractersticas del paciente y otros factores desconocidos.

Los factores que ms frecuentemente influyen en la producci n de inmunogenicidad son0 ! La naturaleza de la protena. #n general las protenas end genas son menos inmunognicas que las no end genas. ! La va de administraci n. La inmunogenicidad se presenta ms a menudo cuando se utiliza la va subcutnea que cuando se utiliza la administraci n intravenosa. 5ambin puede estar en relaci n con el sistema de administraci n que se emplee. ! La distribuci n0 las protenas end genas que act<an de manera paracrina son ms inmunognicas que las protenas activas sistmicamente. ! La dosis. 4eneran ms inmunogenicidad los frmacos que se administran a dosis altas que los que se utilizan a dosis ms bajas. ! La duraci n del tratamiento. 3uanto ms prolongado es el tratamiento hay ms posibilidades de que se produzca inmunogenicidad. ! "resencia de agregados y contaminantes. 3uantos ms factores contaminantes e+istan hay ms posibilidad de generar inmunogenicidad e incluso puede llegarse a que esta presencia puedan convertir una molcula no inmunognica en inmunognica. ! Las modificaciones estructurales quehayan podido realizarse en una molcula noinmunognica pueden convertirla en unamolcula inmunognica. ! #l paciente es tambin un factor importanteya que la respuesta inmunognica a la misma molcula no se produce de forma igual en todos los pacientes. 3omo es de suponer la generaci n de anticuerpos puede tener consecuencias significativas sobre el efecto teraputico ya que pueden fijarse a diferentes partes de la molcula anulando o disminuyendo su eficacia. Dncluso la generaci n de anticuerpos que no neutralicen la molcula proteica puede influir sobre su farmacocintica y tanto aumentar como disminuir su eficacia. #n resumen, la formaci n de anticuerpos, que no se presenta con los BSL, debe evitarse a toda costa con los BCDH pero actualmente todava es difcil establecer pautas seguras en este sentido y la generaci n de inmunogenicidad contin<a siendo muy difcil de predecir. Desarrollo y fabricacin de productos biosimilares: Los fabricantes de productos bioteraputicos similares deben establecer su propio proceso y mtodo de fabricaci n con controles adecuados. -emostrar la similaridad entre un "C@ y un producto biosimilar propuesto requerir datos ms e+tensos e integrales que evaluar la comparabilidad de un producto autorizado antes y despus de un cambio en el proceso de fabricaci n. :n fabricante que modifica un proceso de fabricaci n establecido y autorizado tendr amplios conocimientos e informaci n tanto sobre el producto como sobre el proceso

e+istente, incluidos los controles establecidos, los parmetros de aceptaci n y una e+tensa base de datos analticos ligada a la e+periencia de desarrollo clnico del producto. #sto facilitar el establecimiento de la comparabilidad analtica, tal como la demostraci n de que los productos antes y despus del cambio son altamente similares en cuanto a seguridad y eficacia. 3omo el fabricante de un producto biosimilar propuesto no tiene acceso a los datos de desarrollo y fabricaci n del producto innovador, utilizar un proceso de fabricaci n diferente $es decir lnea celular, materias primas, equipos, procesos, controles de proceso y criterios de aceptaci n diferentes% en comparaci n con el utilizado para producir el "C@. -ada la alta sensibilidad de los productos bioteraputicos a cambios aparentemente insignificantes en el proceso de fabricaci n, se esperan diferencias estructurales menores entre el producto biosimilar y el "C@. 3uando se detectan diferencias cuantitativas yOo cualitativas, debe demostrarse que tales diferencias no tienen importancia en el comportamiento clnico del producto biosimilar y aceptarse <nicamente si carecen de importancia clnica. 2o puede predecirse el impacto potencial de estas diferencias sobre la seguridad y la eficacia a travs de la evaluaci n analtica por s sola, y, por lo tanto, siempre se requerir un enfoque de desarrollo gradual que incluya estudios pre7clnicos y clnicos comparativos impulsados por los resultados de la evaluaci n de comparabilidad analtica y seguidos por fuerte vigilancia post7comercializaci n $farmacovigilancia%. :n sistema de farmacovigilancia fuerte puede, de hecho, asegurar la prescripci n, dispensaci n, uso y rastreo claros de los productos biosimilares despus de su comercializaci n. Farmacovigilancia y tra(abilidad :na preocupaci n importante con todos los medicamentos biol gicos es el riesgo de una respuesta inmune no deseada, por la que el paciente reacciona contra las protenas del medicamento y limita su eficacia o afecta a su seguridad. $E/% Se necesitan programas rigurosos de farmacovigilancia para proteger a los pacientes y garantizar que las reacciones adversas se detectan rpidamente, se informan y se atribuyen al producto y fabricante correctos. La supervisi n de la seguridad y la farmacovigilancia ininterrumpida de los medicamentos implica la detecci n, evaluaci n, conocimiento y prevenci n de los efectos adversos. 3omo los ensayos clnicos implican a un n<mero relativamente pequeo de pacientes, las reacciones potenciales pueden ser desconocidas en el momento del lanzamiento comercial. $(% 3omo sucede con todos los medicamentos, la seguridad de biosimilares se supervisa tras la comercializaci n para evaluar e identificar cualquier reacci n adversa e+traa o reacci n a largo plazo. #n #uropa y ##. ::., es obligatorio que los fabricantes de todos los medicamentos biol gicos presenten planes e+haustivos de farmacovigilancia y gesti n del riesgo cuando soliciten su aprobaci n. Los programas potenciales de farmacoviligancia pueden representar una consideraci n importante para los biosimilares, en los que el paquete de seguridad y eficacia clnicas es probable que sea ms estricto en el lanzamiento comercial que para el biol gico original. $''%

Las consideraciones sobre gesti n del riesgo y farmacovigilancia poscomercializaci n deben incluir0 J "ruebas comparativas previas y posteriores a la autorizaci n J "ruebas peri dicas para garantizar que los procesos de fabricaci n son los mismos, ya que la biosimilitud y la inmunogenicidad dependen de ello J 4esti n del riesgo en caso de reacciones adversas al medicamento $E?% Nomenclatura) seguimiento y tra(abilidad de los medicamentos La posibilidad de realizar un seguimiento y la trazabilidad de todos los medicamentos biol gicos y biosimilares durante el ciclo de vida del producto es esencial para proteger la seguridad del paciente. Los mdicos necesitan datos precisos sobre reacciones adversas vinculadas a los tratamientos para asegurarse de que estn prescribiendo medicamentos seguros y eficaces a los pacientes. 1ctualmente, la denominaci n com<n internacional $-3D% para un nuevo biosimilar puede ser la misma que la del medicamento biol gico original. #n ese caso, si al prescribir un medicamento biol gico s lo se utiliza la -3D, sin un nombre distinguible, el mdico puede no saber e+actamente qu medicamento va a darle el farmacutico al paciente. Sin -3D distinguibles, el informador quiz no pueda identificar de inmediato qu medicamento se administr cuando el paciente e+periment una reacci n adversa. "odra no estar claro qu medicamento caus la reacci n adversa, lo cual puede causar un etiquetado inadecuado del efecto de la clase de todos los medicamentos biol gicos con la misma -3D y un retraso en el establecimiento de la causa raz del problema. $E(% Las regulaciones son cada vez ms estrictas para mejorar la identificaci n y la trazabilidad de medicinas biol gicas. #n ,/',, la 3omisi n #uropea aprob una directiva sobre farmacovigilancia, que supuso el cambio ms importante en la regulaci n de medicamentos para seres humanos en #uropa desde '**?. 1hora es un requisito legal para los #stados miembros de la :# tomar todas las medidas necesarias para identificar claramente los medicamentos biol gicos que se prescriben, dispensan y venden en sus pases. Los #stados miembros deben imponer esos requisitos a mdicos, farmacuticos y otros profesionales de la sanidad. $E*% :n programa de nomenclatura similar es el que recomienda la H6S y rganos reguladores nacionales, como la 1gencia @eguladora de 6edicamentos y "roductos 6dicos $6&@1% del @eino :nido. $F/% #n ##. ::., recientemente la B-1 ha tomado decisiones que aplican un enfoque centrado en la seguridad del paciente en la nomenclatura de los medicamentos biol gicos. 1unque la B-1 ha e+presado que su concepto de nomenclatura no debe tomarse como una convenci n de nomenclatura que tenga que aplicarse a productos biosimilares, se reconoce la necesidad de contar con unos principios claros en la nomenclatura de medicamentos biol gicos. -os productos biol gicos recientes aprobados por la va de la CL1 E?'$a% de la B-1 requirieron denominaciones e+clusivas y comunes con la adici n de un prefijo con un gui n0 ziv7aflibercept $PaltrapQ% y tbo7filgrastim $nombre comercial 5C-%. #stos productos biol gicos se relacionan con productos aprobados previamente0 #yleaQ de @egeneron $aflibercept% y 2eupogenQ de 1mgen $filgrastim% respectivamente. $F'% $F,% La B-1 concluy que las denominaciones comunes para zivaflibercept y tbo7filgrastim deban ser diferentes de las de sus biol gicos de referencia, para evitar que los pacientes

reciban el producto incorrecto y reducir la confusi n entre los proveedores sanitarios que podran percibir que clnicamente son lo mismo, porque tendran la misma denominaci n com<n. $F'% La B-1 tambin lleg a una conclusi n ms amplia de que el uso de denominaciones comunes distinguibles ayudarn a supervisar la seguridad poscomercializaci n, que permita una mejor trazabilidad de los medicamentos en caso de que se produzca una reacci n adversa. 1dems, se determin que el uso de los nombres de marca solamente es insuficiente porque los profesionales de la sanidad no suelen utilizarlos en las prescripciones, y muchos sistemas de farmacovigilancia no los necesitan. *eglamentacin de los productos biosimilares Seg<n lo mencionado previamente, para garantizar la seguridad del paciente resulta esencial contar con normas regulatorias basadas en evidencias cientficas para los medicamentos. -ada la naturaleza compleja de los medicamentos bioteraputicos y los desafos resultantes de su caracterizaci n, se requieren pruebas especializadas para garantizar la seguridad y la eficacia de los productos biosimilares, que por lo tanto, deben regularse por medio de vas distintas a las que se aplican a los medicamentos genricos. 1l igual que los medicamentos bioteraputicos, los productos biosimilares deben evaluarse de acuerdo con una va regulatoria rigurosa con el objetivo de asegurar principios cientficos s lidos y requisitos apropiados para la demostraci n de alta similaridad en trminos de calidad, seguridad y eficacia respecto de un "C@ autorizado. :na va regulatoria s lida basada en evidencias cientficas para el desarrollo y la evaluaci n de un producto biosimilar debera requerir caracterizaci n analtica comparativa e+haustiva del producto biosimilar propuesto y de un "C@ adecuado. #l objetivo de la caracterizaci n analtica comparativa es demostrar que el producto biosimilar y el "C@ son altamente similares a nivel molecular. 6ientras que la caracterizaci n analtica comparativa constituye la base de la evaluaci n de biosimilaridad, a<n la tecnologa analtica de <ltima generaci n puede no identificar todas las diferencias entre un producto biosimilar propuesto y el "C@. Dncluso con una caracterizaci n analtica integral y s lida del producto biosimilar propuesto, las incertidumbres respecto de la biosimilaridad y de las implicaciones clnicas de las diferencias halladas permanecern y debern investigarse por medio de estudios comparativos adicionales, incluidos estudios pre7clnicos y clnicos. Los pasos de las pruebas pre7clnicas y clnicas deben disearse $y realizarse% <nicamente una vez que un programa analtico s lido haya demostrado alta similaridad entre el producto biosimilar propuesto y el "C@ a nivel molecular $enfoque paso a paso%. 1dems, dada la complejidad de los productos biol gicos y el hecho de que productos de distintos fabricantes pueden ser similares pero no iguales, un sistema de farmacovigilancia s lido'F es un componente clave de una va regulatoria basada en evidencias cientficas para todos los productos biol gicos, incluidos los productos biosimilares. "revio a la implementaci n de una va regulatoria basada en evidencias cientficas para la autorizaci n de productos biosimilares, en algunos pases se haban introducido productos biol gicos en el mercado. -ebido a que no es clara la adecuaci n de los estudios comparativos respecto de un "C@ apropiado y la base de autorizaci n, estos productos se describen mejor como productos

biol gicos no comparables. 6ientras que las autoridades regulatorias de todo el mundo buscan implementar vas regulatorias diferentes basadas en evidencias cientficas para los productos biosimilares, e+iste reconocimiento simultneo de la necesidad de regular apropiadamente los productos biol gicos no comparables que pueden no haber sido evaluados por medio de estndares para productos biosimilares reconocidos internacionalmente.

*'+,L CI- N D' BI%F*! C%S 'N C%L%!BI Cules son las restricciones) de la ley e.istente) a la fabricacin de medicamentos biotecnolgicos por parte de los laboratorios nacionales? #n primer lugar, la ine+istencia de una regulaci n sobre la materia que permita el desarrollo de este segmento farmacutico con reglas claras. -ebido a este vaco regulatorio, se han producido decisiones del Dnvima sobre e+igencias desatinadas e injustificadas, que representan barreras a la producci n de biotecnol gicos en el pas. 1dems de las barreras impuestas por los sistemas de protecci n intelectual y de protecci n a la inversi n e+tranjera, adoptados en tratados bilaterales, que resultan ms restrictivas y desventajosas aqu que en otros pases con nivel similar de desarrollo. La falta de apoyo a la investigaci n

y desarrollo en biotecnologa, tema que hasta hace poco comenz a incluirse como prioridad en la agenda nacional.

Propuesta de decreto para la aprobacin biotecnolgicos en Colombia B*IL /011

de

medicamentos

#stos novedosos medicamentos representan una alternativa eficaz contra algunas enfermedades de difcil manejo, pero tambin ha generado un problema econ mico creciente. #n #stados :nidos, por ejemplo, cualquiera de estos frmacos cuesta por paciente entre '?./// y ,//./// d lares anuales, muy por encima del valor de un agente convencional de origen qumico. #ntre ,//E y ,//( el mercado mundial se duplic de E( billones a (E billones de d lares anuales, y se pronostica un aumento progresivo en trminos monetarios de '?7,/K por ao. :na situaci n similar se viene presentando en 3olombia, pues los frmacos biotecnol gicos son los ms costosos del mercado y son responsables por la mayor parte de recobros de medicamentos al BHSR41. 5an s lo en el ao ,//(, seis de los '/ ms recobrados pertenecan a esta categora, de acuerdo con los registros de SDS76#-. $2er tabla 1 %

!edicamentos biocompetidores: un mecanismo para la contencin de costos en el sector salud 1s mismo, estn los argumentos econ micos y de acceso universal a la salud. :na de las funciones de los organismos reguladores es evitar que un avance significativo de la ciencia llegue a convertirse en un factor de inequidad social, especialmente en pases en vas de desarrollo. -ebido a los costos elevados de estos frmacos podran ser inaccesibles para los segmentos ms vulnerables de la poblaci n, que carecen de recursos para financiar los medicamentos o que el sistema de seguridad social no est en capacidad de cubrir. "or otro lado, la destinaci n de una gran parte de recursos para

medicamentos costosos que cubren un grupo reducido de personas con enfermedades graves y relativamente infrecuentes, puede comprometer el equilibrio financiero de todo el sistema y amenazar la atenci n de la mayora de enfermos que cursa con enfermedades comunes. SCelsey ,//)T #n este punto la e+piraci n de patentes y la aparici n de biocompetidores ayudara a reducir el costo de los frmacos biotecnol gicos, y por consiguiente los gastos del sistema de salud en su totalidad. -ebido a que las empresas que producen medicamentos biol gicos similares no tienen que recurrir en los gastos motivar que el propietario del biotecnol gico original reduzca tambin el precio para competir en el mercado con el biocompetidor. :n efecto adicional es que las empresas innovadoras estn obligadas a continuar el proceso de investigaci n, para crear molculas mejoradas y protegidas por patentes que competirn con aquellas disponibles en el mercado. Se reconoce que las autoridades reguladoras tienen como una de sus funciones mantener un estado de equilibrio que permita una ganancia justa para todos los actores del sistema. "or un lado deben proteger por medio de patentes los laboratorios biotecnol gicos y las empresas farmacuticas que invierten recursos para crear frmacos novedosos. "or otro lado deben buscar mecanismos para evitar un aumento e+agerado en el costo de tales medicamentos, que suelen consumir una proporci n significativa de los recursos disponibles para la salud. 1nte la gran diversidad de productos biotecnol gicos disponibles, que representa una gama amplia de molculas con diferentes grados de complejidad, una de las estrategias que se impone es el anlisis de cada caso por separado para definir cuales e+igencias son apropiadas para asegurar que un producto en particular es eficaz y seguro. #n algunas oportunidades ser suficiente con los resultados preclnicos y el anlisis estructural, mientras que en otros se podr solicitar la realizaci n de ensayos clnicos controlados. 1l respecto, cada pas o regi n ha venido definiendo los requerimientos para la aprobaci n de biocompetidores. '3' C'NT* L D' L P*%P,'ST 3reaci n de una Sala #specializada en 6edicamentos Ciotecnol gicos de la 3omisi n @evisora del D2GD61 rt"culo 45 De la sala especiali(ada en medicamentos biotecnolgicos5 3rease la Sala #specializada en 6edicamentos Ciotecnol gicos de la 3omisi n @evisora del Dnvima, que se adiciona a las salas establecidas en el -ecreto *E) de '**), debiendo cumplir con los preceptos sobre composici n y rgimen de inhabilidades e incompatibilidades all contemplado. Los 3omisionados actuarn con un prevalente sentido de lo social, para garantizar el pleno acceso de los ciudadanos a las terapias biotecnol gicas. #n su composici n participarn los siguientes profesionales calificados0 :n epidemi logo clnico. :n mdico salubrista. :n qumico farmacutico o mdico con e+periencia en farmacovigilancia. :n profesional con e+periencia en biologa molecular e ingeniera gentica. :n profesional especializado en biologa celular e inmunologa

Ciocompetidores Los frmacos biotecnol gicos tienen una estructura compleja y al ser producidas dentro de organismos vivos donde no es posible controlar todas las variables, y pueden presentarse variaciones cuando los frmacos son producidos por laboratorios diferentes. #n consecuencia, no es posible obtener molculas idnticas pero s con un grado elevado de similitud, suficiente para comportarse de manera equivalente al biotecnol gico innovador. -ebido a estas diferencias con los frmacos obtenidos por sntesis qumica fue diseado un mecanismo para la aprobaci n de biocompetidores, por medio de una ruta abreviada especial presentando un e+pediente abreviado, que no sacrifica los criterios de eficacia y seguridad. #sto se hace mediante el denominado ejercicio de comparabilidad, que consiste en comparar frente a frente el medicamento biotecnol gico innovador y el frmaco competidor. -e esa manera se busca determinar el grado de similaridad entre ambos productos. Si comparten las mismas caractersticas, el segundo frmaco puede recibir la aprobaci n como medicamento biocompetidorU en caso contrario el titular debe e+plicar el por qu de las diferencias y cul sera la implicaci n para los pacientes. #l procedimiento se realiza de manera escalonada comenzando con $'% pruebas analticas qumicas y biol gicas, seguida por $,% estudios preclnicos $en animales yOo cultivos celulares% y finalmente $E% ensayos clnicos. -ependiendo del resultado en las pruebas analticas se decidir si es necesario continuar con los niveles subsiguientes $preclnico y clnico% o si, por el contrario, la informaci n obtenida es suficiente para concluir un grado satisfactorio de similaridad y proceder a la aprobaci n por parte de la autoridad reguladora. rt"culo 115 De los re#uisitos del ejercicio de comparabilidad5 #l peso de la evidencia para establecer la comparabilidad recaer principalmente sobre los mtodos de anlisis que determinan los atributos de calidad. Se establecer previamente cules atributos de calidad son necesarios para asegurar la comparabilidad entre un medicamento biotecnol gico innovador y el biocompetidor, con base en el estado del arte consignado en la literatura cientfica. Los mtodos de anlisis deben ser suficientemente sensibles y confiables, usando los estndares internacionales disponibles y siguiendo las monografas de las farmacopeas aceptadas en 3olombia. Se evitar la solicitud de pruebas adicionales que no tengan sustento y pertinencia en las normas internacionales aceptadas por 3olombia. Pargrafo 15 #l conjunto de pruebas de anlisis que debe allegar el interesado para caracterizar el medicamento biocompetidor y hacer el ejercicio de comparabilidad frente al innovador deben incluir cuando menos los siguientes aspectos0 '. Ddentidad biol gica ,. "ropiedades fsico7qumicas E. 1ctividad biol gica F. "ropiedades inmunoqumicas ?. "ureza del producto ). #specificaciones

.. #stabilidad 15 Identidad biolgica6 Determinacin de la estructura Composicin y secuencia de aminocidos Se realiza mediante varios procedimientos hidrolticos y analticos, que son comparados con la composici n de aminocidos deducida de la secuencia gen mica del producto deseado o de su hom logonatural. Secuencia de aminocidos terminales -ebe realizarse para identificar la naturaleza y homogeneidad de los e+tremos amino y carbo+iterminal. Puentes disulfuro 1 partir de los residuos sulfidrilo de cistena se espera la formaci n de puentes disulfuro, los cuales deben ser determinados en la mayor e+tensi n posible. 1lgunas tcnicas como el mapeo de pptidos y la espectrometra de masas pueden servir para este prop sito. Estructura de carbohidratos #s importante determinar el contenido de carbohidratos de las glicoprotenas, diferenciando entre az<cares neutros, aminoaz<cares y cido silico. 5ambin incluye la estructura de las cadenas, el patr n de oligosacridos y los sitios de glicosilaci n del pptido. /5 Propiedades fisico#u"micas Tamao o peso molecular Patrn de isoformas Coeficiente de extincin (absorbancia molar) Patrones en cromatografa lquida "uede determinarse la identidad, homogeneidad y pureza de un pptido mediante el anlisis de patrones cromatogrficos, utilizando tcnicas como cromatografa de e+clusi n de tamao, cromatografa lquida de fase inversa, cromatografa lquida de intercambio i nico, cromatografa de afinidad u otros mtodos elegibles. ctividad biolgica :n punto esencial en la evaluaci n de un producto biotecnol gico es determinar su capacidad para alcanzar el efecto biol gico pretendido. "or eso los fabricantes deben aclarar los procedimientos que realizarn para lograr este objetivo cuando presentan el e+pediente de datos. Htra medida a considerar es la potencia del producto, que es la determinaci n cuantitativa de la actividad biol gica, e+presada en unidades. Los procedimientos para evaluar las propiedades biol gicas de un biofrmaco incluyen0 J @espuesta biol gica en animales. J 3ultivos celulares J 5cnicas bioqumicas $por ejemplo, reacciones enzimticas o respuestas desencadenadas por interacciones inmunol gicas%. #s posible para algunos productos realizar una correlaci n entre la actividad observada en las pruebas biol gicas y los resultados en los estudios clnicos. Propiedades inmunolgicas

3uando el producto esperado es un anticuerpo deben definirse las propiedades inmunol gicas. -eben realizarse pruebas biol gicas para determinar la afinidad y avidez del anticuerpo contra antgenos purificados y debidamente caracterizados desde el punto de vista bioqumico. 1s mismo determinarse el grado de inmunorreactividad $incluida reactividad cruzada%. #n otras circunstancias, se utilizan tcnicas inmunoqumicas con anticuerpos especficos contra eptopes del biofrmaco, como parte del proceso para establecer la identidad, homogeneidad o pureza del medicamento. Pure(a &ist ricamente la pureza relativa de un producto ha sido e+presado como la actividad especfica $unidades de actividad biol gica por mg de producto%, que puede sufrir pequeas variaciones de acuerdo con el mtodo utilizado. #n consecuencia, conviene realizar una combinaci n de procedimientos. #l producto terminado contiene una combinaci n del medicamento esperado junto con isoformas producidas por cambios postraslacionales y durante el proceso de fabricaci n y almacenamiento. Impure(as Las impurezas son sustancias que se producen durante el proceso de fabricaci n $por ejemplo protenas o -21 de la clula hospedera, componentes del cultivo celular, etctera%. 5ambin pueden ser impurezas del producto $como precursores o productos de degradaci n% y que carecen de actividad teraputica. "ueden tener una estructura identificada, parcialmente caracterizada o desconocida. #n cualquier caso deben caracterizarse en la mayor e+tensi n posible y cuando sea posible tambin las propiedades biol gicas. Contaminantes Los contaminantes corresponden a todos los materiales introducidos en forma accidental y que no hacen parte del proceso de fabricaci n, incluidos elementos qumicos, bioqumicos o biol gicos. :na preocupaci n especial es la contaminaci n con virus o micoplasmas que potencialmente puede afectar la salud del receptor.

rt"culo 175 De los estudios precl"nicos en el ejercicio de comparabilidad5 #n los casos e+cepcionales sealados a continuaci n0 '. 3uando no sea posible hacer una caracterizaci n de los atributos de calidad por los mtodos de anlisis disponibles. ,. 3uando los procedimientos de anlisis fueron insuficientes para identificar diferencias relevantes que pudieran afectar la seguridad o eficacia del medicamento biocompetidor. -e acuerdo con las caractersticas de la molcula y en un anlisis individual caso por caso se decidir sobre cules de los siguientes aspectos el interesado debe allegar informaci n adicional, que podr incluir alguno de los siguientes0 '. Barmacologa ,. Barmacocintica E. 5o+icocintica F. 5o+icidad reproductiva ?. Seguridad farmacol gica ). 3arcinogenicidad .. 6utagenicidad (. 5olerancia local *. @eactividad cruzada tisular

rt"culo 145 De los estudios cl"nicos en el ejercicio de comparabilidad5 #n casos e+cepcionales de acuerdo con lo dispuesto en el presente -ecreto, con el menor n<mero posible de individuos, se podrn solicitar estudios clnicos para documentar alguno de los siguientes aspectos del medicamento biocompetidor. Se deber justificar las razones para solicitar estos estudios. '. Barmacocintica ,. Barmacodinmica E. #ficacia Diferencias entre Biofrmacos y biosimilares Sin embargo duplicar un producto biotecnol gico no es lo mismo que hacer el genrico de un frmaco obtenido por sntesis qumica. #l biotecnol gico inicial y el competidor comparten un gen reconocido $por ejemplo, el gen de la insulina humana%, pero el proceso es mucho ms complejo y al ser producidas dentro de organismos vivos son susceptibles de e+perimentar variaciones moleculares. "ara asegurar que el resultado siempre sea el mismo, los laboratorios deben mantener una poblaci n de clulas genticamente idnticas denominadas clones, junto con procesos estandarizados en la producci n, purificaci n y empaque. Las caractersticas de las clulas y el mtodo e+acto para obtener la molcula final constituyen un secreto industrial que la compaa no est obligada a revelar ni compartir con sus competidores. SIoodcoc; ,//.T Si otro laboratorio produce una protena partiendo de un clon diferente o utiliza un proceso diferente, es inevitable que se produzcan pequeas modificaciones en la estructura molecular, las cuales pueden comportarse de manera impredecible y afectar la eficacia o seguridad del frmaco. #n igual sentido, pueden surgir modificaciones adicionales durante el proceso de manufactura, purificaci n y empaque. "or eso, algunos e+pertos consideran que el mtodo de producci n es tan importante como el producto terminado, y es imposible sustraerse de este hecho en el momento de comparar dos productos biotecnol gicos. SCarnes ,//*T 3on base en lo anterior se considera imposible que dos frmacos biotecnol gicos creados en laboratorios diferentes puedan ser idnticos entre s, tan solo puede asegurarse que son similares. #sto tambin se aplica a un producto fabricado por la misma compaa si se introducen cambios en el proceso de manufactura, por ejemplo un cambio en el clon original o el traslado a una planta de producci n diferente. Controversias en torno a la aprobacin de biocompetidores 3abe destacar la e+istencia de una amplia controversia en torno a la regulaci n de medicamentos biocompetidores, que obedece a diferentes intereses en torno a un negocio multimillonario. Los oponentes de una legislaci n que permita una aprobaci n rpida de biocompetidores sostienen que tales medicamentos deben acreditar no s lo calidad y propiedades farmacol gicas similares al original, tambin deben confirmar su eficacia y seguridad realizando estudios clnicos controlados bajo los mismos parmetros que el innovador. #l argumento principal es que son sustancias muy complejas y por consiguiente difciles de fabricar, purificar y copiar de manera consistente. -e

acuerdo con la materia prima utilizada y el complejo proceso de fabricaci n $que involucra la manipulaci n de un organismo biol gico% se introducen variaciones biol gicas que afectan su estructura molecular, y por consiguiente pueden alterar su eficacia o seguridad. Dncluso, en un caso e+tremo el producto de referencia y el biocompetidor resultan tan diferentes que no es posible hacer una comparaci n entre ellos. "or otra parte, durante la e+presi n y purificaci n de estos productos pueden introducirse impurezas difciles de caracterizar y eliminar, que pueden generar eventos adversos y por consiguiente afectar la seguridad del medicamento. Htro argumento es que los mtodos analticos disponibles son insuficientes para caracterizar de manera adecuada la estructura molecular de los productos biotecnol gicos y por consiguiente el fabricante nunca puede estar seguro de cul es la estructura molecular e+acta del medicamento. "or todo lo anterior sostienen que los mtodos analticos y los estudios preclnicos in vitro o con modelos animales, son insuficientes para predecir el comportamiento de un frmaco biotecnol gico en seres humanos. Cajo esta premisa s lo es posible conocer la verdadera eficacia y seguridad cuando se someten a e+perimentaci n en ensayos clnicos controlados. -esde el punto de vista biol gico e+isten varios argumentos que permiten defender el uso de biocompetidores y refutar los argumentos mencionados. #n primer lugar los mtodos analticos modernos, por ejemplo resonancia magntica, espectrometra de masas, cromatografa lquida de alta resoluci n o electroforesis capilar, permiten determinar con e+actitud la estructura molecular y detectar diferencias tan pequeas como de un -alton entre dos productos biol gicos. "or consiguiente es posible en muchos casos establecer un criterio de similaridad con base en los hallazgos moleculares obtenidos por mtodos analticos. SSiuti ,//*T,SVu ,//.T, S3hirino ,//FT "or otra parte, los avances en el campo de la biotecnologa permiten desarrollar frmacos biocompetidores con los mismos estndares de calidad en relaci n con los productos de referencia y, aunque el uso de otros sistemas de e+presi n, materia prima y procesos de purificaci n sean diferentes, es posible fabricar medicamentos que si bien no son absolutamente idnticos, son lo suficientemente similares al de referencia como para predecir su actividad farmacol gico y as evitar la realizaci n de estudios clnicos. #n otras palabras, sera innecesario volver a demostrar lo que ya confirm el frmaco de referencia. Htro argumento proviene de los antecedentes de los entes reguladores, especficamente por parte de la #6#1. #n el ao ,//? una industria farmacutica desarroll un interfer n beta 'a de referencia y realiz estudios clnicos que demostraron su eficacia y seguridad. "osteriormente cambio el clon de clulas utilizadas para producir el medicamento y realiz pruebas analticas para demostrar la similitud entre la molcula original y el producto obtenido con el segundo clon. #n este caso la #6#1 consider que los mtodos analticos eran suficientes para demostrar la similitud entre ambas molculas y no solicit estudios clnicos adicionales. SIoodcoc; ,//.T 1s, la #6#1 permite que una empresa farmacutica introduzca cambios sustanciales en el proceso de fabricaci n, dando como resultado un producto biotecnol gico similar pero no idntico al original, y autoriza la comercializaci n de la segunda molcula sin someterla a estudios clnicos. "or consiguiente los mismos criterios deberan aplicarse cuando un competidor desarrolla un

producto biotecnol gico y demuestra en el ejercicio de comparabilidad analtico y preclnico que es similar al medicamento de referencia. #n igual sentido, acepta en el caso especfico de la insulina que el anlisis fsico7qumico y los estudios biol gicos preclnicos son suficientes para demostrar la similaridad con el producto de referencia y no son necesarios estudios clnicos adicionales. Si esto se aplica a un producto biotecnol gico determinado $insulina%, abre la posibilidad para que tambin sea aceptado en otras molculas obtenidas por procesos similares, por ejemplo en el caso de los anticuerpos monoclonales. SIoodcoc; ,//.T.

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