La divisin celular y la mitosis

Durante nuestras vidas, muchas de las clulas que forman el cuerpo envejecen y se mueren. Estas clulas deben ser reemplazadas para que el cuerpo contine funcionando a lo ptimo. Las razones por la cual las clulas se mueren y deben ser reemplazadas incluyen: Deshacerse de las clulas epiteliales tales como el forro de la piel y los intestinos. Las clulas viejas y desgastadas en la superficie de los tejidos son reemplazadas constantemente. Un caso especial de esto es el reemplazo mensual de las clulas en la pared del tero en las mujeres premenopusicas. La cura de las heridas requiere que las clulas en el rea daado puedan multiplicarse para reemplazar a las clulas perdidas. Enfermedades virales tales como la hepatitis tambin puede causar dao a los rganos que despus necesiten reemplazar sus clulas perdidas. Reemplazo de las clulas que forman la sangre. Los glbulos rojos cargan oxgeno a los tejidos. Los glbulos blancos como los linfocitos B y T son parte del sistema inmune y ayudan a guardar contra las infecciones. Muchas de stas clulas tienen una vida muy corta y necesitan ser reemplazadas constantemente. Los precursores de estas clulas estn en la mdula sea. Los precursores, o clulas madre, deben ser producidos muy rpidamente para poder mantener la cantidad adecuada de clulas sanguneas. El proceso por el cual una clula se reproduce para crear dos clulas idnticas se llama mitosis. El propsito de la mitosis es la formacin de dos clulas idnticas de una sola clula original. Las clulas formadas se conocen como clulas hijas. Para que esto pueda suceder, lo siguiente se tiene que dar a lugar: El material gentico, el ADN en las cromosomas, debe ser copiado fielmente. Esto ocurre por un proceso conocido como replicacin. Los organelos, como las mitocondrias, deben ser distribuidas para que cada clula hija reciba la cantidad adecuada para su funcionamiento. El citoplasma de la clula debe ser separada fsicamente en dos clulas. Como veremos, muchas de las caractersticas de las clulas cancerosas se deben a defectos en el control gentico de la divisin celular. La divisin celular ocurre como una progresin ordenada a travs de 4 etapas. Estas cuatro etapas se conocen colectivamente como el ciclo celular. Las prximas pginas describen el ciclo celular en detalle.

Las etapas del ciclo celular

Las etapas del ciclo celular son ilustradas a continuacin.

G1 y G2 son los intervalos ("gap" en ingls). Esto se refiere al hecho de que nada obvio ocurre en el ncleo de las clulas que se encuentran en estas etapas. En realidad, las clulas se encuentran muy activas. Ellas estn creciendo y preparndose para la divisin celular. S significa sntesis. Esta es la fase del ciclo celular en donde el ADN es copiado. M significa mitosis. Esta es la etapa del ciclo celular en donde la clula se divide en dos clulas hijas. Muchas de las medicinas para el cncer actan por medio del bloqueo de una o ms etapas del ciclo celular. Para su mejor entendimiento de los defectos en las clulas cancerosas y los mecanismos de accin de las drogas anticancerosas diseadas para bloquear la divisin celular, examinaremos en ms detalle el tema del ciclo celular. El control de la divisin celular Una serie de salvaguardas forman parte del proceso de la divisin celular para aseguar que no haya divisin sin que la celula haya terminado el proceso de la duplicacin ni sin que las condiciones ambientales adecuadas para la division celular existan. Entre otros, hay sistemas para determinar lo siguiente: Se ha duplicado completamente el ADN? Est daado el ADN? Hay suficientes nutrientes para sostener el crecimiento de la celula? Si estas medidas no funcionan, las celulas normales se pararan de divididirse hasta y recomenzaran el proceso slo cuando existan las condiciones adecuadas para la duplicacin. Las celulas cancerosas no obedecen estas regalas, por lo tanto continuarn a crecer y a dividirse.Ahora que ya hemos descrito el ciclo celular, describiremos brevemente las maneras por las cuales las clulas son sealadas a dividirse. 2

La mayora de las clulas en el cuerpo no estn dividindose activamente. stas realizan sus funciones, tales como la produccin de enzimas para digerir los alimentos o ayudando a mover los brazos o las piernas. Solo un porcentaje pequeo de las clulas estn bajo el proceso que se acaba de describir. Las clulas se dividen en respuesta a seales externas que les "dicen" que entre al ciclo celular. Estas seales pueden tener la forma del estrgeno o protenas como el factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF-1). Estas molculas de sealamiento se unen a sus clulas objetivo y mandas seales al ncleo. El resultado es que los genes responsables de la divisin celular son "encendidas". Por ejemplo, un corte en la piel lleva a que ciertas clulas sanguneas, conocidas como las plateletas, produzcan un factor de crecimiento (smbolo verde) que causa que las clulas de la piel se reproduzcan y llenen el espacio de la herida. La divisin celular en las clulas cancerosas Cuando se trata de la divisin celular, las clulas cancerosas rompen casi todas las reglas! Las clulas cancerosas se pueden replicar sin las seales externas apropiadas.Esto es anlogo a un carro corriendo sin haber sido acelerado. Un ejemplo sera el crecimiento de una clula del cncer de la mama sin la necesidad del estrgeno, un factor de crecimiento normal. Algunas clulas del cncer de la mama pierden la habilidad de responder al estrgeno al quitar la expresn del receptor de estrgeno en la clula. Estas clulas pueden seguir creciendo sin la necesidad de las seales de crecimiento externas. Las clulas cancerosas no demuestran inhibicin por contacto. Mientras la mayora de las clulas pueden sentir si estn siendo "apiadas" por las clulas vecinas, las clulas cancerosas ya no responden a esta seal de alto. El crecimiento continuo resulta en el amontonamiento de las clulas y la formacin de una masa de tum Las clulas cancerosas pueden dividirse sin recibir la seal de "adelante". Mientras que las clulas normales paran de dividirse en la presencia de dao gentico (al ADN), las clulas cancerosas continan dividindose. Los resultados de esto son clulas hijas que contienen ADN anormal o hasta nmeros anormales de cromosomas. Estas clulas mutantes son todava ms anormales que sus clulas madre. De esta manera, las clulas cancerosas pueden evolucionar a volverse progresivamente ms anormales.

La divisin continua de clulas lleva a la formacin de tumores. La inestabilidad gentica que resulta de la divisin aberrante contribuye a la resistencia a frmacos observado en varios cnceres. 3

Las mutaciones en genes especficos pueden alterar el comportamiento de las clulas de una manera que resulta en un mayor crecimiento o desarrollo del tumor. El prximo captulo examinar algunos de los ejemplos ms estudiados de estos genes. Cambio gentico Los comportamientos anormales demostrados por las clulas cancerosas son el resultado de una serie de mutaciones en genes regulatorios claves. Las clulas se vuelven progresivamente ms anormales mientras ms genes son daados. Muchas veces, los genes que controlan el reparo delADN tambin se deterioran, dejando a las clulas an ms suceptibles al desorden gentico. Se piensa que la mayora de los cnceres surgen de una sola clula mutante. Mientras la clulas se dividen, las clulas "hijas" que resultan tambin pueden adquirir diferentes mutaciones y diferentes comportamientos durante un cierto plazo de tiempo. Aquellas clulas que se ganan una ventaja en la divisin o resistencia a la muerte celular usualmente reemplazarn la poblacin mayor de las clulas. De esta manera, las clulas tumorales son capaces de adquirir una gran variedad de habilidades que no son normalmente vistas en una versin sana del tipo de clula representada. Los cambios en el comportamiento que se pueden observar en las clulas cancerosas es el punto ms importante del captulo sobre la Biologa del tumor en este sitio. Como los cambios genticos y sus resultados en el comportamiento celular son muy importantes en la oncologa, y ahora tomaremos un vistazo a algunos otros tipos de cambios genticos (mutaciones) que se observan durante el cncer y luego examinaremos la causa de estos cambios.

Mutaciones del ADN

Recordemos que el proceso por el cual las protenas son formadas, la traduccin, est basado en la "leda" del ARNm que fue producido por medio del proceso de la transcripcin. Cualquier cambio en elADN que codifica un gen producir una alteracin del ARNm que es producido. Desde luego, el ARNm alterado puede conllevar a la produccin de una protena que ya no funciona como debe ser. El cambio de un solo nucletido en el ADN de un gen puede producir una protena que no funciona para nada.Las alteraciones genticas se pueden clasificar en dos categoras. La primera categora est compuesta de cambios que alteran solamente uno o algunos nucletidos en la cadena del ADN. Estos tipos de cambios se llaman mutaciones puntuales. 4

Los codones de tres letras ledos por los ribosomas pueden ser cambiados por mutaciones en una de las tres maneras: Mutaciones sin sentido: El codn nuevo causa que la protena sea truncadaprematuramente, produciendo una protena que es ms corta que la normal y que normalmente no tiene funcin alguna.

Mutaciones de sentido equivocado: El codn nuevo causa que un aminocido incorrecto sea incorporado en la protena. Los efectos en la funcin de la protena dependen de lo que haya sido incorporado mal en lugar del aminocido original

Mutaciones por construccin corrida: La prdida o la ganancia de 1 o 2 nucletidos causa que el codn afectado y todos los codones que siguen a continuacin sean ledos incorrectamente. Esto produce una protena muy diferente y en muchos casos sin funcin alguna.

Mutaciones espontneas Como hemos visto, las clulas cancerosas son creadas de clulas normales precursoras por medio de acumulaciones de cambios genticos. Los mecanismos por el cual los cambios son inducidos son variados. En el sentido general, los agentes de los cambios genticos pertenecen a una de las siguientes tres categoras. Mutaciones espontneas: Las bases de nuestro ADN pueden ser alteradas o perdidas por medio deerrores de replicacin o eventos moleculares al azar no reparados. Por ejemplo, la prdida de un grupo amino en la citocina, una base normalmente presente en el ADN, lleva a la produccin de uracilo, una base que normalmente no est presente en el ADN. Si este cambio no es detectado y corregido, una mutacin puede resultar. Ocasionalmente la base entera puede ser perdida a causa de un corte en la unin entre la espina del ADN y la base. Esto deja un espacio en la doble hlice del ADN, la cual, si no es reparada, puede conllevar a una mutacin en la siguiente ronda de replicacin. 6

Mutaciones inducidas
Mutaciones inducidas: Las mutaciones pueden ser inducidas al exponer los organismos (o las clulas) a una variedad de tratamientos. Algunos de los ms comunes son: La radiacin- Uno de los primeros mutagnicos conocidos, la radiacin es un inductor fuerte de mutaciones. Diferentes tipos de radiacin causan diferentes tipos de cambios genticos. La radiacin ultravioleta (UV) causa mutaciones en punto. Los rayos X pueden causar rompimientos en la doble hlice del ADN y as conllevar a translocaciones, inversiones y otros tipos de daos cromosomales. La exposicin a los rayos UV bajo el sol han sido relacionados con el cncer de la piel. Sin embargo, las propiedades dainas al ADN de la radiacin han sido usados para varios tipos diferentes detratamientos para el cncer a base de la radiacin. Qumicos mutagnicos- Se conocen de varios qumicos que causan mutaciones. Estos qumicos causan sus efectos al unirse con el ADN o los componentes bsicos del ADN e interferir con los procesos de replicacin o transcripcin. Algunos ejemplos de estos mutagnicos fuertes son benzo(a)pireno, un qumico que se encuentra en el humo del cigarro, y la aflatoxina, un mutagnico casi siempre encontrado en productos agrcolas que no han sido almacenados adecuadamente. Inflamacin crnica- La inflamacin crnica puede causar dao al ADN por medio de la produccin de qumicos mutagnicos por las clulas del sistema inmune. Un ejemplo sera la inflamacin a largo plazo causado por una infeccin con el virus de la hepatitis. Radicales de oxgeno- Durante la captura de la energa de los alimentos, que ocurre en lasmitocondrias, los qumicos que se generan pueden ser muy reactivos y capaces de daar lasmembranas celulares y el ADN en s. Estos intermediarios reactivos del oxgeno tambin pueden ser generados por la exposicin de las clulas a la radiacin, como se ilustra debajo. La actividad mutagnica de los intermediarios reactivos del oxgeno est asociada con el desarrollo del cncer, as como de las actividades de varios tratamientos para el cncer, incluyendo la radiacin y la quimioterapia

El papel de las mutaciones en el cncer

Las mutaciones en los genes regulatorios claves (los supresores de tumor y los protooncogenes) alteran el estado de las clulas y pueden causar el crecimiento irregular visto en el cncer.Para casi todos los tipos de cncer que se han estudiado hasta la fecha, parece que la transicin de una clula sana y normal a una clula cancerosa es una progresin por pasos que requiere cambios genticos en varios oncogenes y supresores de tumor diferentes. Esta es la razn por la cual el cncer es mucho ms prevalente en individuos de edades mayores. Para generar

una clula cancerosa, una series de mutaciones deben ocurrir en la misma clula. Ya que la probabilidad de que cualquier gen sea mutado es muy baja, es razonable decir que la probabilidad de varias mutaciones en la misma clula es an ms improbable. Por esta razn las clulas en un cuerpo de 70 aos han tenido ms tiempo para acumular los cambios que son necesarios para formar clulas cancerosas pero las clulas en el cuerpo de un nio son menos probables de adquirir los cambios genticos requeridos. Por supuesto, algunos nios s pueden tener cncer pero es mucho ms comn en individuos ms viejos. La grfica debajo demuestra los nmeros del cncer del colon en los Estados Unidos como una funcin de la edad. Las grficas fueron obtenidas del National Cancer Institute

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Con slo ver la forma de las curvas como las que son mostradas arriba, se ha concludo que varios cambios genticos son necesarios para crear clulas que se convierten cancerosas.En el laboratorio, los investigadores han estado tratando de crear clulas tumorales al alterar o introducir protenas regulatorias claves. Varios estudios han tratado de definir el nmero mnimo de cambios genticos que son necesarios para crear una clula cancerosa, con resultados muy interesantes