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16.

Farmacogenti ca y Farmacogenmi ca

Se habla de farmacogeneLlca cuando observamos una respuesLa lnesperada a una droga y se busca una
causa geneLlca. Ln camblo, la farmacogenmlca es la clencla que esLudla poblaclones: una que sufra de la
enfermedad y oLra poblacln sana, con el ob[eLlvo de buscar dlferenclas geneLlcas que expllque clerLas respuesLas
observadas a deLermlnadas drogas o suscepLlbllldad a algun problema de salud.

LnLonces, la farmacogeneLlca es un poco de lo que se llamado ahora la medlclna personallzada", esLo es el
fuLuro, nosoLros Lodavla en muy pocos slLlos se reallzan esLudlos pero llegar el momenLo en el que uno podr lr a
reallzarse un examen de sangre y se deLermlnarn recepLores que causan una enfermedad (L[: usLed es porLador del
gen que Llene el recepLor de rodopslna que cuando se encuenLra alLerado se observa la reLlnosls plgmenLarla que
ocaslona ceguera o usLed carga el gen que no le permlLe expresar la enzlma gluLaLlon S Lransferasa del grupo M que
es la lnvolucrada en la deLoxlflcacln de clerLos carclngenos).

vamos a hablar un poco de las lmpllcaclones medlcas y eLlcas de la farmacogeneLlca y vemos que la
apllcacln prcLlca de la farmacogeneLlca conslsLe en la adapLacln de los LraLamlenLos farmacolglcos a la geneLlca
de cada paclenLe, medlanLe esLudlos de Llpo geneLlco para deLermlnar sl una persona puede no responder de la
forma que uno espera.

"#$#%&#$ '()#$ '*&+*,+#-($ (- .* &($/0($%* * .*$ 1&#2*$ 30( /0(1( %(-(& )0,4*$ ,*0$*$5
6*0$*$ -# 2(-7%+,*$5
- Ldad: A medlda que enve[ecemos, mane[amos las drogas con mayor dlflculLad, las ellmlnamos ms
lenLamenLe, nuesLro hlgado reclbe menos sangre debldo a que el gasLo cardlaco dlsmlnuye, lo que afecLa la
capacldad de meLabollzar drogas. Lo mlsmo se apllca a los reclen nacldos, por la lnmadurez del hlgado.
- LsLado de salud: un paclenLe puede Lener una enfermedad de base que alLera su capacldad de mane[ar un
medlcamenLo o de responder al medlcamenLo.
- lacLores amblenLales que lnfluyen sobre la blodlsponlbllldad y/o meLabollsmo y excrecln de drogas:
Lxposlcln a susLanclas en el amblenLe que puedan ser lnducLores del 430 o que puedan danar un slsLema
donde una deLermlnada droga va a e[ercer su efecLo.

6*0$*$ *%&+80+8.($ * '*&+*,+#-($ 2(-7%+,*$5
- ueden afecLar los slsLemas de ellmlnacln y meLabollsmo de drogas, o a varlaclones geneLlcas en los
recepLores o slLlos de accln de un medlcamenLo. Ls el ob[eLlvo de la clase.

9*&+*,+:- 2(-7%+,*5
vamos a hacer un pequeno recuenLo del genoma humano: nosoLros comenzamos a hablar del genoma
humano hace 10 anos pero es algo nuevo para algunos medlcos. Cue hlzo el genoma? un lndlvlduo de apellldo
venLer se puso a secuenclar las bases de Lodos los cromosomas y se deLermln la secuencla de Lres mll mlllones de
pares de bases que conforman nuesLro genoma. nos hemos llevado una canLldad de sorpresas con esLo y exlsLen
muchlslmas varlaclones con esLas secuenclas, los pares de bases de una persona no son exacLamenLe lguales a los de
oLro lndlvlduo, hay varlaclones y dlchas varlaclones son moLlvo de sumo lnLeres y son ob[eLo de esLudlo de la
farmacogeneLlca y la farmacogenmlca. odemos Lener hasLa un 0,4 de dlferencla enLre los genomas de una
persona con oLra, eso es perfecLamenLe normal, pero para que se hagan una ldea, el genoma del mono dlflere del
nuesLro en 1 nada ms.

;+/#$ 1( '*&+*,+#-($ (- (. 2(-#)*5
- <#.+)#&=+$)#$5 Camblos en un nucleLldo (Sn: ollmorflsmos de nucleLldos slmples (un solo nucleLldo) o
snlps").
<#.+)#&=+$)#$ /#& +-$(&,+:- (se suman unas bases en la secuencla) > 1(.(,+:- (se qulLan bases).
?)/.+=+,*,+:- 1( 2(-($ @)0.%+/.+,*,+:-A5 un gen se expresa ms de una vez y puede Lraer secuelas
lmporLanLes. L[: MuLacln de un gen encargado de meLabollsmo, lo que dlflculLa que se pueda meLabollzar
una droga y que lmplde su efecLo, se llaman los supermeLabollzadores":
- varlaclones en el numero de coplas.

? enLonces se ha llegado a la parLe del esLudlo de la busqueda de los marcadores geneLlcos que nos permlLen
reconocer denLro del genoma las varlables que pueden exlsLlr.

Sabemos que hay muchas reacclones adversas debldas a varlaclones geneLlcas: Cue causas geneLlcas
deLermlnan que respondamos de manera dlferenLe a un frmaco? uede ser por '*&+*,+#-($ (- .* *,,+:- 1( (-B+)*$
)(%*8#.+B*1#&*$ 1( C(-#8+:%+,#$, parLlcularmenLe en el hlgado, pero puede ser el cualquler parLe del cuerpo (plel,
lnLesLlno) o /#& '*&+*,+#-($ (- .* )#.7,0.* 8.*-,# @0- &(,(/%#&($ # (-B+)*) a la cual debe unlrse la droga para
e[ercer su efecLo.

D*&)*,#2(-7%+,* > ,E-,(&
Poy dla hay cualquler canLldad de genLe que se encuenLra lnvesLlgando sobre el cncer puesLo que conocen
que es esenclalmenLe una enfermedad geneLlca. ara que aparezca el cncer Llene que exlsLlr una varlacln en la
capacldad para dlvldlr nuesLras celulas, sln embargo, lo que desconocemos es el por que. Sabemos que:

! Las muLaclones que ocurren en una celula afecLan su capacldad para regular su creclmlenLo y mulLlpllcacln, que
se hace desordenado e lnconLrolable, apareclendo el cncer.
! Las muLaclones en una canLldad de genes pueden causar cncer, pero Lamblen se pueden dlsenar drogas que
aprovechan esLa muLacln para aLacar el cncer sln danar las celulas sanas. L[: 1raLamlenLo de cncer de mama,
que busca la molecula muLanLe que fue causanLe del problema y aLacan a ese nlvel sln afecLar a las oLras celulas.

F. ;&*$%0B0)*8 es una droga que se uLlllza para el LraLamlenLo del cncer de mama, el cual acLua sobre la
proLelna PL82, presenLe en clerLos Llpos de cncer de mama esLrgeno senslbles (solamenLe en esLos paclenLes. Sl a
una paclenLe le hacemos una blopsla y sale negaLlva para la proLelna PL82 , el 1rasLuzumab no le har efecLo. ue
manera que, sl se qulere uLlllzar esLe medlcamenLo, lo prlmero que hay que hacer es buscar la presencla o no de la
proLelna PL8 en el Lumor.

F. G)*%+-+8 @G)+%+)*8H Ll mab slgnlflca anLlcuerpo monoclonal): 1erapla para la leucemla causada por una
muLacln cromosmlca. La muLacln produce una proLelna en los leucoclLos que esLlmula su creclmlenLo y que los
convlerLe en cancerosos. lmlLlmab se une a esLa proLelna muLanLe (es un anLlcuerpo), y acLua sobre los leucoclLos
muLanLes y no en los sanos, asl que slo funclonar en paclenLes en los que la muLacln esL presenLe.

AcLualmenLe se habla del dlseno raclonal de urogas con prlnclplos de farmacogeneLlca para produclr un efecLo
especlflco, sln embargo, eso las hace muy Lxlcas, ya que la dlvlsln celular es comun a Lodas las celulas. Ll dlseno
raclonal de drogas hace que el medlcamenLo afecLe a las celulas mallgnas especlflcamenLe, reduclendo asl su
Loxlcldad. L[: CulmloLerapla y sus efecLos secundarlos.

Cue hacemos? Al ldenLlflcar genes y proLelnas especlflcas lnvolucradas en procesos paLolglcos, se permlLe
desarrollar LraLamlenLos que dlrecLamenLe se dlrlglan a ellos. LsLos medlcamenLos generalmenLe son de un rango
muy esLrecho, por su mlsma condlcln de drogas de dlseno. L[: Cuando hablamos de anLlblLlcos buscamos uno que
sea especlflco para la bacLerla que produce la lnfeccln.

D*&)*,#2(-:)+,*

Se esL uLlllzando muy ampllamenLe en la lnvesLlgacln del cncer. LsLo se debe a que sabemos que el cncer
Llene un componenLe geneLlco lmporLanLe y a que no hay LanLas Leraplas como serla de desear. una gran canLldad de
laboraLorlos se encuenLran lnvesLlgando poblaclones y comparando genomas para ver las dlferenclas y sl las
dlferenclas pueden ser la causa de la enfermedad.



<&0(8*$ D*&)*,#2(-:)+,*$
Son parLe de un grupo de lnsLrumenLos medlcos predlcLlvos de enfermedades y se lnLenLa deLecLar una
varlanLe geneLlca que esLe asoclada con una reaccln adversa a una droga o drogas. Se puede LraLar de ldenLlflcar al
gen (o genes) en cuesLln o a las proLelnas o enzlmas producLo de ese gen .La parLe compllcada es deLermlnar cul
de los mlllones de genes que Lenemos esL lnvolucrado en la enfermedad en esLudlo o efecLo adverso en esLudlo, y
esL ausenLe o es menos acLlvo en los paclenLes conLroles. Ls necesarlo que el gen esLudlado sea un buen predlcLor
del efecLo o la enfermedad, y esLo no es fcll de lograr. Se puede reallzar un esLudlo poblaclonal para deLermlnar el
gen predlcLor. L[: LsLudlo de una poblacln de aklsLn de paclenLes que se hablan lnLoxlcado con organofosforados,
se reallz un esLudlo de sus enzlmas meLabollzadoras de drogas y se demosLr que en el grupo de paclenLes que era
suscepLlble a la lnLoxlcacln habla mayor preponderancla de un deLermlnado gen, lo que permlLe ldenLlflcar a las
personas que Lraba[an como obreros, que puedan ser suscepLlbles y se les recomlenda buscar oLro Lraba[o.

6#&&(.*,+:- (-%&( 2(-7%+,* > /&(1+$/#$+,+:- *. ,E-,(&
- nA1-2 (n aceLll Lransferasa 2): uede funclonar de forma lenLa o rplda, lo que se deLermlna geneLlcamenLe.
- lumador: Ms frecuenLe la aparlcln de cncer en fumadores.
- Lxposlcln laboral: Cbreros y los organofosforados.
- Asoclacln con el cncer de ve[lga: Ll nA1-2 lenLo se encuenLra expresado con mucha frecuencla en los
paclenLes que Llenen cncer de ve[lga y que son fumadores. Lso no qulere declr que sl eres aceLllador lenLo
no esLs condenado a sufrlr de cncer de ve[lga, lo que nos lndlca es que va a Lener mayor rlesgo.

?8*,*'+&
! uroga para el LraLamlenLo del vlP.
! 1raLamlenLo anLlrreLrovlral muy efecLo que es uLlllzado en paclenLes con SluA, pero un 3 de los mlsmos
presenLan efecLos secundarlos severos de faLlga, erupcln cuLnea y dlarrea, que lndlcan una reaccln de
hlpersenslbllldad. LsLo es un problema serlo, debldo a que a los paclenLes con SluA hay que darle un mlnlmo de 3
drogas (8LC uL LxAMLn A8A LL llnAL) enLonces sabemos que la varlanLe parLlcular en el gen de MPC (PLA-
8*3701) es responsable de la respuesLa alerglca exagerada, por lo que se debe buscar anLes sl la persona Llene
esa varlanLe.
! Ll desplsLa[e del gen PLA-8*3701 en paclenLes que van a ser someLldos a LraLamlenLos de SluA es acLualmenLe
un procedlmlenLo de ruLlna para prevenlr Loxlcldad.

IJ:-1( $( ($%E 0$*-1# >* .* D*&)*,#2(-7%+,* (- ;(&*/70%+,*K
- 1raLamlenLo de SluA con Abacavlr. Se hace la prueba con el PLA.
- 1raLamlenLo de ArLrlLls reumaLolde con AzaLloprlna. Pay paclenLes que no la Loleran y la causa es geneLlca.
- 1rasLuzumab para cncer de mama PL8-2.
- 1amoxlfen para cncer de mama.
- L*&=*&+-*5 no es oLra cosa que veneno para raLas". Ls una droga anLlcoagulanLe y la respuesLa a la
warfarlna es Lan varlable enLre un paclenLe y oLro que hasLa ahora lo que hacemos es que LlLulamos la
warfarlna, por lo que cuando le mandamos warfarlna a un paclenLe porque es cardlpaLa o porque Llene
problemas coronarlos, usualmenLe lo que hacemos es declrle a la persona que se Lome una dosls del frmaco
y que al dla slgulenLe se hace una prueba de coagulacln y se le va sublendo la dosls hasLa que se encuenLre
la que es uLll para ese paclenLe. Sl nosoLros Lenemos lnformacln geneLlca sobre clLocromo 430, que es el
que meLabollza la warfarlna y que es el causanLe de esas varlanLes, uno puede hacerle la prueba al paclenLe y
deLermlnar sl es meLabollzador rpldo para admlnlsLrarle una mayor dosls y no uLlllzar la LlLulacln.

- M(%=#&)+-5 Cue es hoy en dla la droga numero 1 para el LraLamlenLo de la uM Llpo ll Lamblen Llene
varlaclones geneLlcas de su suscepLlbllldad que se relaclonan con enzlmas meLabollzadoras de drogas que
meLabollzan ms rpldo o ms lenLo el medlcamenLo. Ll paclenLe que neceslLa una dosls pequena Llene
menos capacldad de meLabollzar el meLformln que el que neceslLa una dosls alLa. La uLlllzacln de pruebas
farmacogeneLlcas hace obsoleLa la prcLlca acLual de LlLulacln de LraLamlenLos.


F- (. =0%0&# I9(-%*N*$ 1( */.+,*& %7,-+,*$ =*&)*,#2(-7%+,*$ (- )(1+,+-*K
! vamos a desarrollar drogas que maxlmlcen los efecLos LerapeuLlcos con dlsmlnucln de los efecLos Lxlcos.
! J($*&&#..# 1( 1&#2*$ 30( *,%O(- $:.# $#8&( .*$ ,7.0.*$ (-=(&)(1*1P +2-#&*-1# @# &($/(%*-1#A .*$ ,7.0.*$ $*-*$H
! rescrlpcln de medlcamenLos en base al perfll geneLlco del paclenLe y no en el ensayo y error uLlllzado hasLa
ahora dlsmlnulrla la Loxlcldad y las reacclones adversas.
! MeLodos ms adecuados de deLermlnar la dosls pLlma.
! uesarrollo de vacunas por meLodos geneLlcos que acLlvarn el slsLema lnmune y reduclrn el rlesgo de
compllcaclones.

Ls conceblble que en un fuLuro la lnformacln geneLlca clave para el mane[o de medlcamenLos ser deLermlnada
al nacer, Lal como se hace hoy dla la deLermlnacln de grupos sangulneos y la presencla de fenllceLonurla en el reclen
nacldo. Ll paclenLe sabrla desde el prlnclplo, cmo esL capaclLado su organlsmo para lldlar con frmacos y Lxlcos.

I60E.($ $#- .#$ #8$%E,0.#$ /*&* 30( .* =*&)*,#2(-7%+,* -# $(* */.+,*1* 1( 0-* )*-(&* )E$ *)/.+*K

! Ls dlflcll relaclonar una varlanLe geneLlca con una respuesLa parLlcular a una droga de una forma clara e
lnequlvoca.

! La asoclacln enLre una varlanLe geneLlca parLlcular y la respuesLa a una droga se puede observar en una
poblacln y no es oLra (L[: Pay dlferenclas bloqulmlcas enormes enLre los [aponeses y nosoLros. Ll 80 de los
[aponeses son aceLlladores rpldos, en camblo, en venezuela Lenemos ms de la mlLad de la poblacln mlxLa, un
10 de aceLlladores rpldos y un 30 de aceLlladores lenLos. CLro e[emplo es la suscepLlbllldad al alcohol en los
[aponeses por deflclencla de la aldehldo-deshldrogenasa). ue manera que una prueba que es uLll en una
poblacln puede ser lnnecesarla en oLra.

! lrecuenLemenLe hay ms de un facLor geneLlco lnvolucrado asl como facLores amblenLales, que deLermlnan la
varlacln en la respuesLa a un medlcamenLo o un Lxlco. L[: Pay enfermedades geneLlcas que cuando se esLudlan
se encuenLran 6-7 genes muLados para la mlsma enfermedad y oLras 20-30 genes.

! Aun sl se ha demosLrado la correlacln enLre una varlanLe geneLlca y una deLermlnada respuesLa a una droga,
esLo Lendr que ser comprobado con ensayos cllnlcos ad-hoc para demosLrar la eflcacla de la apllcacln
prevenLlva de la prueba. Pay que esLudlar la poblacln, en venezuela es lmporLanLe por la herencla (europeos,
aslLlcos, afrlcanos).

! 8azones econmlcas: La prueba deber ser econmlcamenLe vlable en el conLexLo de la prcLlca dlarla en el
consulLorlo y el hosplLal para que pueda ser lmplemenLada como prueba de ruLlna.

LnLonces, las agenclas regulaLorlas de medlcamenLos (lnsLlLuLo naclonal de Plglene) Lendrn que conslderar
cmo evaluar y oLorgar llcenclas a producLos dlagnsLlcos farmacogeneLlcos.
! Los servlclos de salud Lendrn que aprender a hacer las cosas de una manera dlferenLe.
! Los medlcos Lendrn que aprender a usar esLas pruebas e lncorporarlas a su ruLlna de aLencln de los paclenLes.

6#-$+1(&*,+#-($ 7%+,*$
- Culen va a mane[ar la lnformacln geneLlca de cada paclenLe?: 8ecuerden que hace 70 anos en Alemanla
ocurrl el exLermlnlo de los [udlos sln [usLlflcacln alguna.
- Lsa lnformacln debe ser prlvada o se colocar en un bando de daLos?
- C debe hacerse del conoclmlenLo de, por e[emplo, los empleadores o las empresas de seguros?: Las
companlas de seguro pueden negarse a presLar servlclos a una persona por ser propenso a una enfermedad
(L[: ulabeLes M o cncer de pulmn).
- Los esLudlos geneLlcos deberlan ser opclonales u obllgaLorlos?: Como ldenLlflcar el sexo de un bebe o por
enfermedades que se LransmlLen por el sexo.
- Cue pasa sl un esLudlo geneLlco revela lnformacln dellcada (por e[, sobre la sexualldad de un paclenLe
como la homosexualldad, en un pals como venezuela, puede ser dellcado por las acclones de las personas
que no esLn de acuerdo con la homosexualldad o sobre su pslquls), qulen garanLlzarla la prlvacldad de esa
lnformacln?.
- Sl la lnformacln recoglda de un paclenLe suglere que oLros mlembros de la famllla deben ser noLlflcados,
podr el paclenLe escoger la accln a Lomar?
- Cue llneamlenLos deLermlnarn la conducLa en esos casos?

G)/*,%# 2&0/*.
- Cue pasar con las personas que no pueden responder a nlngun Llpo de LraLamlenLo para una deLermlnada
enfermedad, se quedarn sln reclblr ayuda?
- Las companlas farmaceuLlcas podrlan no querer desarrollar medlcamenLos sl saben que slo un pequeno
grupo de paclenLes se va a beneflclar de ellas. A veces son obllgadas a sacar esos frmacos y se les llama
drogas huerfanas, generalmenLe se regalan a esos paclenLes ya que no generan dlnero.
- ? agrupar a las personas segun sus genes podrla ser una nueva forma de segregacln (Pablaremos en el
fuLuro de genlsmo" como hablamos hoy en dla de sexlsmo o de xenofobla?).
- Las personas podrlan ser eLlqueLadas como no respondedoras a una droga o a un LraLamlenLo, lo cual podrla
Lraer consecuenclas lnesperadas en sus vldas.

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