3/17/2014
INTRODUÇÃO À ENDOCRINOLOGIA
MECANISMOS DE AÇÃO DOS
HORMÔNIOS
Profa. Dra. Eveline A. I. F. de Queiroz
equeiroz@uel.br ou evefarma@yahoo.com.br
Departamento de Ciências Fisiológicas (CIF)
Setor de Farmacologia
Princípios da Endocrinologia
Compreensão das interações entre diferentes
componentes:
Não é possível definir a endocrinologia
estritamente ao longo de linhas anatômicas
HORMÔNIOSE GLÂNDULAS
Conceitos“clássicos”
Localização das principais glândulas endócrinas
Hormônios e Regulações Endócrinas
ROTEIRO DE AULA
•Princípios da Endocrinologia
•Características dos Hormônios
•Receptores hormonais
•Cronofarmacologia dos hormônios
Comparação entre os dois sistemas de
comunicação do organismo
Sistema nervoso
Sistema endócrino
Similaridades e diferenças:
Ambos sofrem adaptação fisiológica
Ambos empregam receptores, mensageiros
intracelulares, etc
Diferem na via de propagação do sinal
Diferem na velocidade da resposta
Diferem na duração do efeito
Glândulas Endócrinas e seus hormônios principais
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HORMÔNIOSE GLÂNDULAS
Conceitos“clássicos”
A glândula endócrina
possui células que
secretam hormônio,
substância que será
lançada diretamente na
corrente sanguínea para
promover excitação à
distância numa célula-alvo.
Hormônio em grego = “pôr em movimento”.
Hormônios e Regulações Endócrinas
ROTEIRO DE AULA
•Princípios da Endocrinologia
•Características dos Hormônios
•Receptores hormonais
•Cronofarmacologia dos hormônios
Órgãos endócrinos não clássicos
Cérebro: principalmente hipotálamo
Coração: PAN (peptídeo atrial natriurético)
Rim: Eritropoetina, Renina, calcitriol (vit. D)
Fígado: IGF-1
Fibroblastos: fatores de crescimento
TGI: Gastrina, secretina, GIP, GLP, etc
Plaquetas, Macrófagos e Linfócitos: Citocinas e
outros peptídeos
Tecido adiposo: adipocinas incluindo Leptina e
diversas citocinas
Características dos Hormônios
Classificação quanto aos locais de produção e ação dos hormônios
CLASSE
SÍNTESE
AÇÃO
Intrácrino
Célula
Mesma Célula
Parácrino
Célula
Célula Adjacente
Endócrino
Célula Gland.
Órgão Distante
Neurócrino
Neurônio
Gld.ou Órgão Dist.
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Sinalização hormonal local
Classificação quanto à natureza
química da molécula
1) Hormônios
2) PEPTÍDICOS
GLICOPROTÉICOS
ACTH
GH
FSH
PRL
OC
LH
subU-α
INS
TSH
GLU
IGFs
Sinalização hormonal à distância
SÍNTESE DA INSULINA
Retículo Endoplásmático
Rugoso
Peptidases e convertases
Complexo de Golgi
3) ESTERÓIDES
4) Derivados de
vitaminas
Estrogênio e
derivados
Cortisol e derivados
Androgênios
Mineralocorticóides
Retinóides (vit. A)
Vit. D e metabólitos
5) AMINAS (derivados de aminoácidos)
Epinefrina (adrenalina)
Norepinefrina (norad.)
T4
T3
Dopamina
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Classificação quanto à solubilidade:
Lipossolúveis => esteróides, hormônios
tireoideanos, vitamina D e retinóides.
Atravessam a membrana plasmática, interagem com
receptores intracelulares
Hidrossolúveis => derivados de aminoácidos
Interagem com receptores de membrana
Mecanismo de Ação - Glicocorticóides
S
R
S
R
ERGERG
CromatinaCromatina
S
R
TranscriçãoTranscrição dede
mRNAmRNA dede altoalto pesopeso
molecularmolecular
R
mRNAmRNA
maduromaduro
S
S
Ex. Receptor para
glicocorticoides,
estrógeno,
testosterona.
ProteínaProteína
CitoplasmaCitoplasma
RespostaResposta
EsteróideEsteróide
Hormônios Lipofílicos
Hormônios
Lipofílicos
Mais de 100 tipos de hormônios;
Moléculas pequenas
(300-800
Da);
Não são estocados em glândulas
(liberados logo após a síntese);
Poucos solúveis em água;
necessitam uma ligação a
proteínas plasmáticas para seu
transporte;
Possuem mec. de ação similar
Ação dos Hormônios Esteroides
Hormônios Hidrofílicos
Agem através de segundo-
mensageiros citoplasmáticos
(AMPc, IP3,
)
ou pela ativação de
canais iônicos;
Podem ser estocados por longos
períodos em grânulos secretores;
Podem circular livremente na
corrente sanguínea;
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Princípio básico da ação hormonal
Glândula endócrina
Feedback positivo
Feedback negativo -
inibição
1 estímulo
5
Hormônio
Diminuição da
liberação de
hormônio
2 2
Glândula alvo
Órgão
Células difusas
3
3
Ajuste fisiológico
4
Aumento ou
Hormônio
Substância química
diminuição da
(no sangue)
atividade
OCITOCINA: mecanismo de ação.
OCITOCINA
A
ligação
final nesse
sistema
é
o
mecanismo intracelular desencadeado pelo
receptor hormonal:
Segundo mensageiro – comunica o sinal do receptor
hormonal a alguma enzima ou sistema molecular na célula,
que responde. Regula uma reação enzimática específica ou
altera a freqüência com que um gene ou conjunto de genes
é traduzido em proteínas
ou
O
próprio
complexo
hormônio-receptor
transporta
a
mensagem => altera a expressão de genes específicos.
RECEPTORES LIGADOS A QUINASES
Funções Hormonais
Crescimento e desenvolvimento
Metabolismo
Regulação do meio interno (temperatura,
balanço hídrico, íons)
Reprodução
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Mecanismos de Ação dos
Hormonios nas Células Alvo
1. controlando a taxa de reações enzimáticas
2. controlando o transporte de íons ou
moléculas através das membranas celulares
ou
3. controlando a expressão gênica e a síntese
de proteínas
Receptores Hormonais
Possuem alta especificidade p/ seu ligante
Número
e
grau
de
afinidade
receptor-
hormônio
determinam
a
magnitude
da
resposta das células alvo.
São
essenciais
na
transferência
de
informação do hormônio para célula alvo.
Estão
classificados
em
famílias,
por
semelhanças estruturais.
PARTE II
Hormônios e Regulações Endócrinas
ROTEIRO DE AULA
•Princípios da Endocrinologia
•Características dos Hormônios
•Receptores hormonais
•Cronofarmacologia dos hormônios
1) Receptores de Membrana
PARTE I
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PRINCIPAIS SEGUNDOS MENSAGEIROS
Receptores
Proteínas G
Canais Iônicos
Guanilato
Adenilato
Fosfolipase C
Ciclase
Ciclase
Cálcio
IP3
DAG
GMPc
AMPc
Efetores Celulares
Enzimas
Segundos
alvo
mensageiros
Propriedades comum dos 2 os mensageiros:
São formados por uma cascata de reações;
A concentração intracelular é altamente regulada por sinais
extracelulares.A persistência do sinal por um período longo
é toxico para as células;
São amplificadores de sinal intracelular;
São sinais transientes, mas o efeito pode ser a curto ou a
longo prazo;
A existência de multiplas via de transdução de sinal permite
a integração do efeito final.
Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?
- Amplificação do sinal inicial
- Modulação da excitabilidade neuronal
- regulação da atividade intracelular
ACTH
(MC2R)
N
A síntese protéica é um efeito tardio. Exemplo:
I
II
III
IV
V
VI
VII
transcrição de novas enzimas da esteroidogênese, causando efeito a
longo prazo mesmo na ausência de estímulo
γ
γ
α s
AC
α
β
β
C
prot.Gs
GTP
GDP
PKA
ATP
C
AMPc
R
R
C
Chol
C
Hydrolase
C
StAR
CYP11A1
Transcription Factors
CYP 17
3βHSD11
CYP21A2
CYP11B1
(adrenocortical cell)
Doenças endócrinas causadas por mutações inativadoras de
receptores acoplados à proteína G.
Fonte: HAUACHE, Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 nº 3 Junho 2001
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Exemplos de síndromes endócrinas causadas por mutações
ativadoras da via de receptores prot G / AMPc / PKA.
Mutação da PRKARIA => Complexo de Carney
ativação da PKA
displasia adrenal (PPNAD), tumores tireoideanos e somatotrópicos
Mutação da GNASI (oncogene gsp) => Síndrome de McCune Albrigth:
ativação da prot. G
puberdade precoce, manchas café-com-leite, hiperplasia adrenal
O mesmo sinal pode induzir diferentes
efeitos (sistema de sinalização específico
p/ cada órgão-alvo)
Aumento da
freqüência
cardíaca
Adrenalina
Glicogenólise
hepática
hepatócito
cardiomiócito
Estrutura do Receptor Hormonal Nuclear
A/B
NH2
C
D
E
F COOH
DBD
LBD (domínio ligação do ligante)
(lig. ao DNA)
Hormônio tireoideano
Ácido retinóico
Vitamina D
Estrógeno
Promotor do gene alvo
(HREs - Hormone
Responsive Elements)
Andrógeno
Progesterona
Glicocorticóide
Mineralocorticóide
Receptores hormonais de membrana
Exemplos de fatores
de transcrição:
CREB
c-Jun
NF-kB
c-Fos
Sinalização
2. Receptores Nucleares
Família composta por cerca de 100 membros, muitos deles
ainda classificados como receptores órfãos.
Exemplos: RXR e ác. Ret. 9-cis; PPAR e ác. graxos e tiazolidinedionas
Resultado da sua ativação: aumento ou diminuição da
transcrição gênica (dependendo se os promotores dos genes
contêm elementos responsivos ao horm. regulados de forma
positiva ou negativa).
Alguns residem no núcleo (como o TR), outros translocam-se
após a ligação do ligante (GR).
A principal distinção desta família p/ os outros fatores de
transcrição é sua capacidade de ligar especificamente
pequenas moléculas lipofílicas.
2. Receptores Nucleares
S
R
S
R
ERGERG
CromatinaCromatina
S
R
TranscriçãoTranscrição dede
mRNAmRNA dede altoalto pesopeso
molecularmolecular
R
mRNAmRNA
maduromaduro
S
S
Ex. Receptor para
glicocorticoides,
estrógeno,
testosterona.
ProteínaProteína
CitoplasmaCitoplasma
RespostaResposta
EsteróideEsteróide
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Receptores Nucleares
Agem como fatores de transcrição, com as seguintes características:
(1) respondem a uma grande variedade de reguladores hormonais através da
associação física com os mesmos;
(2) integram diversas vias de sinalização podendo ser, eles próprios, alvos de
modificação pós-traducional;
(3) regulam a atividade de outras cascatas de sinalização (ação cruzada).
⇒Relação estreita com diversas doenças: são considerados “alvos”
para novas terapias.
⇒ Os grupos de agonistas (glucocorticóides, estrogênios, vit. D,
retinóides, androgênios, antiandrogênios e tiroxina) e antagonistas
que atuam nestes receptores constituem hoje uma das classes de
fármacos mais procuradas para a prática médica.
Bisfenol A (BPA)
Composto utilizado na fabricação de policarbonato (plásticos), e na
resina epóxi (revestimento interno de latas que acondicionam alimentos).
Ao entrar em contato com o organismo humano, principalmente durante
a vida intrauterina, a substância pode afetar o sistema endócrino,
aumentando ou diminuindo a ação de hormônios endógenos, trazendo
danos à saúde, como infertilidade, modificações do desenvolvimento de
órgãos sexuais internos, endometriose e câncer.
Hormônios e Regulações Endócrinas
ROTEIRO DE AULA
•Histórico
•Princípios da Endocrinologia
•Características dos Hormônios
•Receptores hormonais
•Cronofarmacologia dos hormônios
Receptores hormonais possuem alta
especificidade p/ seu ligante
Exceções:
Receptores p/ mineralocorticóides ligam GC (quando em
concentração muito elevada, pois em condições normais o rim
desativa os GC pela ação da 11-beta-Dhase
=>efeito mineralocorticóide na S. Cushing.
Recept p/ estrogênio : estrógenos “ambientais” como o
resveratrol e outros HC aromáticos podem ativá-lo. Sua pouca
especificidade permitiu a síntese de uma série de antagonistas
clinicamente úteis, como o tamoxifeno e modeladores seletivos
da resposta do estrogênio (SERM).
Desreguladores endócrinos (Endocrine Disruptors): diversas
substâncias químicas com afinidade por certos receptores,
especialmente para estrogênio e tiroxina.
http://www.endocrino.org.br/
Cronofarmacologia dos hormônios
As funções de homeostasia possuem ritmos
biológicos particulares, em função de:
Estado de vigília / fome
Repouso
Temperatura/estações do ano
Ciclo claro/escuro
Fases de desenvolvimento/envelhecimento, e outros.
Tipos de Ritmo:
Ultradiano
Infradiadiano
(> 28 h)
Circanual
(pulsátil)
Circadiano
(24 +/- 4 h)
ou sasonal
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Componentes exógenos:
Consumo alimentar: secreção de insulina;
Ciclo Sono / Atividade: temperatura,
freqüência cardíaca e secreção de adrenalina;
Ingestão de água: secreção de ADH.
Intensidade da luz: secreção de melatonina;
Glândula
A glândula pineal capta o AA
Pineal
5-hidroxitriptofano e o
(melatonina)
transforma em serotonina (5-HT),
cuja concentração durante o dia
é alta.
Na fase de escuro há síntese da
enzima NAT, que metaboliza 5-HT
em N-acetilserotonina.
Parte deste produto lipossolúvel
é lançada na circulação, mas
parte é metabolizada pela enzima
hidroxi-indol-O-metil-
Hipotálamo
transferase (HIOMT) em
melatonina.
Núcleos Supra-
quiasmáticos (NSQ)
Variação cronológica de secreção do GH:
Insulina
Adrenalina
refeições
Hormônio de Crescimento
Variação circadiana de
secreção do GH em
humanos:
0
6
12
18
24
Time (hours)
GH (um/l)
Principais fatores envolvidos na sua secreção são:
1- inanição
2- hiperglicemia
3- hipoglicemia
3- exercício intenso
4- excitação/estresse
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Ritmo de secreção do eixo corticotrópico
Cortisol plasmático (µg/100 ml)
vigília
HUMANOS
ACTH plasmático (pg/ml)
25
20
15
10
5
0
8
12
16
20
24
4
8
Horas
Corticosterona plasm. (µg/l)
ACTH plasm. (pg/ml)
250
MURINOS
200
150
100
50
0
8
12
16
20
24
4
8
Horas
Fonte: Tese de Doutorado T.L. Mazzuco, 2005
Variações nos níveis
hormonais na mulher
Envelhecimento e níveis hormonais de
testosterona e prot. ligadora (SHBG)
(no sexo masculino)
Variações nos níveis hormonais na mulher
FSH e LH:
gonadotropinas
hipofisárias
Principal regulador:
GnRH
(pulsos de 60-120 min.,
distintos dos pulsos de
FSH e LH)
Controle por
peptídeos gonadais:
Ativina e Inibina
Menopausa e DAEM
(deficiência androgênica
no envelhecto. masculino)
Situações em que
o envelhecimento
naturalmente
reduz a secreção
gonadal
Em alguns casos
específicos, requer
reposição
hormonal
3/17/2014
Hormônios – Considerações finais
Os sistemas hormonais têm papel-chave na regulação do:
metabolismo, crescimento e desenvolvimento, equilíbrio
hidroeletrolítico, reprodução e comportamento.
A remoção da glândula acarreta em ausência de efeito
A reposição exógena restabelece seus efeitos
Através de classes específicas de receptores celulares, possuem
ação lenta (expressão gênica) e ação rápida (ação na atividade
de uma ou mais enzima.
Hormônios agem em concentrações séricas muito pequenas (10 -
12 a 10 -9 M) e atuam em ritmos próprios
Obrigada!!!!
Prof. Dra. Eveline Queiroz
equeiroz@uel.br
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