Вы находитесь на странице: 1из 12

3/17/2014

INTRODUÇÃO À ENDOCRINOLOGIA MECANISMOS DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS Profa. Dra. Eveline A. I. F. de
INTRODUÇÃO À ENDOCRINOLOGIA
MECANISMOS DE AÇÃO DOS
HORMÔNIOS
Profa. Dra. Eveline A. I. F. de Queiroz
equeiroz@uel.br ou evefarma@yahoo.com.br
Departamento de Ciências Fisiológicas (CIF)
Setor de Farmacologia
Princípios da Endocrinologia Compreensão das interações entre diferentes componentes: Não é possível definir a
Princípios da Endocrinologia
Compreensão das interações entre diferentes
componentes:
Não é possível definir a endocrinologia
estritamente ao longo de linhas anatômicas
HORMÔNIOSE GLÂNDULAS Conceitos“clássicos” Localização das principais glândulas endócrinas
HORMÔNIOSE GLÂNDULAS
Conceitos“clássicos”
Localização das principais glândulas endócrinas
Hormônios e Regulações Endócrinas ROTEIRO DE AULA •Princípios da Endocrinologia •Características dos
Hormônios e Regulações Endócrinas
ROTEIRO DE AULA
•Princípios da Endocrinologia
•Características dos Hormônios
•Receptores hormonais
•Cronofarmacologia dos hormônios
Comparação entre os dois sistemas de comunicação do organismo Sistema nervoso Sistema endócrino Similaridades e
Comparação entre os dois sistemas de
comunicação do organismo
Sistema nervoso
Sistema endócrino
Similaridades e diferenças:
Ambos sofrem adaptação fisiológica
Ambos empregam receptores, mensageiros
intracelulares, etc
Diferem na via de propagação do sinal
Diferem na velocidade da resposta
Diferem na duração do efeito
Glândulas Endócrinas e seus hormônios principais
Glândulas Endócrinas e seus hormônios principais

3/17/2014

HORMÔNIOSE GLÂNDULAS Conceitos“clássicos” A glândula endócrina possui células que secretam hormônio,
HORMÔNIOSE GLÂNDULAS
Conceitos“clássicos”
A glândula endócrina
possui células que
secretam hormônio,
substância que será
lançada diretamente na
corrente sanguínea para
promover excitação à
distância numa célula-alvo.
Hormônio em grego = “pôr em movimento”.
célula-alvo. Hormônio em grego = “pôr em movimento”. Hormônios e Regulações Endócrinas ROTEIRO DE AULA
Hormônios e Regulações Endócrinas ROTEIRO DE AULA •Princípios da Endocrinologia •Características dos
Hormônios e Regulações Endócrinas
ROTEIRO DE AULA
•Princípios da Endocrinologia
•Características dos Hormônios
•Receptores hormonais
•Cronofarmacologia dos hormônios
•Receptores hormonais •Cronofarmacologia dos hormônios Órgãos endócrinos não clássicos Cérebro:
Órgãos endócrinos não clássicos Cérebro: principalmente hipotálamo Coração: PAN (peptídeo atrial
Órgãos endócrinos não clássicos
Cérebro: principalmente hipotálamo
Coração: PAN (peptídeo atrial natriurético)
Rim: Eritropoetina, Renina, calcitriol (vit. D)
Fígado: IGF-1
Fibroblastos: fatores de crescimento
TGI: Gastrina, secretina, GIP, GLP, etc
Plaquetas, Macrófagos e Linfócitos: Citocinas e
outros peptídeos
Tecido adiposo: adipocinas incluindo Leptina e
diversas citocinas
Características dos Hormônios Classificação quanto aos locais de produção e ação dos hormônios CLASSE SÍNTESE
Características dos Hormônios
Classificação quanto aos locais de produção e ação dos hormônios
CLASSE
SÍNTESE
AÇÃO
Intrácrino
Célula
Mesma Célula
Parácrino
Célula
Célula Adjacente
Endócrino
Célula Gland.
Órgão Distante
Neurócrino
Neurônio
Gld.ou Órgão Dist.

3/17/2014

Sinalização hormonal local
Sinalização hormonal local
Classificação quanto à natureza química da molécula 1) Hormônios 2) PEPTÍDICOS GLICOPROTÉICOS ACTH GH FSH
Classificação quanto à natureza
química da molécula
1) Hormônios
2) PEPTÍDICOS
GLICOPROTÉICOS
ACTH
GH
FSH
PRL
OC
LH
subU-α
INS
TSH
GLU
IGFs
GH FSH PRL OC LH subU-α INS TSH GLU IGFs Sinalização hormonal à distância SÍNTESE DA
Sinalização hormonal à distância
Sinalização hormonal à distância
SÍNTESE DA INSULINA Retículo Endoplásmático Rugoso Peptidases e convertases Complexo de Golgi
SÍNTESE DA INSULINA
Retículo Endoplásmático
Rugoso
Peptidases e convertases
Complexo de Golgi
3) ESTERÓIDES 4) Derivados de vitaminas Estrogênio e derivados Cortisol e derivados Androgênios
3) ESTERÓIDES
4) Derivados de
vitaminas
Estrogênio e
derivados
Cortisol e derivados
Androgênios
Mineralocorticóides
Retinóides (vit. A)
Vit. D e metabólitos
5) AMINAS (derivados de aminoácidos)
Epinefrina (adrenalina)
Norepinefrina (norad.)
T4
T3
Dopamina

3/17/2014

Classificação quanto à solubilidade: Lipossolúveis => esteróides, hormônios tireoideanos, vitamina D e
Classificação quanto à solubilidade:
Lipossolúveis => esteróides, hormônios
tireoideanos, vitamina D e retinóides.
Atravessam a membrana plasmática, interagem com
receptores intracelulares
Hidrossolúveis => derivados de aminoácidos
Interagem com receptores de membrana
Mecanismo de Ação - Glicocorticóides S R S R ERGERG CromatinaCromatina S R TranscriçãoTranscrição dede
Mecanismo de Ação - Glicocorticóides
S
R
S
R
ERGERG
CromatinaCromatina
S
R
TranscriçãoTranscrição dede
mRNAmRNA dede altoalto pesopeso
molecularmolecular
R
mRNAmRNA
maduromaduro
S
S
Ex. Receptor para
glicocorticoides,
estrógeno,
testosterona.
ProteínaProteína
CitoplasmaCitoplasma
RespostaResposta
EsteróideEsteróide
Hormônios Lipofílicos
Hormônios Lipofílicos
Hormônios Lipofílicos Mais de 100 tipos de hormônios; Moléculas pequenas (300-800 Da); Não são estocados
Hormônios
Lipofílicos
Mais de 100 tipos de hormônios;
Moléculas pequenas
(300-800
Da);
Não são estocados em glândulas
(liberados logo após a síntese);
Poucos solúveis em água;
necessitam uma ligação a
proteínas plasmáticas para seu
transporte;
Possuem mec. de ação similar
Ação dos Hormônios Esteroides
Ação dos Hormônios Esteroides
Hormônios Hidrofílicos Agem através de segundo- mensageiros citoplasmáticos (AMPc, IP3, ) ou pela ativação de
Hormônios Hidrofílicos
Agem através de segundo-
mensageiros citoplasmáticos
(AMPc, IP3,
)
ou pela ativação de
canais iônicos;
Podem ser estocados por longos
períodos em grânulos secretores;
Podem circular livremente na
corrente sanguínea;

3/17/2014

Princípio básico da ação hormonal Glândula endócrina Feedback positivo Feedback negativo - inibição 1
Princípio básico da ação hormonal
Glândula endócrina
Feedback positivo
Feedback negativo -
inibição
1 estímulo
5
Hormônio
Diminuição da
liberação de
hormônio
2 2
Glândula alvo
Órgão
Células difusas
3
3
Ajuste fisiológico
4
Aumento ou
Hormônio
Substância química
diminuição da
(no sangue)
atividade
OCITOCINA: mecanismo de ação. OCITOCINA
OCITOCINA: mecanismo de ação.
OCITOCINA
atividade OCITOCINA: mecanismo de ação. OCITOCINA A ligação final nesse sistema é o mecanismo
A ligação final nesse sistema é o mecanismo intracelular desencadeado pelo receptor hormonal: Segundo
A
ligação
final nesse
sistema
é
o
mecanismo intracelular desencadeado pelo
receptor hormonal:
Segundo mensageiro – comunica o sinal do receptor
hormonal a alguma enzima ou sistema molecular na célula,
que responde. Regula uma reação enzimática específica ou
altera a freqüência com que um gene ou conjunto de genes
é traduzido em proteínas
ou
O
próprio
complexo
hormônio-receptor
transporta
a
mensagem => altera a expressão de genes específicos.
RECEPTORES LIGADOS A QUINASES
RECEPTORES LIGADOS A QUINASES
Funções Hormonais Crescimento e desenvolvimento Metabolismo Regulação do meio interno (temperatura, balanço
Funções Hormonais
Crescimento e desenvolvimento
Metabolismo
Regulação do meio interno (temperatura,
balanço hídrico, íons)
Reprodução

3/17/2014

Mecanismos de Ação dos Hormonios nas Células Alvo 1. controlando a taxa de reações enzimáticas
Mecanismos de Ação dos
Hormonios nas Células Alvo
1. controlando a taxa de reações enzimáticas
2. controlando o transporte de íons ou
moléculas através das membranas celulares
ou
3. controlando a expressão gênica e a síntese
de proteínas
Receptores Hormonais Possuem alta especificidade p/ seu ligante Número e grau de afinidade receptor- hormônio
Receptores Hormonais
Possuem alta especificidade p/ seu ligante
Número
e
grau
de
afinidade
receptor-
hormônio
determinam
a
magnitude
da
resposta das células alvo.
São
essenciais
na
transferência
de
informação do hormônio para célula alvo.
Estão
classificados
em
famílias,
por
semelhanças estruturais.
PARTE II
PARTE II
Hormônios e Regulações Endócrinas ROTEIRO DE AULA •Princípios da Endocrinologia •Características dos
Hormônios e Regulações Endócrinas
ROTEIRO DE AULA
•Princípios da Endocrinologia
•Características dos Hormônios
•Receptores hormonais
•Cronofarmacologia dos hormônios
1) Receptores de Membrana PARTE I
1) Receptores de Membrana
PARTE I
hormonais •Cronofarmacologia dos hormônios 1) Receptores de Membrana PARTE I Palestra Profa. Tânia L. Mazzuco 6

3/17/2014

PRINCIPAIS SEGUNDOS MENSAGEIROS Receptores Proteínas G Canais Iônicos Guanilato Adenilato Fosfolipase C Ciclase
PRINCIPAIS SEGUNDOS MENSAGEIROS
Receptores
Proteínas G
Canais Iônicos
Guanilato
Adenilato
Fosfolipase C
Ciclase
Ciclase
Cálcio
IP3
DAG
GMPc
AMPc
Efetores Celulares
Enzimas
Segundos
alvo
mensageiros
Propriedades comum dos 2 os mensageiros: São formados por uma cascata de reações; A concentração
Propriedades comum dos 2 os mensageiros:
São formados por uma cascata de reações;
A concentração intracelular é altamente regulada por sinais
extracelulares.A persistência do sinal por um período longo
é toxico para as células;
São amplificadores de sinal intracelular;
São sinais transientes, mas o efeito pode ser a curto ou a
longo prazo;
A existência de multiplas via de transdução de sinal permite
a integração do efeito final.
de sinal permite a integração do efeito final. Qual é a vantagem da comunicação por meio
Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro? - Amplificação do sinal
Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?
- Amplificação do sinal inicial
- Modulação da excitabilidade neuronal
- regulação da atividade intracelular
ACTH (MC2R) N A síntese protéica é um efeito tardio. Exemplo: I II III IV
ACTH
(MC2R)
N
A síntese protéica é um efeito tardio. Exemplo:
I
II
III
IV
V
VI
VII
transcrição de novas enzimas da esteroidogênese, causando efeito a
longo prazo mesmo na ausência de estímulo
γ
γ
α s
AC
α
β
β
C
prot.Gs
GTP
GDP
PKA
ATP
C
AMPc
R
R
C
Chol
C
Hydrolase
C
StAR
CYP11A1
Transcription Factors
CYP 17
3βHSD11
CYP21A2
CYP11B1
(adrenocortical cell)
Doenças endócrinas causadas por mutações inativadoras de receptores acoplados à proteína G. Fonte: HAUACHE, Arq
Doenças endócrinas causadas por mutações inativadoras de
receptores acoplados à proteína G.
Fonte: HAUACHE, Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 nº 3 Junho 2001

3/17/2014

Exemplos de síndromes endócrinas causadas por mutações ativadoras da via de receptores prot G /
Exemplos de síndromes endócrinas causadas por mutações
ativadoras da via de receptores prot G / AMPc / PKA.
Mutação da PRKARIA => Complexo de Carney
ativação da PKA
displasia adrenal (PPNAD), tumores tireoideanos e somatotrópicos
Mutação da GNASI (oncogene gsp) => Síndrome de McCune Albrigth:
ativação da prot. G
puberdade precoce, manchas café-com-leite, hiperplasia adrenal
O mesmo sinal pode induzir diferentes efeitos (sistema de sinalização específico p/ cada órgão-alvo) Aumento
O mesmo sinal pode induzir diferentes
efeitos (sistema de sinalização específico
p/ cada órgão-alvo)
Aumento da
freqüência
cardíaca
Adrenalina
Glicogenólise
hepática
hepatócito
cardiomiócito
Estrutura do Receptor Hormonal Nuclear A/B NH2 C D E F COOH DBD LBD (domínio
Estrutura do Receptor Hormonal Nuclear
A/B
NH2
C
D
E
F COOH
DBD
LBD (domínio ligação do ligante)
(lig. ao DNA)
Hormônio tireoideano
Ácido retinóico
Vitamina D
Estrógeno
Promotor do gene alvo
(HREs - Hormone
Responsive Elements)
Andrógeno
Progesterona
Glicocorticóide
Mineralocorticóide
Receptores hormonais de membrana Exemplos de fatores de transcrição: CREB c-Jun NF-kB c-Fos Sinalização
Receptores hormonais de membrana
Exemplos de fatores
de transcrição:
CREB
c-Jun
NF-kB
c-Fos
Sinalização
2. Receptores Nucleares Família composta por cerca de 100 membros, muitos deles ainda classificados como
2. Receptores Nucleares
Família composta por cerca de 100 membros, muitos deles
ainda classificados como receptores órfãos.
Exemplos: RXR e ác. Ret. 9-cis; PPAR e ác. graxos e tiazolidinedionas
Resultado da sua ativação: aumento ou diminuição da
transcrição gênica (dependendo se os promotores dos genes
contêm elementos responsivos ao horm. regulados de forma
positiva ou negativa).
Alguns residem no núcleo (como o TR), outros translocam-se
após a ligação do ligante (GR).
A principal distinção desta família p/ os outros fatores de
transcrição é sua capacidade de ligar especificamente
pequenas moléculas lipofílicas.
2. Receptores Nucleares S R S R ERGERG CromatinaCromatina S R TranscriçãoTranscrição dede mRNAmRNA dede
2. Receptores Nucleares
S
R
S
R
ERGERG
CromatinaCromatina
S
R
TranscriçãoTranscrição dede
mRNAmRNA dede altoalto pesopeso
molecularmolecular
R
mRNAmRNA
maduromaduro
S
S
Ex. Receptor para
glicocorticoides,
estrógeno,
testosterona.
ProteínaProteína
CitoplasmaCitoplasma
RespostaResposta
EsteróideEsteróide

3/17/2014

Receptores Nucleares Agem como fatores de transcrição, com as seguintes características: (1) respondem a uma
Receptores Nucleares
Agem como fatores de transcrição, com as seguintes características:
(1) respondem a uma grande variedade de reguladores hormonais através da
associação física com os mesmos;
(2) integram diversas vias de sinalização podendo ser, eles próprios, alvos de
modificação pós-traducional;
(3) regulam a atividade de outras cascatas de sinalização (ação cruzada).
⇒Relação estreita com diversas doenças: são considerados “alvos”
para novas terapias.
⇒ Os grupos de agonistas (glucocorticóides, estrogênios, vit. D,
retinóides, androgênios, antiandrogênios e tiroxina) e antagonistas
que atuam nestes receptores constituem hoje uma das classes de
fármacos mais procuradas para a prática médica.
Bisfenol A (BPA) Composto utilizado na fabricação de policarbonato (plásticos), e na resina epóxi (revestimento
Bisfenol A (BPA)
Composto utilizado na fabricação de policarbonato (plásticos), e na
resina epóxi (revestimento interno de latas que acondicionam alimentos).
Ao entrar em contato com o organismo humano, principalmente durante
a vida intrauterina, a substância pode afetar o sistema endócrino,
aumentando ou diminuindo a ação de hormônios endógenos, trazendo
danos à saúde, como infertilidade, modificações do desenvolvimento de
órgãos sexuais internos, endometriose e câncer.
Hormônios e Regulações Endócrinas ROTEIRO DE AULA •Histórico •Princípios da Endocrinologia
Hormônios e Regulações Endócrinas
ROTEIRO DE AULA
•Histórico
•Princípios da Endocrinologia
•Características dos Hormônios
•Receptores hormonais
•Cronofarmacologia dos hormônios
Receptores hormonais possuem alta especificidade p/ seu ligante Exceções: Receptores p/ mineralocorticóides ligam GC
Receptores hormonais possuem alta
especificidade p/ seu ligante
Exceções:
Receptores p/ mineralocorticóides ligam GC (quando em
concentração muito elevada, pois em condições normais o rim
desativa os GC pela ação da 11-beta-Dhase
=>efeito mineralocorticóide na S. Cushing.
Recept p/ estrogênio : estrógenos “ambientais” como o
resveratrol e outros HC aromáticos podem ativá-lo. Sua pouca
especificidade permitiu a síntese de uma série de antagonistas
clinicamente úteis, como o tamoxifeno e modeladores seletivos
da resposta do estrogênio (SERM).
Desreguladores endócrinos (Endocrine Disruptors): diversas
substâncias químicas com afinidade por certos receptores,
especialmente para estrogênio e tiroxina.
http://www.endocrino.org.br/
http://www.endocrino.org.br/
Cronofarmacologia dos hormônios As funções de homeostasia possuem ritmos biológicos particulares, em função de:
Cronofarmacologia dos hormônios
As funções de homeostasia possuem ritmos
biológicos particulares, em função de:
Estado de vigília / fome
Repouso
Temperatura/estações do ano
Ciclo claro/escuro
Fases de desenvolvimento/envelhecimento, e outros.
Tipos de Ritmo:
Ultradiano
Infradiadiano
(> 28 h)
Circanual
(pulsátil)
Circadiano
(24 +/- 4 h)
ou sasonal

3/17/2014

Componentes exógenos: Consumo alimentar: secreção de insulina; Ciclo Sono / Atividade: temperatura, freqüência
Componentes exógenos:
Consumo alimentar: secreção de insulina;
Ciclo Sono / Atividade: temperatura,
freqüência cardíaca e secreção de adrenalina;
Ingestão de água: secreção de ADH.
Intensidade da luz: secreção de melatonina;
Glândula A glândula pineal capta o AA Pineal 5-hidroxitriptofano e o (melatonina) transforma em serotonina
Glândula
A glândula pineal capta o AA
Pineal
5-hidroxitriptofano e o
(melatonina)
transforma em serotonina (5-HT),
cuja concentração durante o dia
é alta.
Na fase de escuro há síntese da
enzima NAT, que metaboliza 5-HT
em N-acetilserotonina.
Parte deste produto lipossolúvel
é lançada na circulação, mas
parte é metabolizada pela enzima
hidroxi-indol-O-metil-
Hipotálamo
transferase (HIOMT) em
melatonina.
Núcleos Supra-
quiasmáticos (NSQ)
Variação cronológica de secreção do GH:
Variação cronológica de secreção do GH:
Insulina Adrenalina refeições
Insulina
Adrenalina
refeições
Hormônio de Crescimento Variação circadiana de secreção do GH em humanos: 0 6 12 18
Hormônio de Crescimento
Variação circadiana de
secreção do GH em
humanos:
0
6
12
18
24
Time (hours)
GH (um/l)
Principais fatores envolvidos na sua secreção são: 1- inanição 2- hiperglicemia 3- hipoglicemia 3- exercício
Principais fatores envolvidos na sua secreção são:
1- inanição
2- hiperglicemia
3- hipoglicemia
3- exercício intenso
4- excitação/estresse

3/17/2014

Ritmo de secreção do eixo corticotrópico Cortisol plasmático (µg/100 ml) vigília HUMANOS ACTH plasmático
Ritmo de secreção do eixo corticotrópico
Cortisol plasmático (µg/100 ml)
vigília
HUMANOS
ACTH plasmático (pg/ml)
25
20
15
10
5
0
8
12
16
20
24
4
8
Horas
Corticosterona plasm. (µg/l)
ACTH plasm. (pg/ml)
250
MURINOS
200
150
100
50
0
8
12
16
20
24
4
8
Horas
Fonte: Tese de Doutorado T.L. Mazzuco, 2005
Variações nos níveis hormonais na mulher
Variações nos níveis
hormonais na mulher
Envelhecimento e níveis hormonais de testosterona e prot. ligadora (SHBG) (no sexo masculino)
Envelhecimento e níveis hormonais de
testosterona e prot. ligadora (SHBG)
(no sexo masculino)
Variações nos níveis hormonais na mulher
Variações nos níveis hormonais na mulher
FSH e LH: gonadotropinas hipofisárias Principal regulador: GnRH (pulsos de 60-120 min., distintos dos pulsos
FSH e LH:
gonadotropinas
hipofisárias
Principal regulador:
GnRH
(pulsos de 60-120 min.,
distintos dos pulsos de
FSH e LH)
Controle por
peptídeos gonadais:
Ativina e Inibina
Menopausa e DAEM (deficiência androgênica no envelhecto. masculino) Situações em que o envelhecimento
Menopausa e DAEM
(deficiência androgênica
no envelhecto. masculino)
Situações em que
o envelhecimento
naturalmente
reduz a secreção
gonadal
Em alguns casos
específicos, requer
reposição
hormonal

3/17/2014

Hormônios – Considerações finais Os sistemas hormonais têm papel-chave na regulação do: metabolismo, crescimento
Hormônios – Considerações finais
Os sistemas hormonais têm papel-chave na regulação do:
metabolismo, crescimento e desenvolvimento, equilíbrio
hidroeletrolítico, reprodução e comportamento.
A remoção da glândula acarreta em ausência de efeito
A reposição exógena restabelece seus efeitos
Através de classes específicas de receptores celulares, possuem
ação lenta (expressão gênica) e ação rápida (ação na atividade
de uma ou mais enzima.
Hormônios agem em concentrações séricas muito pequenas (10 -
12 a 10 -9 M) e atuam em ritmos próprios
Obrigada!!!! Prof. Dra. Eveline Queiroz equeiroz@uel.br
Obrigada!!!!
Prof. Dra. Eveline Queiroz
equeiroz@uel.br
em ritmos próprios Obrigada!!!! Prof. Dra. Eveline Queiroz equeiroz@uel.br Palestra Profa. Tânia L. Mazzuco 12