Biofrmacos y Biosimilares - Riesgos y desafos en los nuevos desarrollos

Pablo Matar

RESUMEN

Doctor en Bioqumica, Investigador Adjunto CONICET, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Rosario

HEMATOLOGIA, Vol. 12 N 2: 57-59 Mayo-Agosto, 2008

Una definicin clsica de biofrmaco utilizada tanto en mbitos acadmicos como en la industria es: Producto medicinal, teraputico, profilctico, o de diagnstico in vivo, cuyo principio activo es de naturaleza biolgica y es producido por Biotecnologa. Los biofrmacos (tambin denominados frmacos biotecnolgicos) son una nueva clase teraputica emergente en la clnica, con caractersticas diferenciales en origen, produccin, estructura qumica y propiedades farmacuticas y farmacolgicas. Los biofrmacos incluyen protenas recombinantes, anticuerpos monoclonales, vectores de material gentico, fragmentos de anticuerpos, oligonucletidos antisentido, vacunas, y otros. Las caractersticas diferenciales ms relevantes de los biofrmacos respecto a las tradicionales drogas qumicas son: elevado peso y tamao molecular, estructura tridimensional compleja e inestable, micro-heterogeneidad, inestabilidad fsica y qumica, posibles impurezas de difcil caracterizacin, actividad biolgica condicionada por el proceso de produccin y caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas particulares. Tanto la produccin de anticuerpos monoclonales por tecnologa del hibridoma y sus modificaciones, librera de fagos y animales transgnicos, as como tambin la obtencin o modificacin de biomolculas por tcnicas de ADN recombinante, son procesos extraordinariamente complejos consistentes en numerosas etapas sometidas a estrictos controles de calidad. Desde el ao 2002, la FDA ( US Food and Drug Administration) autoriz ms biofrmacos que drogas qumicas para el tratamiento de diferentes tipos de cncer, enfermedades autoinmunes e infecciosas, y otras. La mayora de estos biofrmacos son anticuerpos monoclonales, los cuales se han convertido en una herramienta clave en la teraputica de estas enfermedades, en particular del cncer. Actualmente existen ms de 20 anticuerpos monoclonales autorizados para su utilizacin en humanos, y ms de 500 estn siendo evaluados en ensayos clnicos.

El tratamiento actual del cncer an presenta dos importantes desafos a superar: su falta de especificidad (capacidad de distinguir clulas tumorales de clulas normales) y bajos ndices teraputicos (respuesta teraputica sin toxicidad intolerable para el paciente). Los anticuerpos monoclonales representan una estrategia teraputica atractiva, con potencial capacidad para conseguir revertir ambos inconvenientes. Estas macromolculas son diseadas para reconocer especficamente blancos moleculares presentes en las clulas tumorales y originar una variedad de respuestas luego de esta interaccin. Los anticuerpos monoclonales pueden matar clulas tumorales mediante sustancias txicas conjugadas a ellos, activando el sistema inmune, bloqueando receptores o secuestrando factores de crecimiento. Los anticuerpos monoclonales aprobados para su utilizacin en pacientes con cncer son el resultado de aos de trabajo en dos reas de investigacin crticas: desarrollo de tecnologas de ingeniera gentica y produccin para las cuatro categoras de anti-cuerpos monoclonales teraputicos (murinos, quimricos, humanizados y humanos) y estudios de los mecanismos de accin. De los actuales anticuerpos monoclonales aprobados para la teraputica del cncer, los productos humanizados son los ms numerosos de las cuatro categoras, y la activacin de componentes del sistema inmune o el bloqueo de receptores/ ligandos son los mecanismos de accin ms comunes. Los biofrmacos, tanto protenas recombinantes como anticuerpos monoclonales, son producidos a partir de sistemas biolgicos vivos (bacterias, hongos, levaduras, clulas de mamferos, tejidos de origen vegetal o animal, animales de laboratorio). El proceso completo incluye tcnicas de ingeniera gentica para la clonacin de una secuencia gentica dentro de un vector de expresin apropiado (virus, plsmidos, otros), seguido por la construccin de un sistema de expresin celular (procariota o eucariota), y finalmente el diseo de un sistema de produccin

58 industrial a gran escala. Luego, la protena deseada debe ser aislada y purificada utilizando tcnicas que no alteren su estructura e integridad funcional. Finalmente el producto purificado debe ser formulado adecuadamente para no perder actividad biolgica antes de ser administrado en pacientes. Cada etapa del proceso global de produccin de un biofrmaco es un rea de permanente investigacin y desarrollo. Cualquier cambio en algunas de estas etapas puede tener un profundo efecto sobre la actividad biolgica y perfil de seguridad del producto final. Uno de los ejemplos ms relevantes en este sentido son las modificaciones post-traduccionales a las cuales son sometidas las protenas recombinantes luego de su sntesis. La glicosilacin (incorporacin de residuos de carbohidratos) es la modificacin qumica con mayores implicancias en diferentes caractersticas del producto final: vida media, actividad biolgica, afinidad de unin, etc. Otras modificaciones post-traduccionales incluyen fosforilacin, incorporacin de lpidos y clivaje. Las consecuencias no deseadas ms significativas de las modificaciones en algunas de las etapas del proceso de produccin de un biofrmaco son los cambios en eficacia, seguridad e inmunogenicidad. En resumen, la singularidad de cada proceso de produccin de un biofrmaco en particular ha conducido a la afirmacin de que el producto final es el proceso mismo. Contrariamente a lo que sucede con los productos medicinales de sntesis qumica, para los cuales es posible obtener frmulas similares (genricos) capaces de ser comparadas por mtodos fsico-qumicos y evaluadas a travs de ensayos de bioequivalencia, los biofrmacos son molculas nicas, cuya formulacin final es altamente dependiente del proceso global de produccin, lo que hace prcticamente imposible obtener copias a la manera de los genricos tradicionales. Cada biofrmaco debe ser caracterizado mediante ensayos pre-clnicos y estudios clnicos apropiados para evaluar su actividad biolgica y teraputica, no siendo aplicables los principios de similitud y equivalencia de los clsicos genricos. Actualmente muchas empresas de Biotecnologa estn intentando desarrollar copias de biofrmacos originales; a estas copias se las denomina biosimilares y son motivo de un profundo debate en mbitos cientficos, mdicos y de agencias de control de medicamentos. Por todo lo expuesto anteriormente, los expertos en cada rea coinciden en que un biosimilar no es igual a un genrico, o lo que es lo mismo, que un biosimilar es similar pero no idntico a un biofrmaco original de referencia. En todo caso se trata de productos netamente diferentes. Esto significa que, en la prctica mdica, la sustitucin de un

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biofrmaco original por una copia (biosimilar) puede tener consecuencias clnicas desfavorables para el paciente, que pueden ser desde moderadas a graves. La consecuencia clnica ms relevante de los cambios en el proceso de produccin de un biofrmaco y de la posible sustitucin de un biofrmaco innovador por una copia es la inmunogenicidad. La respuesta inmune hacia biosimilares que no han cumplido con los exhaustivos controles de calidad pre-clnicos y clnicos a los cuales son sometidos los biofrmacos originales, puede causar reacciones anafilcticas, neutralizacin del producto, alteraciones farmacocinticas y/o farmacodinmicas por formacin de complejos inmunes, e incluso falta de eficacia teraputica. El peor escenario se pone de manifiesto cuando en ciertas ocasiones la respuesta inmune neutraliza las protenas endgenas. Aunque la tecnologa aplicada a la caracterizacin de las estructuras y actividades de los productos biolgicos ha evolucionado en gran medida en los ltimos aos, actualmente no existe ninguna tcnica que permita predecir cmo el sistema inmune responder a un biosimilar cuando se han producido cambios en el proceso de produccin respecto al biofrmaco original. Son necesarios e indispensables los estudios clnicos pertinentes y la posterior frmacovigilancia continuada en el tiempo. Los anticuerpos monoclonales actualmente aprobados por el tratamiento del cncer, tanto tumores slidos como hematolgicos, incluyen aquellos dirigidos contra factores de crecimiento y sus receptores, molculas de adhesin y de la familia CD (cluster of differentiation). A pesar de la sensible mejora en los perfiles de seguridad conseguidos con los anticuerpos quimricos y humanizados (la mayora de ellos son anticuerpos humanizados), an se suelen detectan bajos niveles de inmunogenicidad cuando algunos de estos anticuerpos son administrados en pacientes. Este inconveniente est motivando en las empresas farmacuticas y de biotecnologa la necesidad de introducir modificaciones en las formulaciones a travs de nuevas tecnologas con el objetivo de mejorar la eficacia teraputica y reducir los riesgos del producto. Este esfuerzo est derivando en la implementacin de nuevas plataformas tecnolgicas, como la utilizacin de animales transgnicos, librera de fagos y linfocitos B humanos inmunizados in vitro. La implementacin de modificaciones moleculares especficas dentro de los actuales anticuerpos monoclonales desarrollados por las empresas que producen biofrmacos innovadores, con el objetivo de mejorar su efectividad teraputica y disminuir los efectos indeseados, introduce un mayor nivel de complejidad en el proceso de produccin que significa un

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59 control, siendo indispensables los datos aportados por ensayos clnicos diseados para evaluar la eficacia y seguridad de cada uno de ellos, as como tambin de las modificaciones en los procesos de elaboracin que se puedan implementar. BIBLIOGRAFA
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obstculo adicional para las compaas que intentan desarrollar biosimilares de estos productos originales. Un desafo adicional es el desarrollo de anticuerpos monoclonales dirigidos contra otros blancos moleculares de las clulas tumorales diferentes a los utilizados actualmente; para tal fin se investiga la expresin gnica de miles de genes simultneamente a travs de tecnologas de chips de ADN (DNA microarrays) y protemica. La complejidad de los biofrmacos, su investigacin, desarrollo industrial y el control de su utilizacin para el tratamiento de enfermedades humanas, requiere de una legislacin particular y actualizada que contemple el cumplimiento de todos los requisitos necesarios para su aprobacin por las agencias de