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Laborat orio Nacional de Computa c ao Cient ca Programa de P os Gradua c ao em Modelagem Computacional

MODELOS DE CRESCIMENTO TUMORAL ESPACIALMENTE HETEROGENEOS COM DE QUIMIOTERAPIA APLICAC AO

Por Raphael Vieira Menezes de Souza

PETROPOLIS, RJ - BRASIL NOVEMBRO DE 2013

MODELOS DE CRESCIMENTO TUMORAL ESPACIALMENTE DE QUIMIOTERAPIA HETEROGENEOS COM APLICAC AO Raphael Vieira Menezes de Souza SUBMETIDA AO CORPO DOCENTE DO LABORATORIO DISSERTAC AO CIENT NACIONAL DE COMPUTAC AO IFICA COMO PARTE DOS REQUI DO GRAU DE MESTRE EM SITOS NECESSARIOS PARA A OBTENC AO CIENCIAS EM MODELAGEM COMPUTACIONAL Aprovada por:

Profa. Regina C elia Cerqueira de Almeida, D.Sc. (Presidente)

Prof. Michel Iskin da Silveira Costa, D. Sc.

Prof. Paulo Fernando de Arruda Mancera, Ph.D.

PETROPOLIS, RJ - BRASIL NOVEMBRO DE 2013

Souza, Raphael Vieira Menezes de S729m MODELOS DE CRESCIMENTO TUMORAL ESPACIALMENTE HE DE QUIMIOTERAPIA / Raphael ViTEROGENEOS COM APLICAC AO eira Menezes de Souza. Petrop olis, RJ. : Laborat orio Nacional de Computa c ao Cient ca, 2014. xiv, 88 p. : il.; 29 cm Orientadora: Regina C elia Cerqueira de Almeida Disserta ca o (M.Sc.) Laborat orio Nacional de Computa ca o Cient ca, 2014. 1. C ancer 2. Modelagem Matem atica 3. C elulas Saud aveis 4. Hip oxia 5. Tratamento Quimioter apico I. Almeida, Regina C elia Cerqueira de. II. LNCC/MCT. III. T tulo.

CDD - 616.994

A arte da vida consiste em fazer da vida uma obra de arte.

Mahatma Gandhi

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Dedico a Deus pela possibilidade, a meus familiares pela oportunidade, a K elli pela docilidade e aos meus amigos pela felicidade.

Agradecimentos
Primeiramente agrade co a Deus por me possibilitar a chance de concluir essa etapa da minha vida. Aos meus pais, Jos e J. Souza e Sandra R. M. Souza, e ao meu irm ao Gabriel V. M. Souza, por todo apoio durante essa caminhada. Mesmo distantes estavam sempre presentes. A K elli, pela companhia durante toda essa caminhada, parte desse trabalho devo a ela. Aos amigos de sempre, Bruno, Guilherme, Katia, Ernesto, e a outros enumer aveis, que sempre estiveram ao meu lado quando necessitei e sempre torceram pelo meu sucesso. E aos novos amigos que a pouco adentraram em minha vida, mas que parecem que j a faziam parte dela a uma eternidade. A todos os professores, funcion arios e colegas do LNCC pelo apoio durante a realiza ca o desse trabalho. Agrade co principalmente a Professora Regina C elia Cerqueira de Almeida, minha orientadora, por todos ensinamentos transmitidos, pela paci encia, pela motiva c ao, pelo afeto, e por todas as horas dedicadas ao desenvolvimento desse trabalho, e consequentemente, ao meu desenvolvimento como futuro pesquisador. Ao CNPQ (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient co e Tecnol ogico) pela bolsa de estudos concedida para a realiza c ao desse trabalho.

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Resumo da Disserta ca o apresentada ao LNCC/MCT como parte dos requisitos necess arios para a obten ca o do grau de Mestre em Ci encias (M.Sc.)

MODELOS DE CRESCIMENTO TUMORAL ESPACIALMENTE DE QUIMIOTERAPIA HETEROGENEOS COM APLICAC AO Raphael Vieira Menezes de Souza Mar co , 2014

Orientadora: Regina C elia Cerqueira de Almeida, D.Sc.

Nesta disserta ca o de mestrado apresentamos um estudo detalhado do modelo proposto por Hinow et al. 2009, no qual os autores por meio de um modelo cont nuo baseado em equa co es do tipo rea ca o-difus ao simulam a din amica espacial do crescimento tumoral. Neste modelo s ao inclu das as din amicas das c elulas proliferativas, hip oxicas, necr oticas e endoteliais, al em da matriz extracelular e de nutrientes. Um modelo de angiog enese e tamb em inclu do, permitindo a avalia ca o de diferentes protocolos de tratamento da doen ca por meio de drogas antiangiog enicas e citot oxicas. Modelos num ericos e computacionais foram desenvolvidos para esta classe de modelos tendo como base formula c oes consistentes de elementos nitos. O estudo aprofundado do modelo de Hinow et al. 2009 indicou algumas inconsist encias. A partir da inclus ao de novas hip oteses um novo modelo foi desenvolvido, eliminando as situa c oes n ao-biol ogicas observadas. O novo modelo agrega novas din amicas, incluindo as intera c oes das c elulas saud aveis com as demais do tecido. Uma das maiores contribui co es do novo modelo proposto e a considera ca o de um termo haptot atico respons avel pelo movimento direcional das c elulas saud aveis na dire c ao das c elulas mortas. A inclus ao de tal termo propiciou uma abordagem mais realista do tratamento da doen ca, captando por exemplo, ap os o tratamento citot oxico, a retomada pelas c elulas saud aveis da regi ao outrora ocuvii

pada pelo tumor. Diversos experimentos num ericos s ao apresentados para justicar o desenvolvimento de tal modelo, assim como a simula ca o de diversos protocolos de tratamento da doen ca.

viii

Abstract of Dissertation presented to LNCC/MCT as a partial fulllment of the requirements for the degree of Master of Sciences (M.Sc.)

HETEROGENEOUS SPATIAL TUMOR GROWTH MODEL WITH APPLICATION OF CHEMOTHERAPY Raphael Vieira Menezes de Souza March, 2014

Advisor: Regina C elia Cerqueira de Almeida, D.Sc.

In this dissertation, we present a detailed study of the model proposed by Hinow et al. 2009, in which, through a continuum model based on equations of reaction-diusion type, the authors simulate the spatial dynamics of tumor growth. The dynamics of proliferating, hypoxic, necrotic and endothelial cells, extracellular matrix and nutrients are included in this model. An angiogenesis model is also included, allowing the evaluation of dierent treatment protocols for cancer through antiangiogenic and cytotoxic drugs. Numerical and computational models have been developed for this class of models. Further examination of the model from Hinow et al. 2009 indicated some inconsistencies in the model. By adding new hypotheses, a new model is developed, overcoming the observed non-biological behaviors. The new model aggregates new dynamics, including the interactions between healthy cells and other tissues. One of the major contribution of this model is the proposal of a haptotactic term responsible for the directional movement of healthy cells towards dead cells. The inclusion of such term provides a more realistic approach to the treatment of the disease. As an example, healthy cells are able to return to regions formerly occupied by the tumor after a successful cytotoxic treatment. Several numerical experiments are presented to justify the development of such model and to show its behavior when dierent treatment protocols for the disease are considered. ix

Sum ario

1 Introdu c ao 2 Biologia tumoral 3 Modelos Matem aticos do Crescimento Tumoral e Quimioterapia 4 Modelo Multicomponentes Baseado em Hinow et al. (2009) 4.1 4.2 4.3 4.4 Modelo matem atico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adimensionaliza ca o . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metodologia Num erica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Experimentos computacionais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.1 4.4.2 Modelo com terapia anti-angiog enica . . . . . . . . . . . . . Modelo com terapia citot oxica . . . . . . . . . . . . . . . . .

1 6 14 18 20 25 27 30 54 56 59 61 64 71

5 Modelo Proposto 5.1 5.2 Modelo matem atico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Experimentos computacionais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6 Conclus ao e Perspectivas Futuras

Refer encias Bibliogr acas

73

Ap endice A Gloss ario B Adimensionaliza c ao 83 86

xi

Lista de Figuras
Figura 2.1 2.2 Representa c ao esquem atica do ciclo celular. . . . . . . . . . . . . . 7

Figura ilustrativa do processo de neovasculariza ca o tumoral devido a a c ao de TAFs (tumor angiogenic factors). . . . . . . . . . . . . . 11 11 24

2.3 4.1 4.2

Figura ilustrativa do processo de met astase. . . . . . . . . . . . . . Descri ca o esquem atica do modelo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Compara c ao da evolu c ao do tumor usando o modelo apresentado em Hinow et al. (2009) (esquerda) e o desenvolvido neste trabalho (direita). Par ametros denidos na Tabela 4.1. . . . . . . . . . . . .

33

4.3

Simula c oes para w = 0, 7 (esquerda), w = 1, 0 (centro) e w = 1, 3 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.4

Simula c oes para Dw = 0, 406 (esquerda), Dw = 0, 58 (centro) e Dw = 0, 754 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

4.5

Simula c oes para w = 0, 399 (esquerda), w = 0, 57 (centro) e w = 0, 741 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

4.6

Simula c oes para w = 0, 0175 (esquerda), w = 0, 025 (centro) e w = 0, 0325 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

4.7

Simula c oes para Dm = 4, 06 105 (esquerda), Dm = 5.8 105 (centro) e Dm = 7.54 105 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

4.8

Simula c oes para nc = 0, 56 (esquerda), nc = 0, 8 (centro) e nc = 1, 04 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

xii

4.9

Simula c oes para n = 9, 8 105 (esquerda), n = 1, 4 104 (centro) e n = 1, 82 104 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

4.10 Simula co es para n = 0, 2107 (esquerda), n = 0, 3210 (centro) e n = 0, 3913 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.11 Simula co es para h = 1, 12 (esquerda), h = 1, 16 (centro) e h = 2, 08 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.12 Simula co es para h = 0, 224 (esquerda), h = 0, 32 (centro) e h = 0, 416 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.13 Simula co es para wh = 0, 28 e wa = 0, 21 (esquerda), wh = 0, 4 e wa = 0, 3 (centro), wh = 0, 52 e wa = 0, 39 (direita). . . . . . . . . . 4.14 Simula co es para m = 1, 47 106 (esquerda), m = 2, 1 106 (centro) e m = 2, 73 106 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.15 Simula co es para m = 0, 049 (esquerda), m = 0, 07 (centro) e m = 0, 091 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.16 Simula co es para f = 0, 35 (esquerda), f = 0, 5 (centro) e f = 0, 65 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.17 Simula co es para Dg = 0, 014 (esquerda), Dg = 0, 02 (centro) e Dg = 0, 026 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.18 Simula co es para g = 7, 0 (esquerda), g = 10, 0 (centro) e g = 13, 0 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.19 Simula co es para g = 7, 0 (esquerda), g = 10, 0 (centro) e g = 13, 0 (direita). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.21 Varia c ao de c (t) no tempo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.1 5.2 5.3 Descri ca o esquem atica do modelo proposto. . . . . . . . . . . . . . Din amica tumoral para o modelo proposto. . . . . . . . . . . . . . . Din amica tumoral com o tratamento citot oxico, para o qual o f armaco atua apenas sobre as c elulas norm oxicas, n ao afetando os demais tipos de c elulas (h = f = 0). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 53 57 60 65 52 51 50 49 48 47 46 45 44

xiii

5.4

Din amica tumoral para o tratamento citot oxico, para o qual o f armaco atua sobre as c elulas norm oxicas e hip oxicas (f = 0). . . . . 67

5.5

Din amica tumoral para o tratamento citot oxico, para o qual o f armaco atua sobre as c elulas norm oxicas, hip oxicas e saud aveis. . . . 68

5.6

Din amicas tumorais com tratamento: compara c ao entre o modelo de Hinow modicado (esquerda) e o modelo proposto (direita) (n = 100 e c = 0, 01). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

xiv

Cap tulo 1
Introdu c ao
A pesquisa na area da sa ude est a se tornando cada vez mais relevante na sociedade moderna. Isto se d a pelo fato de vivermos em um ambiente hostil, onde existem doen cas com alto grau de complexidade, ainda pouco estudadas ou entendidas. A palavra c ancer designa mais de 100 tipos distintos de doen cas que ocorrem em diferentes tecidos do corpo humano e, atualmente, segundo o Sistema de Informa c ao sobre Mortalidade (SIM), e a segunda maior causa de morte no Brasil. Estimativas apontam a ocorr encia de aproximadamente 518.510 novos casos da doen ca no pa s para o ano de 2013 (de C ancer Jos e Alencar Gomes da Silva , INCA). Segundo a Organiza c ao Mundial da Sa ude (OMS), em 2005, de um total de 58 milh oes de mortes ocorridas no mundo, o c ancer foi respons avel por 7,6 milh oes, o que representou 13% de todas as mortes. Al em disso, para o ano de 2030, estimase 27 milh oes de novos casos da doen ca, dos quais 17 milh oes de pessoas ir ao a ` o bito por decorr encia do tumor (de C ancer Jos e Alencar Gomes da Silva , INCA). N ao se sabe ao certo qual foi o caso zero da doen ca. Atualmente se tem conhecimento de uma descri c ao m edica do sacerdote eg pcio Imhotep, datada de 2500 a.C., onde descreve-se com riqueza de detalhes o que seria o primeiro diagn ostico da doen ca relatada por ele como uma massa protuberante no seio. Somente muitos anos depois, no ano de 400 a.C. aproximadamente, Hip ocrates (o pai da medicina

como e conhecido) ao notar a semelhan ca entre a presen ca dos vasos sangu neos em torno do tumor e o caranguejo, batizou a doen ca com o nome C ancer, palavra esta que e origin aria do latim, cujo signicado e caranguejo (David e Zimmerman, 2010; Mukherjee, 2012). A doen ca que, atualmente, ainda e pouco entendida, s o come cou a ter a sua poss vel causa esclarecida, em 1931, pelo alem ao Otto Heinrich Warburg. As descobertas que lhe renderam o pr emio Nobel de medicina de 1931 evidenciam que uma vida antisiol ogica, a partir do consumo de alimentos acidicantes e sedentarismo, geram um ambiente de acidez em nosso corpo, prop cio ao surgimento de neoplasias. Segundo Warburn e Dickens (1931), A falta de oxig enio e acidose celular s ao dois lados da mesma moeda: quando voc e tem um, voc e tem o outro. As subst ancias acidas rejeitam o oxig enio, enquanto subst ancias alcalinas atraem o oxig enio. Assim, em um ambiente acido, ou sem oxig enio ... as c elulas sofrem consequ encias graves . Segundo de C ancer Jos e Alencar Gomes da Silva (INCA), pelo menos um ter co dos novos casos de c ancer que ocorrem anualmente no mundo poderiam ser prevenidos. Grande parte desses novos casos s ao provocados por agentes carcinog enicos qu micos encontrados no meio ambiente humano e est ao relacionados a h abitos sociais, alimentares ou ocupacionais. Estima-se que cerca de 43% das mortes por c ancer s ao devidas ao tabagismo, alimenta c ao antisiol ogica, consumo de a lcool, sedentarismo e infec c oes (Lopez et al., 2006). Como mencionado, muito se sabe sobre os fatores que induzem o surgimento da doen ca, por em o entendimento dos processos que ocorrem nas c elulas em fase de maligina ca o ainda s ao pouco entendidos e muito discutidos. Existem duas principais linhas de pesquisas destinadas a esclarecer os processos bioqu micos na origem do c ancer. A primeira considera a aneuploidia1 como fator iniciador da oncog enese, e tem Peter Duesberg como seu principal pesquisador. J a a segunda linha, que e totalmente oposta a primeira, e representada pelos trabalhos de Robert
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Altera c ao gen etica no n umero de cromossomos.

Weinberg e Douglas Hanahan, e assume que a doen ca e consequ encia de muta co es gen eticas, assumindo-se que a aneuploidia e consequ encia de tais muta c oes. Esse pensamento e atualmente compartilhado pela grande maioria de pesquisadores na a rea oncol ogica (Stock e Bialy, 2003). A busca pelo entendimento das causas da doen ca s o come caram a obter exito no u ltimo s eculo, por em a busca por formas de tratamento da doen ca vem sendo realizadas a mil enios. Um dos primeiros relatos que se sabe sobre o que poderia ser considerado como a primeira tentativa de tratamento da doen ca ocorreu em 500 a.C., quando uma rainha persa, n ao aguentando mais o desconforto causado por um tumor mam ario, solicita ` a seu escravo a retirada de seu seio (Mukherjee, 2012). O tratamento cir urgico continuou a ser a u nica forma de tentativa de cura de pacientes com c ancer por muitos anos, fato que s o viria a ser alterado em julho de 1896 pelo franc es Victor Despeignes, a partir da utiliza ca o da radioterapia para o tratamento da doen ca (Leszczynski e Boyko, 1997). O uso da radia ca o como forma de tratamento para o c ancer foi durante muitos anos objeto de receio pelos pacientes. A falta de um protocolo para a dose de radia ca o administrada somada a ` aus encia de informa co es sobre a a ca o da radioterapia nos tecidos geravam insucesso na maioria das tentativas de tratamentos, e em alguns casos acarretavam em efeitos colaterais, tais como queimaduras, dermatites, entre outros (Leszczynski e Boyko, 1997). A formula ca o de leis para gerirem as sess oes de radioterapia s o viriam a ser desenvolvidas na d ecada de 80 a partir do estudo de curvas de sobrevida de c elulas de mam feros (Lopes, 2007) e, principalmente, da descoberto da resson ancia magn etica e seu uso para o diagn ostico do c ancer por meio de imagens (Macchia et al., 2007). Atualmente a forma de tratamento para o c ancer mais conhecida e a quimioterapia, tamb em conhecida como terapia citot oxica. N ao existe uma data precisa para a primeira tentativa do uso de drogas visando a cura da doen ca, mas existem evid encias do uso de alguns tipos de rem edios sob a forma de sais met alicos em civiliza co es antigas do Egito e da Gr ecia (Mukherjee, 2012). Os primeiros

tratamentos quimioter apicos que se tem registro ocorreram com as descobertas da solu c ao de Fowler por Lissauer em 1885 e da toxina de Coley em 1890 (Bonassa, 1992). No entanto, a descoberta de um dos agentes quimioter apicos mais importantes, os agentes alquilantes, s o aconteceu devido a ` um ataque a ereo alem ao durante a segunda guerra. No dia 3 de dezembro de 1943, o navio Liberty, que carregava, secretamente, grande quantidade de g as de mostarda, foi atacado por bombardeiros alem aes. O vazamento do g as no navio, onde servia como ocial m edico Cornelius Rhoads, contaminou um grupo de indiv duos causando a ` eles mielodepress ao (caracterizada pela intensa diminui ca o de c elulas brancas do sangue). A partir de observa co es do m edico Rhoads sobre o ocorrido, o g as mostarda come cou a ser utilizado como tratamento para regress ao tumoral. Anos depois, Rhoads viria a tornar-se fundador do Sloan-Kettering Institute for Cancer Research, onde desenvolveu pesquisas na busca de novas subst ancias que fossem mais ativas contra as c elulas tumorais e menos agressivas a `s saud aveis (DeVita e Chu, 2008). Um dos principais problemas com respeito as drogas citot oxicas e o fato delas tamb em lesionarem as c elulas saud aveis, principalmente as que tem alto ndice de prolifera ca o (mucosa gastrointestinal, raiz do cabelo e c elulas da medula o ssea, por exemplo). Este e um fator motivador para a realiza ca o de pesquisas na busca de formas alternativas para o tratamento da doen ca e de novos agentes quimioter apicos menos agressivos ` as c elulas saud aveis. Em 1971, Folkman (1971) enfatizou em seu trabalho a import ancia da neovasculariza ca o dos vasos sangu neos no crescimento tumoral. Segundo seu trabalho, na aus encia de fornecimento sangu neo, o tumor poderia regredir ou at e extinguirse, especulando assim que a anti-angiog enese poderia ser uma poss vel forma de tratamento. Entretanto, seu trabalho foi totalmente ignorado pelos pesquisadores da epoca, que zombavam de suas descobertas (Murray, 2002). Folkman s o veio a ter seu valor reconhecido a partir de 1997 com as descobertas de OReilly et al. (1997) sobre a endostatina e seu papel anti-angiog enico. Com a ratica ca o de suas descobertas, Folkman cou conhecido como o Pai da angiog enese tumoral, e o

tratamento anti-angiog enico tornou-se uma nova ferramenta na tentativa de cura da doen ca. Atualmente as pesquisas na a rea oncol ogica v em aumentando em todo mundo devido ao grande impacto que a doen ca est a causando na sociedade e ao seu perl epidemiol ogico. Estas pesquisas englobam o estudo dos fatores causadores da doen ca, preven c ao, controle, entre outros, reunindo assim estudos em todas areas do conhecimento. Na area das ci encias exatas, ou mais precisamente no contexto multidisciplinar, as pesquisas concentram-se em tentar descrever, por meio de simula co es computacionais, o crescimento de tumores e a co es de poss veis tratamentos da doen ca. Neste trabalho apresentamos, a partir de um levantamento bibliogr aco, algumas metodologias utilizadas na modelagem oncol ogica. A partir de um estudo detalhado de um modelo espec co, propomos um novo modelo para o crescimento da doen ca e atrav es dele avaliamos os efeitos de algumas terapias quimioter apicas. Tendo este foco, este trabalho e organizado da seguinte forma. No cap tulo 2 e apresentada uma breve revis ao sobre os mecanismos biol ogicos associados ao crescimento de tumores. O cap tulo 3 apresenta uma revis ao bibliogr aca que permite contextualizar o trabalho desenvolvido nesta disserta ca o dentre as diversas diferentes abordagens encontradas na literatura. No cap tulo 4 e descrito o modelo apresentado em Hinow et al. (2009) e e proposto um procedimento para resolu ca o do sistema de equa co es diferenciais tendo como base o m etodo dos elementos nitos. O entendimento adquirido sobre este modelo e as simula co es realizadas levaram ao desenvolvimento de um novo modelo, conforme apresentado no cap tulo 5. Finalmente, conclus oes e perspectivas para novos desenvolvimentos s ao apresentadas no cap tulo 6. Para um melhor entendimento da nomenclatura utilizada, sugere-se a leitura do gloss ario apresentado no Ap endice A.

Cap tulo 2
Biologia tumoral
A carcinog enese e um processo extremamente complexo, constitu do de diversas etapas bioqu micas que v em sendo esclarecidas a cerca de 50 anos, gra cas aos avan cos tecnol ogicos. O estudo dos genes que causam o c ancer ainda est a em sua origem, assim como o entendimento sobre as muta c oes que ocorrem nas c elulas doentes. Avan cos nestas a reas de pesquisa s ao de vital import ancia para o processo de modelagem da doen ca. O conhecimento da cin etica celular e extremamente necess ario para a compreens ao do crescimento de tecidos normais e tumorais (de C ancer Jos e Alencar Gomes da Silva , INCA). O crescimento e a divis ao celular das c elulas saud aveis e das c elulas tumorais ocorrem em uma sequ encia de eventos denominada ciclo celular (ver Figura 2.1). Este processo inicia-se no momento em que uma c elula e criada a partir da c elula m ae e prolonga-se at e o momento no qual ela est a apta a se dividir dando origem a c elulas lhas. A fase G1 e a etapa de crescimento da c elula e e caracterizada por uma r apida s ntese de RNA e prote nas. A fase seguinte e a S, fase na qual o DNA e sintetizado. Na fase G2 d a-se a s ntese de mol eculas necess arias a divis ao celular e a prepara c ao para fase M, na qual ocorre a mitose. As c elulas na fase G0 apresentam menor atividade metab olica de forma a carem em um estado de quiesc encia, durante o qual n ao respondem aos est mulos que d ao in cio ` a s ntese de RNA. No m da fase G1 ocorre um processo de verica ca o da c elula, no qual s ao identicados eventuais danos em seu DNA e a associada ten-

tativa de reparo. Se o DNA estiver intacto ou se for poss vel seu reparo, a c elula progride para fase seguinte; caso contr ario, a c elula sai do ciclo entrando na fase G0, onde a apoptose e induzida (Brown et al., 1993; Cristini e Lowengrub, 2010; Edelstein-Keshet, 1988).

Figura 2.1: Representa c ao esquem atica do ciclo celular. O ciclo celular pode ser dividido em duas fases: mit otica (M) e interfase (I). Na fase mit otica a c elula m ae passa pelo processo de divis ao nuclear, dando origem a duas c elulas lhas com mesma composi ca o gen etica que a c elula m ae. A interfase corresponde ao per odo entre o m de uma divis ao celular e o come co de outra. Nesta fase ocorre a duplica ca o do material gen etico necess aria para a divis ao celular. Figura extra da de http://pt.wikipedia.org/wiki/Ciclocelular, acessado em 28/02/2013.

Atualmente especula-se que a muta ca o inicial na c elula, iniciadora do processo de carcinog enese, origina-se de forma espont anea ou provocada pela a c ao de agentes carcinog enicos (de C ancer Jos e Alencar Gomes da Silva , INCA). Os tumores de origem espont anea est ao relacionados com o envelhecimento, hereditariedade ou etnia (grupos espec cos de pessoas podem vir a possuir caracter sticas gen eticas exclusivas). J a os tumores com origem a partir de agentes carcinog enicos podem ser subdivididos em:
F sicos: tumores causados pela a c ao de energias radiantes, cuja fonte

principal e o sol. A radia ca o tem a capacidade de induzir muta c oes nas c elulas, as quais podem resultar direta ou indiretamente na forma ca o de uma nova neoplasia.
Qu micos: tumores causados devido a h abitos sociais, alimentares ou

ocupacionais. A partir dos processos de inicia c ao, causador da muta c ao, e 7

do processo de promo c ao, estimulador da c elula mutada, as c elulas sofrem sucessivas muta co es at e tornarem-se uma neoplasia.
Biol ogicos: tumores causados pela a ca o de v rus. O v rus incorpora seu

RNA aos das c elulas hospedeiras visando a produ c ao de novos v rus. Esse processo a longo prazo pode acarretar na inativa ca o de antioncogenes celulares e no consequente surgimento da doen ca. A partir da muta ca o inicial na c elula-m ae, Hanahan e Weinberg (2000) propuseram que o desenvolvimento do tumor s o ocorre devido a obten ca o de 6 caracter sticas biol ogicas. Este trabalho foi um marco para as pesquisas que consideram o c ancer como uma doen ca proveniente de muta c oes gen eticas. As seis caracter sticas descritas por Hanahan e Weinberg (2000) s ao:
Auto-suci encia dos sinais de crescimento: C elulas tumorais adqui-

rem a capacidade de se proliferar sem est mulos externos.


Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento: As c elulas tu-

morais n ao respondem aos sinais enviados pelas c elulas do ambiente circundante para inibir o crescimento do tumor.
Evas ao da apoptose: Os tumores tornam-se resistentes a ` morte celular

programada, em consequ encia da inativa ca o da prote na p53 ou da ativa ca o de genes anti-apopt oticos.
Potencial de replica c ao ilimitado: As c elulas tumorais t em capacidade

proliferativa sem restri c oes, evitando a senesc encia celular e cat astrofe mit otica.
Angiog enese tumoral autossustentada: As c elulas tumorais n ao s ao

capazes de crescer sem a forma c ao de um fornecimento vascular adicional para trazer nutrientes e oxig enio, e remover os res duos, de modo que o tumor adquire a capacidade de induzir angiog enese.

Habilidade de invas ao e met astase:

a habilidade de forma E c ao de

um tumor secund ario em um tecido distinto do prim ario. A partir das caracter sticas propostas por Robert Weinberg e Douglas Hanahan, diversas pesquisas avan caram na area e novas propostas surgiram para a inclus ao de novas caracter sticas (Luo et al., 2009; Negrini et al., 2010; Stock e Bialy, 2003). Em uma revis ao recente, Hanahan e Weinberg (2011) adicionaram a `s demais caracter sticas outras 2, designadas por eles como emergentes:
Reprograma c ao do metabolismo energ etico: As c elulas tumorais re-

programam o seu metabolismo energ etico para conseguir sustentar as elevadas taxas proliferativas.
Evas ao ` a resposta imune: As c elulas tumorais adquirem a capacidade

de se desvencilhar do sistema imune, evitando assim a erradica c ao. Hanahan e Weinberg (2000) ressaltam que quase todos os c anceres devem adquirir as (agora) 8 caracter sticas descritas anteriormente, sendo que a ordem cronol ogica para a aquisi c ao das mesmas varia de acordo com o tipo de c ancer. Em um exemplo, descrevem que, a partir das muta co es iniciais causadoras do surgimento da primeira c elula cancer gena, as c elulas doentes come cam a se duplicar de modo que adquirem a caracter stica de auto-suci encia dos sinais de crescimento, ou seja, n ao precisam mais de est mulos externos para manter seu crescimento. Em seguida, o organismo tenta evitar o crescimento destas c elulas por meio de sinais inibidores, n ao obtendo sucesso pois as c elulas adquirem a capacidade de n ao responder ` a estes sinais. Com o crescimento, denominado avascular, o tumor come ca a invadir os tecidos adjacentes at e que seu tamanho alcan ca o limiar de aproximadamente 2,5 mm de di ametro. A partir deste instante, o fornecimento de nutrientes pelos vasos sangu neos deixa de ser suciente para manter o ritmo desgovernado de crescimento, fazendo com que as c elulas entrem em estado de hipoxia, resultando na brusca redu ca o da velocidade de crescimento do tumor. Para contornar esta barreira de crescimento, as c elulas adquirem uma nova habilidade: a indu c ao 9

da angiog enese. Segundo Leung et al. (1989), as c elulas em estado de hipoxemia enviam um sinal qu mico respons avel pela neovasculariza ca o atrav es de fatores de crescimento do endot elio vascular (Vascular Endothelial Growth Factor-VEGF), o qual induz a mitose em c elulas endoteliais. Novas redes de vasos sangu neos s ao criadas a partir dos vasos pr e-existentes, conforme ilustrado na Figura 2.2, possibilitando a retomada do crescimento do tumor. A partir deste momento, tendo a caracter stica de evadir a apoptose somada a habilidade de replica c ao ilimitada, o crescimento torna-se descontrolado, denominado crescimento vascular, no qual a velocidade de crescimento e ainda maior do que na fase avascular. A caracter stica adquirida para o desenvolvimento completo do tumor se d a a partir do momento em que por co es de c elulas tumorais, ao alcan carem as paredes dos vasos sangu neos ou dos vasos linf aticos, nelas penetram e passam a circular no organismo por meio do sangue/linfa. Eventualmente, inltram-se em um tecido diferente ao do local de origem, conforme ilustrado na Figura 2.3. Segundo Ferreira Jr. (2003) apenas uma em cada 104 c elulas consegue sobreviver a a ca o do sistema imunol ogico e originar o tumor secund ario. Atualmente a preven ca o da doen ca baseia-se em uma lista fornecida pela Ag encia Internacional para Pesquisa do C ancer (International Agency for Research on Cancer - IARC) juntamente com o Programa Nacional de Toxicologia (National Toxicology Program - NTP), que descreve uma s erie de subst ancias qu micas com possibilidade de serem iniciadoras da doen ca (Gray et al., 2009). As subst ancias s ao classicadas em 5 grupos:
Grupo 1: Subst ancias cancer genas para humanos. Existem 111 agentes

atualmente conrmados como cancer genos.


Grupo 2A: Subst ancias provavelmente cancer genas para humanos. Este

grupo compreende 65 subst ancias.


Grupo 2B: Subst ancias possivelmente cancer genas para humanos. Atu-

almente este grupo e constitu do por 274 agentes. 10

Figura 2.2: Figura ilustrativa do processo de neovasculariza c ao tumoral devido a a ca o de TAFs (tumor angiogenic factors). As c elulas tumorais consomem maior quantidade de nutrientes do que as c elulas saud aveis de modo que a quantidade de vasos pr e-existentes em tecidos vizinhos ao tumor torna-se insuciente para sustentar seu crescimento. Em estado de priva ca o de nutrientes, as c elulas tumorais secretam sinalizadores que estimulam a cria c ao de novos vasos sangu neos para adquirir auto-suci encia de nutrientes e continuar o ciclo de duplica ca o. Figura extra da de http://www.sbcp.org.br/revista/nbr254/P396402.htm em 28/02/13.

Figura 2.3: Figura ilustrativa do processo de met astase. A met astase representa o desprendimento de c elulas tumorais de um tumor prim ario, as quais por meio do sistema sangu neo ou linf atico t em acesso a uma outra regi ao do organismo, dando origem a um tumor secund ario. Figura extra da de http://cienciahoje.uol.com.br/colunas/por-dentro-das-celulas/as-emissariasda-morte, acessado em 09/11/2012.

11

Grupo 3: Subst ancias n ao classicadas como cancer genas para humanos.

Existem 504 agentes qu micos conrmados como n ao cancer genos.


Grupo 4: Subst ancias possivelmente n ao cancer genas para humanos.

Atualmente existe apenas uma subst ancia classicada nesse grupo. Se por um lado as pesquisas em preven c ao da doen ca ainda s ao muito imprecisas, uma vez que a doen ca e diagnosticada, as alternativas que a medicina disponibiliza como principais formas de tratamento s ao a cirurgia, a imunoterapia, a radioterapia e a quimioterapia, sendo que atualmente o sucesso terap eutico est a sendo alcan cado em 50% dos casos diagnosticados (de C ancer Jos e Alencar Gomes da Silva , INCA). A cirurgia e a forma de tratamento conhecida mais antiga, e consiste da retirada de tumores s olidos por meio de um procedimento que elimina o tecido doente evitando lesionar outras estruturas vitais do organismo. A obten ca o do exito nesta forma de tratamento est a diretamente vinculada com o tempo at e a descoberta da doen ca, de forma que a cirurgia e considerada curativa nos casos iniciais de tumores s olidos e paliativa nos casos em que a doen ca j a sofreu met astases (de C ancer Jos e Alencar Gomes da Silva , INCA; Murad e Katz, 1996). O tratamento paliativo tem como objetivo reduzir a popula ca o de c elulas doentes para minimizar os sintomas decorrentes da prolifera c ao tumoral, aumentando assim o tempo de sobrevida do paciente (McCahill et al., 2002). Nos casos em que a remo ca o total da massa tumoral n ao pode ser realizada, utiliza-se a radioterapia como forma de tratamento. Esta terapia consiste na utiliza ca o de radia c ao ionizante na regi ao tumoral com objetivo de lesionar o DNA das c elulas cancer genas e assim bloquear a divis ao celular. A radia ca o afeta principalmente as c elulas com alta taxa de prolifera ca o e que est ao bem oxigenadas. Como o tratamento n ao e seletivo, ele tamb em lesiona uma minoria de c elulas saud aveis. A efetividade do tratamento ocorre devido ao fato de que as c elulas tumorais, al em de possu rem uma elevada taxa proliferativa, tamb em possuem uma baixa capacidade de recupera ca o aos danos causados pela radia ca o, enquanto que as c elulas 12

saud aveis conseguem recuperar-se com mais facilidade (de C ancer Jos e Alencar Gomes da Silva , INCA). Outra alternativa para o tratamento de tumores s olidos e a quimioterapia, que consiste na administra ca o de subst ancias qu micas, isoladas ou combinadas (poliquimioterapia), visando combater a doen ca. Os medicamentos administrados no tratamento atuam a n vel celular, de algum modo interferindo no processo de divis ao das c elulas (Bonassa, 1992; de C ancer Jos e Alencar Gomes da Silva , INCA; Rodrigues, 2011). Segundo Bruce (1967), tais medicamentos podem ser agrupados de acordo com a atua c ao no ciclo celular da seguinte forma:
Quimioter apicos ciclo-inespec cos: atuam nas c elulas que est ao ou

n ao no ciclo proliferativo. S ao muito ecazes em tumores grandes, onde a parcela de c elulas em prolifera ca o e pequena.
Quimioter apicos ciclo-espec cos: atuam somente nas c elulas que se

encontram em prolifera ca o.
Quimioter apicos fase-espec cos: atuam em determinadas fases do ci-

clo celular. Por agirem durante uma fase espec ca do ciclo, atuam durante pouco tempo nas c elulas tornando necess ario repetir o tratamento v arias vezes. Recentemente, a modelagem computacional tem sido utilizada como uma importante ferramenta para avalia co es e deni co es de protocolos quimioter apicos (Alarc on et al., 2006; Bavafaye-Haghighi et al., 2009; Bertuzzi et al., 2003; Phipps, 2009; Ribba et al., 2005). Neste contexto, o cen ario ideal para tal modelagem e, a partir de um modelo vascular para o crescimento do tumor, agregar os modelos de quimioterapia de modo a propiciar a investiga ca o de suas intera co es e efetividade no progresso, redu ca o e remiss ao do c ancer. Como mencionado, este e o enfoque adotado neste trabalho. No pr oximo cap tulo e feita uma revis ao sobre os modelos de crescimento de tumores e de terapias quimioter apicas.

13

Cap tulo 3
Modelos Matem aticos do Crescimento Tumoral e Quimioterapia
Numerosos modelos matem aticos que descrevem diversos aspectos do crescimento neopl asico v em sendo desenvolvidos atualmente na busca de entender os processos envolvidos na din amica tumoral e as formas de tratamentos da doen ca (Adam e Bellomo, 1997; Anderson e Quaranta, 2008; Bellomo e Preziosi, 2000; Byrne et al., 2006; Chaplain et al., 2000; Friedman, 2007; Ribba et al., 2004). O objetivo desses modelos e o fornecimento de informa ca o sobre as causas de invas ao e met astases de tumores s olidos, que em conjunto com as observa co es cl nicas t em a nalidade de auxiliar no desenvolvimento de novos protocolos terap euticos mais ecazes na busca da cura da doen ca (Cristini e Lowengrub, 2010). Os primeiros modelos desenvolvidos baseados na teoria do continuum para predizer a din amica tumoral foram os que representavam a evolu ca o tumoral por meio de equa c oes diferenciais ordin arias (EDO). Tais modelos foram herdados da modelagem em ecologia e, basicamente, utilizavam os dados observados em laborat orio para ajustar as curvas de crescimento nas simula co es (Araujo e McElwain, 2004; Phipps, 2009). Com o desenvolvimento das pesquisas em carcinog enese e do avan co computacional, modelos mais robustos foram desenvolvidos, de tal forma que a grande maioria destes modelos podem ser sub-divididos em discretos e cont nuos, que diferenciam-se fundamentalmente pela escala do problema a ser estudado (Bellomo et al., 2008; Preziosi, 2003; Wodarz e Komarova, 2005). 14

Em modelos discretos, geralmente utiliza-se uma malha para representar o tecido a ser simulado, de tal forma que cada ponto localizado na malha representa uma c elula. A partir da deni c ao de regras de intera co es entre c elulas, baseada em processos bioqu micos espec cos da biologia tumoral, simula-se o crescimento tumoral a n vel celular (Mallet e De Pillis, 2006; Naumov et al., 2009; Phan e Lowengrub, 2010; Quaranta et al., 2005). Esta classe de modelos tem como vantagem a capta ca o das intera c oes das c elulas individualmente e s ao, geralmente, utilizados para investigar met astases, ades ao celular, angiog enese tumoral e o crescimento tumoral a n vel celular (Hawkins-Daarud, 2011; Hawkins-Daarud et al., 2012). Sua grande desvantagem e o alto custo computacional devido ao aumento excessivo do n umero de c elulas simuladas ou da complexidade das intera c oes entre as c elulas, o que torna a modelagem computacionalmente imposs vel de ser realizada em muitos casos (Araujo e McElwain, 2004; Cristini et al., 2009; Kansal et al., 2000; Patel et al., 2001; Wang e Deisboeck, 2008). Os modelos cont nuos por sua vez s ao baseados em equa c oes diferenciais para os quais e poss vel a simula c ao de tumores com tamanhos variados, pequeno n umero de par ametros e mais baixo custo computacional (Cristini e Lowengrub, 2010; Oden et al., 2010; Preziosi, 2003). Os modelos desenvolvidos inicialmente buscavam apenas representar os dados observados em laborat orio, e tais modelos simulavam apenas a fase avascular da carcinog enese. Nos modelos avasculares, o n umero de c elulas e a vari avel de interesse e o crescimento tumoral e na maioria das vezes representado por uma EDO, de forma que as hip oteses podem considerar o crescimento como ilimitado por meio da equa ca o de Malthus, ou limitado por uma capacidade suporte, por meio da fun c ao log stica ou de Gompertz (Rodrigues, 2011). Mais recentemente, a incorpora c ao do uso de equa co es diferencias parciais (EDP) na modelagem tumoral tornou poss vel a simula c ao de diferentes graus de complexidade do crescimento tumoral e do movimento celular (Roose et al., 2007). Em geral, os trabalhos atuais agregam em seus modelos a dispers ao espacial das

15

c elulas por meio de termos de difus ao (Billy, 2009; Chaplain et al., 2001; Hinow et al., 2009; Nani e Freedman, 2000; Preziosi, 2003; Roose et al., 2007; Sherratt e Chaplain, 2001) ou interface difusiva (Cristini et al., 2009; Hawkins-Daarud, 2011; Oden et al., 2010), advec ca o (Byrne e Chaplain, 1997; Cui e Friedman, 2003; Ward e King, 2003), quimiotaxia ou haptotaxia (Hinow et al., 2009; Marchant et al., 2001; Sherratt, 2000), entre outros. Em particular, modelos cont nuos de interface difusiva, fundamentados na teoria de mistura, t em tido bastante sucesso em representar diversas fases das c elulas tumorais (Cristini et al., 2009; HawkinsDaarud, 2011; Oden et al., 2010). Al em disso, novos modelos foram desenvolvidos a partir da hip otese de heterogeneidade espacial, de modo a simular e analisar a inu encia da angiog enese na din amica tumoral (Anderson e Chaplain, 1998; Andre et al., 2013; Billy, 2009; Hinow et al., 2009). Se por um lado os modelos cont nuos t em vantagem sobre os discretos em rela ca o ao custo computacional e a possibilidade de simular grandes por co es de tecido, por outro lado t em como desvantagem o fato de desconsiderar o comportamento individual das c elulas. Uma alternativa para contornar esta caracter stica e por meio de uma abordagem h brida ou multi-escala. Esta t ecnica de modelagem e uma tentativa de agregar as vantagens dos modelos discretos e cont nuos em um u nico modelo, na tentativa de acoplar a inu encia dos processos que ocorrem a n vel celular em escala microsc opica ` a din amica que ocorre na escala macrosc opica simulada pelos m etodos cont nuos (Anderson, 2005; Cristini e Lowengrub, 2010; Hawkins-Daarud, 2011; Oden et al., 2010; Quaranta et al., 2008). O grande desao para esta abordagem reside na complexidade dos modelos e suas implementa co es computacionais (Bavafaye-Haghighi et al., 2009; Bellomo et al., 2003; Frieboes et al., 2011; Hirsch et al., 2010). A pesquisa em modelagem computacional para o tratamento da doen ca, ainda que muito pequena comparada ` a modelagem apenas do crescimento tumoral, vem crescendo nos u ltimos anos. Cabe citar, por exemplo, o uso de modelos matem aticos para o estudo do comportamento das c elulas cancerosas submetidas

16

ao tratamento com agentes antimit oticos (Kozusko et al., 2001; Montalenti et al., 1998), radioterapia (Sachs et al., 2001), drogas antiangiog enicas (Scalerandi e Sansone, 2002) e tratamentos metron omicos (Kerbel e Kamen, 2004; Rodrigues, 2011). A maioria dos modelos encontrados na literatura abordam a simula c ao do tratamento da doen ca por meio da infus ao peri odica de drogas citot oxicas no tecido modelado. Desta forma, a partir de uma rede pr e-existente de vasos capilares, a droga se espalha pelo tecido. Tal abordagem, que antigamente apenas era realizada em modelos que n ao consideravam a din amica espacial, atualmente vem sendo empregada tamb em no contexto espacial (Alarc on et al., 2006; Andre et al., 2013). Neste trabalho estuda-se o modelo proposto por Hinow et al. (2009), que por meio de um modelo cont nuo contempla uma abordagem espacial da din amica tumoral. Tal abordagem e capaz de capturar nas simula co es tanto a fase avascular da doen ca quanto a fase vascular, al em de incluir um modelo de quimioterapia, propiciando simula co es de diferentes protocolos de tratamento da doen ca.

17

Cap tulo 4
Modelo Multicomponentes Baseado em Hinow et al. (2009)
Hinow et al. (2009) propuseram um modelo cont nuo unidimensional que tem como principais caracter sticas a considera ca o, no contexto espacial, das intera c oes entre diferentes tipos de c elulas (norm oxicas, hip oxicas, mortas, matriz extracelular) e angiog enese tumoral. Este modelo foi desenvolvido durante o 2nd Annual Workshop Vanderbilt Integrative Cancer Biology Center, realizado nos Estados Unidos em 2006, resultado de um esfor co conjunto de 16 pesquisadores de diversas a reas do conhecimento, incluindo bi ologos, matem aticos e engenheiros biom edicos. Neste modelo, considera-se que o oxig enio se difunde a partir de uma rede vascular pr e-existente at e ser consumido pelas c elulas. A distin ca o entre c elulas proliferativas (norm oxicas), quiescentes (hip oxicas) e mortas est a associada a ` concentra c ao de oxig enio presente nelas. Do ponto de vista biol ogico, tanto o modelo quanto os par ametros nele utilizados est ao bem fundamentados. A reprodu c ao dos resultados encontrados em (Hinow et al., 2009) n ao pode ser realizada completamente, principalmente por duas raz oes. Em primeiro lugar, h a pouqu ssima informa ca o sobre a metodologia num erica utilizada. Os autores apenas mencionam que a implementa c o foi feita em MATLAB, usando a fun c ao pdepe para discretizar as equa c oes no espa co de modo a obter um sistema de equa co es ordin arias. N ao h a qualquer men ca o sobre o m etodo de lineariza ca o utilizado, crit erios para a converg encia ou qualquer outro par ametro de discretiza c ao. 18

Em segundo lugar, foram observadas certas inconsist encias em alguns termos o que motivou as altera co es aqui propostas, as quais foram poss veis a partir da introdu ca o de novas hip oteses. As hip oteses assumidas no modelo original e as altera c oes propostas ser ao descritas na se ca o a seguir. O modelo original de Hinow et al. (2009) considera que o sistema de estudo e constitu do por c elulas norm oxicas n, hip oxicas h, mortas a, endoteliais m e matriz extracelular f. Al em disso, considera a disponibilidade de nutriente, principalmente, o oxig enio, denotado por w e, sendo um modelo vascular, considera a concentra c ao do VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor ), denotada por g. Assim, o modelo original (sem tratamento), e expresso pelo seguinte sistema de equa co es diferenciais parciais: w t = Dw 2w x2 (4.1a)

+ w m(wmax w) w (n + h + m)w w w ; n f n = (Dn max {n nc , 0} + Dm ) n n t x x x x 1 + n n(vmax v ) h H(wh w)n + h t a = h H(wa w)h ; m g m = mm + m mg (vmax v ) ; Dm t x x x t f t g t = Dg = f nf ; 2g x2 + g h g mg . = h H(wh w)n 1 h H(w wh )h h H(wa w)h ; 10 h H(w wh )h ; 10

(4.1b)

(4.1c)

(4.1d)

(4.1e)

(4.1f)

(4.1g)

19

4.1

Modelo matem atico No trabalho de Hinow et al. (2009), considera-se um modelo cont nuo em

rela ca o ao tempo t e ao espa co x, baseado em equa c oes diferenciais parciais para as densidades das c elulas e dos constituintes do sistema. Por hip otese, considera-se que a densidade total das c elulas v e dada por

v (x, t) = n (x, t) + h (x, t) + a (x, t) + m (x, t) + f (x, t) .

(4.2)

Tais c elulas se desenvolvem a partir da disponibilidade de nutrientes, representados no modelo unicamente pela concentra c ao de oxig enio. Para a modelagem do oxig enio w, considera-se que seu fornecimento e proporcional a ` quantidade de c elulas endoteliais e e limitado pela quantidade de oxig enio j a presente no sistema at e uma densidade m axima wmax . Assim, quanto maior a concentra c ao de oxig enio presente no sistema, menor ser a a quantidade de oxig enio liberada pelos vasos sangu neos. Por outro lado, o consumo de oxig enio depende de sua disponibilidade e e proporcional ` a soma das c elulas norm oxicas, hip oxicas e endoteliais. Por m considera-se que o oxig enio decai ` a uma taxa w . Com estas hip oteses, a equa ca o do oxig enio e dada por w t = Dw 2w x2 + w m(wmax w) w (n + h + m)w w w, (4.3)

em que Dw representa o coeciente de difus ao do oxig enio no sistema, w a sua taxa de fornecimento e w sua taxa de consumo. A din amica das c elulas norm oxicas e modelada pela seguinte equa ca o n t = n f (Dn max {n nc , 0} + Dm ) n n x x x x 1 +n n(vmax v ) h H(wh w)n + h H(w wh )h. 10 (4.4)

20

O primeiro termo do lado direito desta equa ca o modela o processo de difus ao das c elulas norm oxicas no meio. A difus ao molecular e a base deste processo, sendo Dm o coeciente de difus ao assumido constante. Observe que esta hip otese n ao considera a depend encia do processo de difus ao com a densidade da matriz extracelular (ver Gerisch e Chaplain (2008)). Por outro lado, considera-se o efeito de superpopula c ao, que se refere ao aumento de mobilidade decorrente da expans ao do tumor devido a prolifera ca o de c elulas tumorais. Este uxo adicional e modelado n pelo termo Dn max {n nc , 0} , em que nc representa o limiar a partir do qual x as c elulas apresentam um aumento na difus ao. Note que Dn tem dimens ao de difus ao, de modo que o termo max {n nc , 0} deve ser entendido na forma de fra c ao de aumento da popula c ao em rela ca o ao limiar nc . O segundo termo do lado direito da equa c ao modela o movimento haptot atico (direcional) das c elulas tumorais na dire ca o do gradiente da matriz extracelular, e seu coeciente e dado por n . Para o crescimento das c elulas assume-se o modelo com limita c ao (satura ca o), para o qual o crescimento depende da disponibilidade de espa co no sistema. Observa-se que tal disponibilidade de espa co est a intrinsicamente associada ` a disponibilidade de nutrientes. Quando os n veis de oxig enio atingem valores inferiores ` a wh as c elulas norm oxicas tornam-se hip oxicas segundo uma taxa h . Esta transi ca o e captada pela fun ca o de Heaviside H, que assume valor 0 para argumentos negativos e 1 para argumentos n ao negativos. Hinow et al. (2009) tamb em assumem que o processo e revers vel, ou seja, c elulas hip oxicas podem ser convertidas novamente em norm oxicas caso haja um acr escimo de nutrientes. Apesar de n ao haver informa ca o na literatura, o modelo assume que o retorno ao ciclo normal da c elula a partir de um estado quiescente leva certo tempo, de modo que tal convers ao acontece a uma taxa 10 vezes menor do que o processo contr ario. A equa ca o que modela a din amica das c elulas hip oxicas e a seguinte: h t = Dh 2h x + h H(wh w)n 2 1 h H(w wh )h h H(wa w)h, 10 (4.5)

21

em que o segundo e terceiro termos do lado direito correspondem ` a convers ao de c elulas norm oxicas em hip oxicas e vice-versa, respectivamente. O quarto termo modela a morte das c elulas hip oxicas por falta de oxig enio, a qual ocorre segundo uma taxa h quando atingido o limiar de nutrientes m nimo wa para a sobreviv encia das c elulas em estado de hipoxia. Observa-se que a equa ca o anterior difere da correspondente no modelo de Hinow et al. (2009) (equa c ao (4.1c)) devido a presen ca do primeiro termo do lado direito, indicado em vermelho. Este modela o movimento Browniano das c elulas hip oxicas, difus ao molecular, cujo coeciente Dh e assumido constante. Este termo foi inclu do no modelo por duas raz oes. Do ponto de vista num erico adotado, a aus encia deste termo ocasiona oscila c oes esp urias nas concentra co es das c elulas hip oxicas. Al em disso, segundo Pennacchietti et al. (2003), dentre outros trabalhos na literatura, h a evid encias experimentais que sugerem que c elulas em condi c oes de hipoxia ganham mobilidade, aumentando diretamente a capacidade de invas ao de tumores pelo aumento de mobilidade. Segundo os autores, tais evid encias s ao fortes indicadores de que a c oes terap euticas devem tamb em atuar na supress ao da mobilidade das c elulas tumorais. As c elulas mortas s ao modeladas pela seguinte equa ca o: a t = Da 2a x2 + h H(wa w)h. (4.6)

O termo de crescimento e imposto pelo balan co de massa correspondente ao termo de convers ao de c elulas hip oxicas em c elulas mortas presente na equa ca o (4.5). Novamente, a equa ca o anterior difere da correspondente no modelo de Hinow et al. (2009) (equa ca o (4.1d)), devido a inclus ao do termo difusivo indicado em vermelho. Aqui, assume-se que as c elulas mortas apresentam mobilidade devido a ` inama ca o exsudativa induzida pela libera ca o de componentes celulares para o espa co extracelular (Abbas et al., 2005).

22

A modelagem das c elulas endoteliais e dada por m t = (4.7) m g D m m + m mg (vmax v ). m x x x

O primeiro termo dessa equa c ao descreve o movimento das c elulas endoteliais no meio, em que Dm e o coeciente de difus ao e m o par ametro para o movimento haptot atico ocasionado pela resposta quimiot atica das c elulas devido ao gradiente do fator angiog enico. O crescimento das c elulas endoteliais e descrito no segundo termo do lado direito e depende da disponibilidade de espa co e da presen ca da prote na VEGF no sistema. Para a modelagem da matriz extracelular, Hinow et al. (2009) propuseram que ela degrada-se proporcionalmente a quantidade de c elulas norm oxicas, e essa degrada ca o por consumo ocorre a ` taxa f . Assume-se que n ao h a regenera c ao da matrix. Considerando estas hip oteses, a din amica da matriz extracelular e descrita por f t = f nf. (4.8)

Finalmente, a equa c ao que modela a concentra c ao de VEGF no meio e dada por g t = Dg 2g x2 + g h g mg. (4.9)

Este modelo contempla a difus ao da prote na no meio, parametrizada pelo coeciente (constante) de difus ao Dg , um termo de crescimento ou produ ca o relacionado a ` exist encia de c elulas em hipoxia, e o consumo da prote na pelas c elulas endoteliais a ` uma taxa g . Considerando as hip oteses adicionais apresentadas, a Figura 4.1 ilustra esquematicamente o modelo proposto para o crescimento tumoral (sem tratamento) desenvolvido com base no modelo de Hinow et al. (2009). O modelo modicado e

23

w
Matriz Matriz extracelular extracelular

w
Nutriente Nutriente

Clulas Clulas endoteliais endoteliais

w g

Normxicas Normxicas

wh

Hipxicas Hipxicas

VEGF VEGF

wa
Apoptticas Apoptticas Clulas tumorais

Figura 4.1: As c elulas tumorais s ao, basicamente, diferenciadas pelo n vel de nutrientes (w) presente. C elulas tumorais com abund ancia de nutrientes s ao denominadas norm oxicas e possuem um movimento haptot atico na dire c ao da matriz extracelular, que por sua vez e degradada pela competi c ao com as c elulas tumorais. C elulas tumorais com concentra ca o de nutriente entre wh e wa s ao denominadas hip oxicas e possuem a caracter stica de secretar a prote na VEGF, respons avel pela angiog enese tumoral. A neovasculariza ca o e respons avel por um aumento na libera ca o de nutrientes para o tecido, possibilitando a retomada de altas taxas de replica ca o celular, caracterizadas pelas c elulas tumorais. Com o crescimento exacerbado do tumor, os n veis de nutrientes podem decair e, uma vez que a concentra ca o de nutrientes presentes nas c elulas tornam-se inferiores a wa , as c elulas morrem por necrose.

24

ent ao descrito pelo seguinte sistema de equa c oes: w t = Dw 2w x2 (4.10a)

+ w m(wmax w) w (n + h + m)w w w ; n n f = (Dn max {n nc , 0} + Dm ) n n t x x x x 1 + n n(vmax v ) h H(wh w)n + h t a t = Da = Dh 2h x + h H(wh w)n 2 2a


2 x

h H(w wh )h ; 10

(4.10b)

1 h H(w wh )h h H(wa w)h ; (4.10c) 10 (4.10d)

+ h H(wa w)h ; g m m = mm + m mg (vmax v ) ; Dm t x x x f t g t 4.2 = Dg = f nf ; 2g x2 + g h g mg .

(4.10e)

(4.10f)

(4.10g)

Adimensionaliza c ao Seguindo o mesmo procedimento usado em Hinow et al. (2009), o sistema

(??) e adimensionalizado a partir de valores caracter sticos do tamanho do tumor em seu est agio inicial L e do per odo t pico do ciclo celular T. Assim, as vari aveis independentes x e t s ao adimensionalizadas como x = L e = t T , (4.11)

respectivamente. As vari aveis dependentes s ao adimensionalizadas tendo como base os valores de refer encia wmax , vmax e gtot , respectivamente, para os valores m aximos da concentra ca o de nutrientes, densidade total de c elulas e concentra c ao

25

de VEGF. Desta forma, as vari aveis dependentes s ao adimensionalizadas como: w w = wmax m m = vmax ; ; n = = f n vmax f vmax ; g = ; h vmax g gtot . (4.12) ; a = a vmax ;

= h

O detalhamento do processo de adimensionaliza ca o e apresentado no Ap endice B. Eliminando os ( ) por simplicidade, o sistema (4.10a-4.10g) pode ser reescrito na seguinte forma adimensional:

2w (4.13a)

= Dw 2 + w m(1 w) w (n + h + m)w w w ; n n f = (Dn max {n nc , 0} + Dm ) n n 1 + n n(1 v ) h H(wh w)n + h a = Da = Dh 2h 2 2a 2 + h H(wh w)n 1 h H(w wh )h ; 10

(4.13b)

h H(w wh )h h H(wa w)h ; (4.13c) 10 (4.13d)

+ h H(wa w)h ; m g m = mm + m mg (1 v ) ; D m f g = Dg = f nf ; 2g 2 + g h g mg.

(4.13e)

(4.13f)

(4.13g)

Em todas as simula co es que ser ao apresentadas mais adiante, assume-se que o sistema est a isolado, n ao havendo uxo de c elulas ou VEGF atrav es do contorno. Condi co es iniciais e de contorno apropriadas ser ao denidas no momento oportuno.

26

4.3

Metodologia Num erica A resolu ca o num erica do sistema (4.13a-4.13g) e feita utilizando-se o M etodo

dos Elementos Finitos para a aproxima c ao espacial e o M etodo das Diferen cas Finitas para a aproxima c ao temporal. O dom nio temporal (0, max ) e dividido em intervalos 0 = t0 < t1 < . . . < tN = max e cada incremento de tempo e denido por tn = tn tn1 . Por simplicidade, assume-se que o tamanho do passo de tempo e uniforme, de modo que tn = t. Da mesma forma, o dom nio , dene-se espacial [0, R ] e particionado uniformemente. Para V H 1
h h V h V , V0 V , Vg V tais que

: v |K P1 , K T h ; Vh = v C0
h : v |K P1 , K T h , v | = 0 ; V0 = v C0 R h : v |K P1 , K T h , v | = 1 . Vg = v C0 R

(4.14)

(4.15) (4.16)

O sistema acoplado n ao-linear (4.13a-4.13g) e resolvido de forma desacoplada conforme apresentado no algoritmo 1, utilizando-se uma estrutura do tipo GaussSeidel. Cada equa c ao n ao-linear e linearizada usando o m etodo de Picard. Para detalhar melhor este procedimento, indica-se no la co iterativo em azul, verde e vermelho as solu c oes do passo de tempo anterior, da itera c ao anterior e as j a calculadas na itera ca o atual, respectivamente. A converg encia do processo iterativo
+1 k e obtida quando max|nk e o ndice de itera c oes e tol n+1 nn+1 | > tol , em que k

a toler ancia pr e-xada. Como usual, dene-se kmax como o n umero m aximo de itera c oes em cada passo de tempo. Cabe mencionar que, em todos os experimentos n umericos realizados, a converg encia e obtida em no m aximo 5 itera c oes. As formas variacionais discretas associadas a cada uma das equa co es s ao apresentadas a seguir, tendo sido obtidas usando o m etodo cl assico de Galerkin e o m etodo de Euler impl cito. Para n ao tornar a nota ca o muito complexa, as fun c oes peso ser ao denotadas usando o s mbolo ( ). Todas elas pertencem ao espa co V h ,

27

Algoritmo 1: Algoritmo para resolver o sistema de equa co es (4.13a-4.13g) Entrada: w0 , n0 , h0 , a0 , m0 , f0 , g0 , t, max , kmax , tol Sa da: Solu ca o em max n 0; while nt max do 0 wn +1 wn ; 0 nn+1 nn ; h0 n+1 hn ; 0 an+1 an ; m0 n+1 mn ; 0 fn+1 wn ; k 0; +1 k while max|nk n+1 nn+1 | > tol and k kmax do k+1 k k k resolva wn +1 dados wn , nn+1 , hn+1 , mn+1 ; +1 k+1 k k k k k resolva nk n+1 dados nn , wn+1 , nn+1 , hn+1 , an+1 , mn+1 , fn+1 ; +1 k+1 k+1 resolva hk n+1 dados hn , wn+1 , nn+1 ; +1 k+1 k+1 resolva ak n+1 dados an , wn+1 , hn+1 ; +1 k+1 k+1 k+1 k k resolva mk n+1 dados mn , nn+1 , hn+1 , an+1 , mn+1 , fn+1 ; k+1 k+1 resolva fn +1 dados fn , nn+1 ; k+1 k+1 k+1 resolva gn +1 dados gn , hn+1 , mn+1 ; k k + 1; end while k+1 wn+1 wn +1 ; k+1 nn+1 nn+1 ; +1 hn+1 hk n+1 ; +1 an+1 ak n+1 ; +1 mn+1 mk n+1 ; k+1 fn+1 fn +1 ; k+1 gn+1 gn+1 ; n n + 1; end while retorna

28

h . De modo similar, as solu c oes aproximadas pertencem exceto w , que pertence a V0 k+1 h ao espa co V h , exceto wn +1 , que pertence a Vg . Estas escolhas devem-se ao fato de

que foram assumidos uxos nulos para todas as vari aveis exceto para o nutriente, para o qual adota-se condi c ao de contorno do tipo Dirichlet em R . Isto signica que em R h a um aporte de nutriente constante no valor de wmax . Com estas escolhas, assumindo que os par ametros s ao constantes e usando a mesma conven ca o de cores anterior, as equa co es discretas s ao dadas por:

k+1 w w n +1 k+1 k+1 + tw mk wn + tDw , n+1 wn+1 , w +1 , w


k+1 k+1 k k +tw (nk + tw wn = (wn , w ) + tw mk ; n+1 + hn+1 + mn+1 )wn+1 , w n+1 , w +1 , w

+1 nk + t Dn max nk n+1 nc + Dm n+1 , n

+1 nk n+1 n k+1 k+1 , + th H(wh wn +1 )nn+1 , n

+1 k+1 k+1 k k k tn nk ,n + tn mk + fn + tn nk +1 + an+1 + hn+1 nn+1 , n n+1 nn+1 , n n+1 n+1 k+1 k fn+1 nn+1 h k+1 k +tn ,n = (nn , n ) + t H(wn ; +1 wh )hn+1 , n 10

k+1 h h h +1 k+1 k+1 n+1 , + t hk H(wn n+1 , h + tDh +1 wh )hn+1 , h 10

k+1 k+1 k+1 k+1 +th H(wa wn +1 )hn+1 , h = hn , h + th H(wh wn+1 )nn+1 , h ; k+1 a a n+1 +1 k+1 k+1 , = (an , a ) + th H(wa wn ; ak + tDa n+1 , a +1 )hn+1 , a k+1 k+1 k m m g m n+1 n+1 n+1 k+1 +1 k + tm , ,m tm gn mk + tDm +1 mn+1 , m n+1 , m k+1 k+1 k+1 k+1 k k +tm gn = (mn , m ); +1 (fn+1 + nn+1 + hn+1 + an+1 )mn+1 , m k+1 k+1 k+1 fn +1 , f + tf nn+1 fn+1 , f = fn , f ; k+1 g g n+1 k+1 +1 k+1 +1 + tDg , + tg mk = (gn , g ) + tg hk . n+1 gn+1 , g n+1 , g gn+1 , g

(4.17)

29

4.4

Experimentos computacionais Nos experimentos realizados consideramos o caso unidimensional com dom -

nio = (0, 3), que foi uniformemente particionado em 300 elementos. A discretiza ca o temporal escolhida foi t = 1.0 com max = 300, o que corresponde a 200 dias de simula ca o. Estes par ametros garantem a converg encia da solu ca o num erica. Para o m etodo iterativo assumimos kmax = 20 e tol = 106 . Utiliza-se interpolantes lineares para a aproxima c ao de todas as vari aveis e o m etodo GMRES para a resolu ca o dos sistemas alg ebricos de equa co es resultantes. Por simplicidade, daqui em diante retomamos o uso de x e t para denotar as vari aveis independentes no espa co e tempo, respectivamente. As condi co es iniciais escolhidas foram

w(x, 0) = 1; n(x, 0) = 0, 93e200x ; m (x, 0) = 0, 01; f (x, 0) = 1 n(x, 0) m(x, 0) 0, 05; h(x, 0) = 0; a(x, 0) = 0, 05; g (x, 0) = 0. (4.18)
2

Os par ametros adimensionais utilizados nas simula co es s ao apresentados na Tabela (4.1) e foram obtidos do trabalho Hinow et al. (2009) e suas refer encias. A Tabela (4.2) apresenta os valores usados no processo de adimensionaliza ca o. Deve-se mencionar que os par ametros wh e wa foram alterados devido a impossibilidade de reproduzir qualitativamente os resultados apresentados por Hinow et al. (2009) para os valores referenciados por eles. Os experimentos realizados com os par ametros indicados pelos autores resultaram no n ao surgimento de c elulas em hipoxia. Tais par ametros foram estimados baseados em Andre et al. (2013). A estimativa para os novos coecientes de difus ao Dh e Da considera que o movimento celular

30

independe do tipo de c elula, de modo que Dn = Dh = Da , conforme indicado em Andre et al. (2013) e Billy et al. (2009). Tabela 4.1: Par ametros adimensionais. Par ametro Dw w w w Dm Dn n Valor 0,58 0,57 1 0,025 5,8105 5,8105 1,4104 Par ametro h h wh wa m m f Valor 1,6 0,32 0,4 0,3 0,07 2,1106 0,5 Par ametro g g nc Dh Da n Dg Valor 10 10 0,8 5,8105 5,8105 log 2 0,02

Tabela 4.2: Valores usados no processo de adimensionaliza ca o (Hinow et al. (2009)). Par ametro T L vmax wmax gtot Valor 16 h 1 cm 108 cels/cm3 6, 7 106 moles/cm3 1013 moles/cm3 Signicado per odo do ciclo celular escala t pica de comprimento densidade m axima de c elulas n vel de satura ca o do nutriente concentra c ao m axima de VEGF

Para completidade do presente texto, os resultados apresentados em Hinow et al. (2009) foram extra dos usando software (livre) g3data (Frantz, 1.5.3). Para os par ametros denidos na Tabela (4.1), a Figura 4.2 apresenta a compara c ao na evolu c ao do sistema entre o modelo apresentado em Hinow et al. (2009) e o modelo modicado proposto neste trabalho. Ambos apresentam din amicas qualitativamente semelhantes. Inicialmente o tumor cresce ` a medida que a matriz extracelular e degradada (Figuras 4.2a e 4.2b). Ao atingir o tamanho cr tico, de aproximadamente 3, 5 mm, o suprimento de oxig enio torna-se insuciente para a manuten ca o do processo de prolifera c ao, e come cam a surgir as primeiras c elulas hip oxicas em t = 70. Estas, por sua vez, come cam a secretar a prote na VEGF, induzindo um aumento das c elulas endoteliais a partir de t = 100 (Figuras 4.2c e 4.2d). Mesmo com o aumento das c elulas endoteliais, o aporte de nutrientes n ao 31

e suciente para manuten ca o da vida no interior do tumor devido ao crescimento acelerado das c elulas tumorais e em t = 200 surgem as primeiras c elulas necr oticas (Figura 4.2f). A din amica destas c elulas n ao e apresentada em Hinow et al. (2009). A evolu ca o do tumor e simulada at e t = 300. Apesar de apresentarem din amicas qualitativamente semelhantes, cabe destacar algumas semelhan cas e diferen cas marcantes entre estes dois conjuntos de solu co es:
em ambos os modelos houve a diminui c ao da subpopula ca o de c elulas nor-

m oxicas devido o decr escimo de nutrientes; posteriormente, esta subpopula ca o retoma crescimento devido a angiog enese;
a magnitude das subpopula c oes de c elulas foram distintas; mesmo utilizando os mesmos coecientes de difus ao, as interfaces tumor-

matriz extracelular e entre as diferentes fases de c elulas tumorais s ao bem mais difusivas em Hinow et al. (2009), o que pode ser decorrente do m etodo num erico utilizado;
a velocidade do crescimento do tumor resultante do modelo aqui desenvol-

vido e maior do que a obtida em Hinow et al. (2009);


diferen cas mais relevantes s ao observadas na din amica das c elulas endote-

liais. A neo-vasculatura resultante da presente simula c ao apresenta concentra ca o bem maior que a obtida em Hinow et al. (2009), e se estende mais uniformente pela regi ao do tumor (regi ao com c elulas norm oxicas e hip oxicas); observa-se em Hinow et al. (2009) (Figuras 4.2e e 4.2g) que o crescimento das c elulas endoteliais est a mais concentrado na regi ao de interface entre as norm oxicas e hip oxicas e que ocorre destrui ca o da vasculatura pr e-existente na regi ao sujeita a necrose e hipoxia;
um espalhamento da matriz extracelular para dentro do tumor e observado

no modelo proposto em Hinow et al. (2009) (Figuras 4.2e e 4.2g). 32

t=50
1
1

t=50

0.8

0.6

n f 10*m h

0.8

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f

0 0 0.2 0.4 x 0.6 0.8 1

0 0 0.5 x 1 1.5

(a)
t=100
1
1

(b)
t=100

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0 0 0.2 0.4 x 0.6 0.8 1

0 0 0.5 x 1 1.5

(c)
t=200
1
1

(d)
t=200

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0 0 0.2 0.4 x 0.6 0.8 1

0 0 0.5 x 1 1.5

(e)
t=300
1
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0 0 0.2 0.4 x 0.6 0.8 1

0 0 0.5 x 1 1.5

(g)

(h)

Figura 4.2: Compara ca o da evolu c ao do tumor usando o modelo apresentado em Hinow et al. (2009) (esquerda) e o desenvolvido neste trabalho (direita). Par ametros denidos na Tabela 4.1. 33

Devido ao fato da maioria dos par ametros apresentados no modelo serem estimados e n ao possu rem uma valida c ao experimental, consideramos que o entendimento da inu encia dos valores dos par ametros na evolu c ao do tumor e de vital import ancia para aplica co es futuras. Desta forma realizamos uma an alise da sensibilidade do modelo proposto com varia co es dos par ametros pr e-denidas. Para este m, experimentos num ericos foram constru dos variando-se cada par ametro individualmente em 30% do respectivo valor especicado na Tabela 4.1. A seguir apresentamos os resultados obtidos atrav es de tal an alise. As Figuras 4.3-4.19 apresentam a evolu ca o do sistema em t = 100, 200 e 300 para tr es valores distintos de um determinado par ametro P , enquanto os demais valores s ao mantidos iguais aos especicados na Tabela 4.1. Assim, nestas guras as tr es subguras da coluna da esquerda (subguras a,d,g) apresentam as solu co es para 0, 7VP , as tr es subguras da coluna do meio (subguras b,e,h) apresentam as solu co es para VP e as tr es subguras da coluna da direita (subguras c,f,i) apresentam as solu c oes para 1, 3VP , em que VP denota o valor do par ametro P denido na Tabela 4.1. Por exemplo, a Figura 4.3 apresenta a evolu ca o do tumor em t = 100, 200 e 300 para tr es valores distintos do coeciente de crescimento do nutriente, w : 0, 7Vw , Vw e 1, 3Vw , sendo Vw = 1; os demais par ametros assumem os valores denidos na Tabela 4.1. Estas guras foram cuidadosamente comparadas de modo a identicar eventuais altera co es nos pers de cada uma das vari aveis de interesse (n, h, a, m, f ) e na velocidade de inltra ca o do tumor na matriz extracelular para os tempos considerados. Os resultados obtidos est ao sumarizados na Tabela 4.3. Este sum ario foi elaborado na tentativa de classicar a inu encia da varia c ao dos par ametros, ainda que de forma preliminar, como pequena (sinal ), m edia (sinal ) ou grande (sinal +). A inu encia pequena (sinal ) se refere ` as situa co es onde n ao se consegue identicar qualquer (ou muito pequena) altera ca o, como a representada na Figura 4.7. Quando s ao observadas diferen cas em algum momento da simula ca o mas as solu co es no tempo nal de simula ca o s ao bastante parecidas, classicamos a inu encia como m edia (sinal ).

34

Situa c oes como esta est ao retratadas na Figura 4.3. Finalmente, a inu encia grande (sinal +) indica varia co es relevantes, desde tempos intermedi arios, que cooperam para solu co es nais distintas, como mostradas na Figura 4.16. O estudo realizado permite destacar 3 relevantes altera co es na evolu ca o da din amica do sistema para a faixa de varia ca o de par ametros adotada:
Surgimento precoce/tardio das c elulas em hipoxia e em necrose:

os par ametros w , Dw , w , w , h , wh , wa , Dg , g e g afetam o tempo de surgimento das c elulas hip oxicas e o tempo de surgimento das c elulas necr oticas. Estas diferen cas n ao t em impacto sobre a din amica do sistema a longo prazo, n ao inuenciando a velocidade de crescimento do tumor.
Aumento/diminui c ao da velocidade de crescimento da massa tu-

moral: a diminui c ao do valor do par ametro n acarreta diretamente a redu ca o de velocidade de inltra ca o das c elulas tumorais na matriz extracelular, assim como um retardo no tempo de surgimento de c elulas em hipoxia e em necrose. Por outro lado, o aumento do valor do par ametro ocasiona o aumento da velocidade de crescimento tumoral e antecipa ca o do surgimento das c elulas em hipoxia e em necrose. Tais comportamentos tamb em s ao observados para altera c oes dos par ametros n e f .
N ao altera c ao da din amica: varia co es nos valores dos par ametros Dm ,

h , nc , m e m n ao implicam em mudan ca relevante na din amica do necess sistema. E ario um novo estudo para a ampliar e faixa de varia c ao destes par ametros.

35

Tabela 4.3: Sum ario da inu encia de varia co es de par ametros sobre as vari aveis do sistema e a velocidade de invas ao da massa tumor. Par ametro w Dw w w Dm nc n n h h wh , wa m m f Dg g g Figura 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 4.15 4.16 4.17 4.18 4.19 Efeito sobre as n h a m + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + c elulas f + + Velocidade de invas ao + + +

36

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.3: Simula co es para w = 0, 7 (esquerda), w = 1, 0 (centro) e w = 1, 3 (direita).

37

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.4: Simula co es para Dw = 0, 406 (esquerda), Dw = 0, 58 (centro) e Dw = 0, 754 (direita).

38

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.5: Simula c oes para w = 0, 399 (esquerda), w = 0, 57 (centro) e w = 0, 741 (direita).

39

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.6: Simula c oes para w = 0, 0175 (esquerda), w = 0, 025 (centro) e w = 0, 0325 (direita).

40

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.7: Simula c oes para Dm = 4, 06 105 (esquerda), Dm = 5.8 105 (centro) e Dm = 7.54 105 (direita).

41

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.8: Simula co es para nc = 0, 56 (esquerda), nc = 0, 8 (centro) e nc = 1, 04 (direita).

42

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.9: Simula c oes para n = 9, 8 105 (esquerda), n = 1, 4 104 (centro) e n = 1, 82 104 (direita).

43

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.10: Simula c oes para n = 0, 2107 (esquerda), n = 0, 3210 (centro) e n = 0, 3913 (direita).

44

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.11: Simula co es para h = 1, 12 (esquerda), h = 1, 16 (centro) e h = 2, 08 (direita).

45

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.12: Simula c oes para h = 0, 224 (esquerda), h = 0, 32 (centro) e h = 0, 416 (direita).

46

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.13: Simula co es para wh = 0, 28 e wa = 0, 21 (esquerda), wh = 0, 4 e wa = 0, 3 (centro), wh = 0, 52 e wa = 0, 39 (direita).

47

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.14: Simula co es para m = 1, 47 106 (esquerda), m = 2, 1 106 (centro) e m = 2, 73 106 (direita).

48

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.15: Simula co es para m = 0, 049 (esquerda), m = 0, 07 (centro) e m = 0, 091 (direita).

49

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)

(h)

(i)

Figura 4.16: Simula co es para f = 0, 35 (esquerda), f = 0, 5 (centro) e f = 0, 65 (direita).

50

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)
t=300
14 12 10 8 6 4 2 0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3 14 12 10 8 6 4 2 0 0 0.5 1

(h)
t=300
14 12 g 10 8 6 4 2 0 1.5 x 2 2.5 3 0 0.5 1

(i)
t=300

1.5 x

2.5

(j)

(k)

(l)

Figura 4.17: Simula co es para Dg = 0, 014 (esquerda), Dg = 0, 02 (centro) e Dg = 0, 026 (direita).

51

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3 3.5

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)
t=300
10 14 12 8 10 6 8

(h)
t=300
20

(i)
t=300

15

10 4 6 4 2 2 0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3 0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3 0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3 5

(j)

(k)

(l)

Figura 4.18: Simula co es para g = 7, 0 (esquerda), g = 10, 0 (centro) e g = 13, 0 (direita).

52

t=100
1 1

t=100
1

t=100

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

w n h a m f
0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0.6

0.4

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(a)
t=200
1 1

(b)
t=200
1

(c)
t=200

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(d)
t=300
1 1

(e)
t=300
1

(f)
t=300

0.8

0.8

0.8

0.6

0.6

0.6

0.4

0.4

0.4

0.2

0.2

0.2

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3

(g)
t=300
20 14 12 15 10 8 10 6 5 4 2 0 0 0.5 1 1.5 x 2 2.5 3 0 0 0.5 1

(h)
t=300
12 10 g 8 6 4 2 0 1.5 x 2 2.5 3 0 0.5 1

(i)
t=300

1.5 x

2.5

(j)

(k)

(l)

Figura 4.19: Simula co es para g = 7, 0 (esquerda), g = 10, 0 (centro) e g = 13, 0 (direita).

53

4.4.1

Modelo com terapia anti-angiog enica

A terapia anti-angiog enica proposta em Hinow et al. (2009), sendo uma terapia citost atica, e modelada atrav es dos seus efeitos sobre o comportamento das c elulas endoteliais com rela c ao ao VEGF. Neste contexto, os autores prop oem a redu ca o em dez vezes dos par ametros m (taxa respons avel pelo aporte da neo-vasculatura estimulada pelo VEGF) e m (intensidade do movimento haptot atico na dire c ao do gradiente do VEGF) durante o tratamento, realizado em 200 t < 300. Ao tentarmos realizar a simula ca o de tal tratamento, vericamos que a redu ca o em 10 vezes do par ametro m n ao acarreta nenhuma altera ca o na din amica tumoral, fato este j a observado na an alise apresentada anteriormente (Figura 4.14). Isto signica que a intensidade do efeito direcional propiciado pelo termo haptot atico
g e muito pequena em compara ca o com os efeitos difusivos e locais. Assim, mm x

para a an alise que se segue, atribu mos um novo valor para o par ametro m de modo a considerar que o movimento direcional das c elulas endoteliais na dire ca o do gradiente do VEGF seja cerca de 10 vezes maior do que o das c elulas norm oxicas na dire ca o do gradiente da matriz extracelular, resultando em m = 2.1 103 . A altera ca o deste par ametro, como pode ser observado na Figura 4.20(a,c,e), acarreta na maior concentra ca o de c elulas endoteliais na regi ao sujeita a hipoxia (comparar com Figura 4.14), onde ocorrem os maiores gradientes de VEGF. Agora, com o novo valor de m , foi poss vel realizar a simula ca o proposta por Hinow et al. (2009) para o tratamento antiangiog enico. Para tal, diminu mos em 90% os valores dos par ametros m e m durante o per odo de tratamento, realizado em 200 t 300. Como pode ser observado na Figura 4.20, a diminui ca o no n umero de c elulas endoteliais devido ao tratamento acarretou num aumento das c elulas com priva ca o de nutrientes, provocando um aumento de c elulas mortas na regi ao de necrose e redu ca o das regi oes proliferativa e sujeita a hipoxia.

54

t=200
1 1

t=200

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0 0 0.5 1 x 1.5 2

0 0 0.5 1 x 1.5 2

(a)
t=250
1 1

(b)
t=250

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0 0 0.5 1 x 1.5 2

0 0 0.5 1 x 1.5 2

(c)
t=300
1
1

(d)
t=300

0,8

0.8

0,6

0.6

0,4

0.4

0,2

0.2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

0 0 0.5 1 x 1.5 2

(e)

(f)

Figura 4.20: Para m = 2.1 103 , compara ca o das din amicas tumorais sem (esquerda) e com (direita) tratamento anti-angiog enico.

55

4.4.2

Modelo com terapia citot oxica

O tratamento citot oxico e modelado em Hinow et al. (2009) atrav es da expans ao do modelo original de forma a incluir a din amica da droga, inclu da como uma nova vari avel. Denotando por c a concentra c ao do medicamento, a seguinte equa ca o de difus ao-rea c ao e acoplada ao modelo adimensional (4.13a-4.13g): 2c = Dc x2 + c (t) m(1 c) c c n nc. (4.19)

c t

Nesta equa c ao, o primeiro termo do lado direito corresponde a ` difus ao da droga no organismo e o terceiro termo corresponde ao decaimento do f armaco. Como a droga chega ao tecido por infus ao sangu nea, o termo de prolifera ca o, representado pelo segundo termo, est a diretamente associado ao protocolo de infus ao da droga representado pela taxa c = 100
5 4(t(200+2k))2 ,k k=0 e

= 1: o tratamento

e constitu do por 6 infus oes da droga a partir do dia 199, a contar do in cio da simula ca o. Nota-se, ent ao, que cada infus ao tem aproximadamente a dura ca o de 1 ciclo celular (16 horas) e o intervalo entre infus oes e de 2 ciclos celulares (32 horas), como representado na Figura 4.21. Finalmente, o u ltimo termo do lado direito em (4.19) representa o consumo da droga pelas c elulas norm oxicas, visto que o tratamento proposto e ciclo-espec co, agindo somente nas c elulas norm oxicas. Com a terapia citot oxica, as c elulas proliferativas s ao induzidas a ` apoptose. Tal efeito e modelado por meio da inclus ao do termo n nc no lado direito da equa c ao que modela a din amica das c elulas norm oxicas (equa ca o (4.13b)). Consequentemente, o termo n nc e tamb em acrescentado no lado direito da equa c ao (4.13d) de modo a preservar o balan co massa do sistema. A Figura 4.22 apresenta a evolu ca o do tumor sujeito ao tratamento descrito com c = 101 e n = 10. Com o in cio do tratamento, a concentra ca o de c elulas proliferativas e reduzida substancialmente. Esta brusca redu c ao impacta a regi ao sujeita a hipoxia, a qual eventualmente desaparece em t = 300. Nota-se que, neste tempo, o tamanho do tumor e o mesmo do in cio do tratamento, aproximadamente 56

100

80

60

40

20

195

200

205 t

210

215

Figura 4.21: Varia ca o de c (t) no tempo.

1 cm, enquanto que sem tratamento o tumor atinge 1,5 cm em t = 300 (ver gura 4.20-e). Entretanto, e not avel a retomada do crescimento das c elulas proliferativas. Os resultados obtidos com o tratamento, do ponto de vista qualitativo, foram satisfat orios. Entretanto, devido ao fato do crescimento das c elulas tumorais ocorrer a partir da disponibilidade de espa co na regi ao em torno do tumor e ao fato de que as c elulas mortas continuam no sistema ocupando espa co, as c elulas tumorais n ao s ao capazes de invadir as regi oes de c elulas necrosadas. O modelo n ao considera a macrofagocitose das c elulas mortas pelas c elulas ao redor nem a recupera ca o da matriz extracelular, o que caracterizaria a remiss ao da doen ca. Tais din amicas t em papel fundamental na modelagem do tratamento citot oxico no contexto espacial. Estas foram as principais motiva c oes para o desenvolvimento de um novo modelo, conforme apresentado a seguir.

57

t=195
1 1

t=200

0.8

0.8

0.6
w n h a m f c

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0 0 0.5 1 x 1.5 2

0 0 0.5 1 x 1.5 2

(a)
t=205
1 1

(b)
t=300

0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0 0 0.5 1 x 1.5 2

0 0 0.5 1 x 1.5 2

(c)

(d)

Figura 4.22: Din amica do crescimento tumoral sujeita ao tratamento citot oxico: 6 infus oes da droga, cada uma durando aproximadamente 1 ciclo celular e com 2 ciclos celulares de intervalo entre infus oes.

58

Cap tulo 5
Modelo Proposto
Neste cap tulo, apresentamos uma extens ao do modelo de Hinow et al. modicado. A motiva ca o para o desenvolvimento deste novo modelo e fundamentada nas simula co es realizadas considerando a terapia citot oxica. Nelas, observa-se um crescimento das regi oes necrosadas, pois as c elulas que entram em apoptose continuam no sistema. Entretanto, e conhecido que em alguns tumores as c elulas mortas s ao eventualmente fagocitadas pelas c elulas em volta, como apontado em Andre et al. (2013). Outra hip otese que entendemos ser importante para ser inclu da na modelagem e a inclus ao da din amica das c elulas saud aveis. Tal inclus ao justica-se pela necessidade de compreender melhor as intera co es entre as c elulas e os efeitos do tratamento citot oxico. A abordagem da intera ca o entre as c elulas saud aveis e as tumorais (norm oxicas e hip oxicas) j a foi bastante estudada por meio de modelos baseados em din amica populacional (Brown et al., 1993; Kirschner e Panetta, 1998; Nani e Freedman, 2000; Rodrigues, 2011; Sachs et al., 2001). Os trabalhos (Andre et al., 2013; Billy, 2009; Billy et al., 2009) destacam a import ancia desta intera ca o importante, por exemplo, a avalia no contexto espacial. E ca o dos efeitos da terapia citot oxica sobre outros tipos de c elulas do organismo, tais como as hip oxicas e saud aveis. A abordagem adotada aqui permite a investiga ca o tanto de tratamentos ciclo-espec cos quanto ciclo-inespec cos, tornando assim a modelagem do tratamento mais abrangente e realista.

59

As principais novas hip oteses inclu das no presente modelo s ao:


c elulas saud aveis s ao incorporadas na matriz extracelular; cada tipo de c elula apresenta consumo diferenciado de nutrientes; c elulas apopt oticas s ao macrofagocitadas ao longo do tempo; tratamento citot oxico atua nas c elulas norm oxicas, hip oxicas e saud aveis.

A Figura 5.1 apresenta uma representa ca o esquem atica do modelo proposto, desenvolvido considerando-se as hip oteses adicionais apresentadas anteriormente.

w,f
Clulas Clulas saudveis saudveis Nutriente Nutriente

w,m w
Clulas Clulas endoteliais endoteliais

w,n

w,h g

Normxicas Normxicas

wh

Hipxicas Hipxicas

VEGF VEGF

f
Apoptticas Apoptticas

wa

Clulas tumorais

Figura 5.1: O esquema aqui apresentado diferencia-se do apresentado na gura 4.1 pela incorpora c ao da din amica das c elulas saud aveis ` a matriz extracelular e do movimento haptot atico dessas c elulas na dire c ao das c elulas apopt oticas. Al em disso, considera o consumo diferenciado dos nutrientes pelas c elulas saud aveis, norm oxicas, hip oxicas e endoteliais e tamb em a degrada c ao das c elulas apopt oticas devida a macrofagocitose.

60

5.1

Modelo matem atico No modelo aqui proposto, as c elulas saud aveis s ao implicitamente inclu das

na matriz extracelular. Desta forma, e poss vel incluir a din amica de regenera ca o do tecido saud avel em casos de remiss ao da doen ca sem aumentar a complexidade do modelo. Para maior clareza, os novos termos propostos no presente modelo s ao destacados em vermelho e considera-se a forma adimensional das equa co es. Como proposto em Andre et al. (2013), assume-se que diferentes c elulas consomem nutrientes de forma diferenciada. Desta forma a equa ca o que modela a dispers ao de oxig enio e dada por w t = Dw 2w x2 + w m(1 w) (w,n n + w,h h + w,f (m + f )) w w w, (5.1)

em que w,n , w,h e w,f representam o consumo de oxig enio pelas c elulas norm oxicas, hip oxicas e saud aveis/endoteliais, respectivamente. A equa ca o que modela a din amica das c elulas hip oxicas e dada por h t = Dh 2h x + h H(wh w)n 2 1 h H(w wh )h h H(wa w)hh hc. (5.2) 10

Ou ltimo termo do lado direito modela os efeitos do tratamento citot oxico, como proposto por (Hinow et al., 2009) para a equa ca o das norm oxicas. Para modelagem das c elulas mortas, acrescentou-se ao modelo anterior o termos a a para representar a a c ao da macrofagocitose (Andre et al., 2013). Os demais termos adicionados correspondem ao balan co de massa correspondente a ` convers ao das c elulas hip oxicas, norm oxicas e saud aveis em c elulas mortas pela a ca o do quimioter apico. Assim a equa c ao que modela as c elulas mortas e dada por a t = Da 2a x2 + h H(wa w)ha a + n nc + h hc + f f c. (5.3)

Como mencionado, a inclus ao das c elulas saud aveis no modelo e feita por 61

uma abordagem simplicada, na tentativa de n ao adicionar mais complexidade ao modelo. Assim, as c elulas saud aveis s ao consideradas como parte da matriz extracelular, sendo modelada por f t = Df f x f nf +f f (1 v ) 2
2

(5.4)

a f f f f c. x x

A inclus ao das c elulas saud aveis introduz mobilidade ` a matriz extracelular, modelada pelo termo de difus ao, sendo Df o coeciente de difus ao. A matriz continua se degradando pela a c ao do termo f nf e sua regenera ca o, assim como a prolifera ca o natural das c elulas saud aveis, e modelada pelo terceiro termo do lado direito. Considera-se e m a retomada do tecido pelas c elulas saud aveis, modelada pelo tamb a elulas saud aveis termo f f representando o movimento direcional das c x x no sentido das c elulas mortas. Finalmente, o u ltimo termo do lado direito modela a a c ao do quimioter apico nas c elulas saud aveis. N ao houve necessidade de acrescentar novas hip oteses para as din amicas das c elulas norm oxicas, endoteliais, concentra ca o de VEGF e concentra c ao da droga citot oxica. Assim, considerando as novas hip oteses acrescentadas para a simula c ao da din amica tumoral, o modelo completo proposto para o tratamento da doen ca e descrito pelo seguinte sistema (adimensional) de equa c oes:

62

w t = Dw

2w x2 + w m(1 w) (w,n n + w,h h + w,f (m + f )) w w ; (5.5a)

n t =

n f (Dn max {n vc , 0} + Dm ) n n x x x x 1

+ n n(1 v ) h H(wh w)n +

h H(w wh )h n nc ; 10

(5.5b)

h t = Dh

2h x + h H(wh w)n 2

1 h H(w wh )h h H(wa w)h h hc ; 10 (5.5c)

a t = Da

2a x2 + h H(wa w)h a a + n nc + h hc + f f c ; (5.5d)

m t = Dm

2m x2 + m mg (1 v ) m mh ; (5.5e)

f t = Df

f x f nf + f f (1 v ) 2

(5.5f)

a f f f f c ; x x

g t = Dg

2g x2 + g h g mg ; (5.5g)

c t = Dc

2c x2 + c (t) m(1 c) c c kn nc kn hc kn f c . (5.5h)

Para a resolu c ao num erica do modelo proposto adota-se o mesmo procedi-

63

mento apresentado na se ca o 4.3. 5.2 Experimentos computacionais Assim como nos experimentos realizados anteriormente, o dom nio unidimensional e denido como = (0, 3) e foi particionado uniformemente em 300 elementos. A discretiza c ao temporal e denida com t = 1.0 com Tmax = 300, o que corresponde a 200 dias de simula c ao. Para o m etodo iterativo assume-se kmax = 20 e tol = 106 e s ao adotadas as condi co es iniciais denidas em (4.18). Adota-se o mesmo protocolo quimioter apico apresentado no cap tulo anterior. Os par ametros utilizados nas simula co es s ao apresentados na Tabela (5.1). importante ressaltar que tais par E ametros s ao os mesmos denidos no cap tulo anterior, por em acrescidos dos novos que est ao relacionados com as intera co es das c elulas saud aveis e do tratamento citot oxico, cujas deni co es foram baseadas em Andre et al. (2013). Tabela 5.1: Par ametros adimensionais. Par ametro Dw w,n w,h w,f w w Dm Dh Da Dn Df Valor 0,58 0,7 0,5 0,04 1 0,025 5,8105 5,8105 5,8105 5,8105 5,8105 Par ametro n n h h wh wa a f m f m Valor 1,4104 log 2 1,6 0,32 0.4 0,3 0,01 0,02 2,1103 0,03 0,07 Par ametro m f f Dg g g n h c Dc vc Valor 0,01 0,5 1,4103 0,05 10 10 10 0,1 1 0,58 0,8

O primeiro experimento realizado simula a evolu ca o tumoral sem o tratamento, obtido usando os par ametros denidos na Tabela 5.1 e fazendo c (t) = 0. A din amica tumoral obtida em t = 100, 200, 250 e 300 e apresentada na Figura 5.2. A compara c ao com o modelo anterior (Figura 4.20a,c,e) indica que o modelo agora proposto leva ao surgimento um pouco mais tardio das c elulas apopt oticas 64

e certa concentra ca o de c elulas saud aveis na regi ao sujeita a hipoxia. A diminui ca o das c elulas mortas pela a c ao dos macr ofagos disponibiliza espa co livre na regi ao 0 x 0, 2 para o crescimento do tumor e sua neovasculariza c ao. Assim, diferentemente do apresentado em (Figura 4.20c,e), h a agora a presen ca de c elulas hip oxicas e endoteliais na regi ao com c elulas mortas. Nas demais regi oes o comportamento da din amica e similar.
t=100
1 1

t=200

0,8

0,8

0,6 w n h a m f

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

(a)
t=250
1 1

(b)
t=300

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

(c)

(d)

Figura 5.2: Din amica tumoral para o modelo proposto.

Com o intuito de realizar um estudo sobre os efeitos do tratamento citot oxico, foram realizados experimentos para investigar a administra c ao de drogas que atuam tanto de forma ciclo-espec ca quanto ciclo-inespec ca. A Figura 5.3 apresenta a din amica obtida atrav es da simula c ao do modelo com tratamento citot oxico. O tratamento aplicado e o mesmo considerado em Hinow et al. (2009), de modo que o quimioter apico somente atua nas c elulas proliferativas. Para isto adota-se h = f = 0. A inclus ao das novas hip oteses acarretam em diferen cas substanciais em rela o ` a din amica apresentada na Figura 4.22. ca a Observa-se que a inclus ao do termo f f propicia um movimento das c elulas x 65

saud aveis na dire ca o do gradiente das c elulas mortas, caracterizando a retomada do espa co ocupado pelas c elulas mortas pelas c elulas saud aveis. Observa-se, ent ao, um retrocesso da massa tumoral com o tratamento, o qual somente ocorre por causa da inclus ao do termo a a que modela a macrofagocitose das c elulas mortas, possibilitando a libera c ao de espa co no tecido para o crescimento de novas c elulas.
t=195
1 1

t=200

0,8

0,8

0,6 w n h a m f c

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

(a)
t=205
1 1

(b)
t=300

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

(c)

(d)

Figura 5.3: Din amica tumoral com o tratamento citot oxico, para o qual o f armaco atua apenas sobre as c elulas norm oxicas, n ao afetando os demais tipos de c elulas (h = f = 0).

Agora, considere que o tratamento citot oxico, al em de atuar nas c elulas norm oxicas, age tamb em nas c elulas em hipoxia. Para efetuar essa simula c ao considera-se que o f armaco e muito (10 vezes) menos letal ` as c elulas hip oxicas, e adota-se h = 0, 01 e n = 0, 1. Como apresentado na Figura 5.4c, o efeito do tratamento tamb em nas c elulas em hipoxia ocasiona uma convers ao mais r apida das c elulas tumorais em c elulas apopt oticas (comparar com Figura 5.3c). Apesar do efeito ser reduzido a longo prazo, a Figura 5.4d mostra uma eci encia maior no tratamento, com menor concentra c ao de c elulas norm oxicas em t = 300.

66

t=195
1 1

t=200

0,8

0,8

0,6 w n h a m f c

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

(a)
t=205
1 1

(b)
t=300

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

(c)

(d)

Figura 5.4: Din amica tumoral para o tratamento citot oxico, para o qual o f armaco atua sobre as c elulas norm oxicas e hip oxicas (f = 0).

67

Finalmente, considere o tratamento no qual o quimioter apico atua tanto nas c elulas tumorais (norm oxicas e hip oxicas) quanto nas saud aveis. Assume-se que a taxa de letalidade da droga nas c elulas saud aveis e 80% menor do que nas c elulas tumorais em hipoxia, de modo que f = 0, 02 e h = 0, 02. Como pode ser visto na Figura 5.5, os resultados obtidos foram bastante semelhante aos obtidos na Figura 5.4, com exce ca o de certa degrada ca o das c elulas saud aveis contrabalan cada pelo ligeiro crescimento das c elulas norm oxicas.
t=195
1 1

t=200

0,8

0,8

0,6 w n h a m f c

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

(a)
t=205
1 1

(b)
t=300

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

0 0 0,5 1 x 1,5 2

(c)

(d)

Figura 5.5: Din amica tumoral para o tratamento citot oxico, para o qual o f armaco atua sobre as c elulas norm oxicas, hip oxicas e saud aveis.

At e o momento, a din amica de evolu c ao do sistema foi apresentada at e t = 300, correspondendo a 200 dias de simula ca o. Para nalizar os experimentos, a simula ca o da din amica com o tratamento quimioter apico considerado por Hinow et al. (2009) com n = 100 e c = 0, 01 foi estendida at e t = 600 de modo a avaliar os efeitos de longo prazo propiciados pelo tratamento. Tais escolhas para os par ametros n e c garantem a cura da doen ca, como mostrado em Hinow et al. (2009). Na Figura 5.6 s ao comparadas as evolu co es do tumor obtidas utilizando o modelo de Hinow modicado (esquerda) e o modelo proposto (direita). Observa-se 68

que as novas hip oteses introduzidas no modelo proposto captam a cura da doen ca e a convers ao do tecido doente em tecido saud avel, comportamentos n ao representados pelo modelo de Hinow modicado.

69

t=200
1 1

t=200

0,8

0,8

0,6 w n h a m f c

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 1,5 x 2 2,5 3

0 0 0,5 1 1,5 x 2 2,5 3

(a)
t=300
1 1

(b)
t=300

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 1,5 x 2 2,5 3

0 0 0,5 1 1,5 x 2 2,5 3

(c)
t=400
1 1

(d)
t=400

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 1,5 x 2 2,5 3

0 0 0,5 1 1,5 x 2 2,5 3

(e)
t=600
1 1

(f)
t=600

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0 0 0,5 1 1,5 x 2 2,5 3

0 0 0,5 1 1,5 x 2 2,5 3

(g)

(h)

Figura 5.6: Din amicas tumorais com tratamento: compara ca o entre o modelo de Hinow modicado (esquerda) e o modelo proposto (direita) (n = 100 e c = 0, 01).

70

Cap tulo 6
Conclus ao e Perspectivas Futuras
O modelo proposto por Hinow et al. (2009) para a din amica tumoral foi escolhido como base para o desenvolvimento deste trabalho. Tal modelo contempla as din amicas de crescimento tumoral espacialmente heterog eneo, envolvendo diversos est agios das c elulas tumorais (proliferativo, hip oxico e necr otico), assim como a din amica angiog enica. Matematicamente, o modelo e representado por um sistema acoplado de equa c oes diferenciais parciais n ao lineares envolvendo sete distintas vari aveis. Neste trabalho, foi desenvolvida uma metodologia num erica para a resolu ca o deste sistema de equa co es tendo como base o m etodo dos elementos nitos. Tal desenvolvimento conduziu a ` inclus ao no modelo original de termos de difus ao molecular para as c elulas hip oxicas e apopt oticas, fundamentada biologicamente. Este modelo modicado foi submetido ` a uma s erie de simula co es com a nalidade de identicar a import ancia relativa de cada par ametro do modelo sobre a din amica do tumor e os efeitos de dois tratamentos quimioter apicos. Tal estudo indicou que um certo conjunto de par ametros tem papel fundamental na velocidade de crescimento da massa tumoral, ressaltando a import ancia da correta infer encia para este grupo de par ametros. Os resultados obtidos com as simula co es de tratamentos quimioter apicos motivaram o desenvolvimento de um novo modelo no qual foram agregadas as hip oteses de degrada ca o das c elulas mortas pela a ca o dos macr ofagos, regenera c ao da matriz extracelular pela inclus ao da din amica das c elulas saud aveis e consumo

71

diferenciado de nutrientes pelos diferentes tipos de c elulas. Os resultados obtidos com o modelo proposto foram promissores. Biologicamente, foram considerados mais realistas, se comparados com o modelo proposto por Hinow et al. (2009) e com sua vers ao modicada, apresentada neste trabalho. Destacamos principalmente o fato de que o modelo proposto foi capaz de capturar a retomada do espa co, outrora ocupado pelas c elulas tumorais, pelas c elulas saud aveis, ap os um tratamento citot oxico curativo. Assim, o modelo desenvolvido possibilita o estudo computacional de tratamentos tanto paliativos quanto curativos da doen ca. Para trabalhos futuros acreditamos que a extens ao para a simula ca o bidimensional e tridimensional da doen ca e de grande import ancia para uma maior compreens ao da din amica tumoral. Ressaltamos tamb em a import ancia de estender o modelo de modo a contemplar simula co es do tratamento metron omico da doen ca, o qual vem sendo abordado frequentemente em trabalhos publicados recentemente, principalmente nos que agregam a heterogeneidade espacial como hip otese. Al em disso, a an alise de protocolos que consideram a realiza ca o de duas ou mais formas de tratamentos em paralelo, pode ser realizada sem grandes diculdades e certamente pode vir a contribuir para um melhor entendimento biol ogico dos efeitos de tal forma de tratamento.

72

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82

Ap endice A
Gloss ario

Devido ao alto grau de complexidade dos processos bioqu micos nas c elulas, ser ao denidos alguns conceitos que ter ao grande import ancia para o entendimento da biologia tumoral. Os conceitos descritos abaixo foram retirados das p aginas de internet National Cancer Institute (2012); Oxford University Press (2013), do livro Abbas et al. (2005) e da tese Ferreira Jr. (2003). Assim, dene-se:
Aneuploidia: c elula que teve o seu material gen etico alterado, sendo

portador de um n umero cromoss omico diferente do normal da esp ecie.


Angiog enese tumoral: indu ca o do crescimento de vasos sangu neos pelos

tumores para suprir a deci encia de nutrientes. Essa indu ca o e promovida por subst ancias produzidas pelas pr oprias c elulas cancerosas denominadas fatores angiog enicos tumorais (Tumoral Angiogenic Factors-TAF).
Apoptose: processo de morte celular programada que ocorre natural-

mente como parte do desenvolvimento normal, manuten ca o e renova ca o de tecidos dentro do organismo. As instru co es do programa de controle da apoptose est ao presentes no pr oprio genoma celular. Esse mecanismo tamb em est a presente em c elulas cancerosas que est ao com funcionamento comprometido.
C ancer ou tumor maligno: qualquer crescimento que resulta na invas ao

83

e destrui c ao de tecido saud avel por c elulas anormais. Em geral, c elulas tumorais multiplicam-se mais frequentemente que as suas contrapartidas normais, n ao s ao sujeitas ao controle normal do organismo e mostram perda de diferencia ca o celular. Elas podem se disseminar via sistema sangu neo ou linf atico para outras partes do corpo, nas quais elas podem produzir tumores secund arios.
Carcinoma: tumor maligno derivado de tecido epitelial. Carcinoma in situ : tumor connado ao seu tecido de origem e que n ao

se espalhou pelos tecidos vizinhos.


C elulas endoteliais: c elulas que revestem as paredes dos vasos sangu -

neos.
C elulas epiteliais: c elulas do tecidos de revestimento como, por exemplo,

a pele. As c elulas destes tecidos s ao constantemente agredidas e, por isso, dividem-se frequente para repor as suas contrapartidas mortas, o que leva a uma alta frequ encia de tumores neste tipo de tecido.
Col ageno: prote na brosa insol uvel encontrada extensivamente no tecido

conectivo da pele, tend oes e ossos.


Endostatina: droga que est a sendo estudada pela sua habilidade de pre-

venir o crescimento de vasos sangu neos em tumores s olidos. A endostatina pertence fam lia das drogas chamadas inibidores de angiog enese.
Fagocitar: realizar fagocitose, o processo pelo qual part culas estranhas ao

organismo ou part culas min usculas de alimento s ao ingeridas e quebradas por um certo tipo de c elula denominada fag ocito.
Fag ocito: tipo de c elula animal do sistema imunol ogico capaz de capturar

e quebrar part culas estranhas, fragmentos celulares e micro-organismos nocivos ao corpo.

84

Hip oxia: deci encia de oxig enio. Macr ofago: tipo de fag ocito. Matriz extracelular: rede de prote nas brosas, principalmente col a-

geno, que fornece sustenta c ao mec anica a `s c elulas dos v arios tecidos.
Membrana basal: camada na e resistente de matriz extracelular que

separa tecidos de revestimento (epitelial, endotelial, etc.), constitu do principalmente de col ageno.
Met astase: aparecimento de focos cancerosos em partes do org ao ou do

corpo distantes do local de origem do tumor. C elulas cancerosas entram nos vasos sangu neos e viajam pelo corpo podendo se prender nos estreitamentos dos vasos, penetr a-lo e formar um novo tumor.
Mitose: tipo de divis ao celular que resulta em duas c elulas lhas, cada

uma tendo um n ucleo que cont em o mesmo n umero e tipo de cromossomos que a c elula m ae.
Necrose: express ao morfol ogica da morte celular causada por uma grande

variedade de subst ancias, agentes t oxicos e hip oxia.


Necrose coagulativa: encontrada em regi oes tumorais, e caracterizada

pela perman encia das c elulas necr oticas no tecido como restos fantasmas. S ao removidos lentamente por fagocitose a partir da periferia da a rea necr otica.
Senesc encia: estado de quiesc encia celular causado pelo envelhecimento

celular.

85

Ap endice B
Adimensionaliza c ao

Seguindo o mesmo procedimento usado em Hinow et al. (2009), o sistema (??) e adimensionalizado a partir de valores caracter sticos do tamanho do tumor em seu est agio inicial L e do per odo t pico do ciclo celular T. Como apresentado anteriormente, as vari aveis independentes e dependentes s ao adimensionalizadas usando (4.11) e (4.12), respectivamente. Na descri c ao a seguir, para cada uma das equa co es do sistema (??), introduz-se as deni co es (4.11) e (4.12) e, ap os simples manipula c oes alg ebricas, s ao denidos novos par ametros adimensionais e as equa c oes s ao reescritas com uma nota ca o mais conveniente eliminando os termos ( .). adimensionais. Nutriente A substitui ca o das deni c oes (4.11) e (4.12) conduz a T Dw 2 w = L2 2

+m + w T vmax m (1 w) w T vmax ( n+h )w w T w.

(B.1)

Denindo T Dw L2

w = D

w = w T vmax e , w = w T vmax , w = w T,

pode-se reescrever a equa ca o do nutriente (eliminando os termos ( .)) na seguinte

86

forma adimensional: w = Dw 2w 2 + w m(1 w) w (n + h + m)w w w. (B.2)

C elulas norm oxicas Ao realizar a substitui c ao das vari aveis dependentes e independentes na equa ca o das c elulas norm oxicas (equa ca o (??)b) obt em-se: 1 1 vmax n vmax f vmax n = vmax v c vmax } + Dm ) (Dn max {n n vmax n T L L L L +n n vmax (vmax v vmax ) h H(w h wmax ww max ) nvmax + max . h H(ww max w h wmax )hv 10 1 (B.3)

Organizando melhor os termos obt em-se n Dn T vmax Dm T n T vmax f = max { n v } + n c n L2 L2 L2 h 10

+T n vmax n (1 v ) T h wmax H(w h w ) n+

(B.4) T wmax H(w w h )h.

Denindo T vmax Dn L2 T Dw L2 , v c = nc vmax , w h = wh wmax ,

n = D

m = , D

e n T vmax n = n T vmax , h = h T wmax , n = L2 ,

87

obt em-se a seguinte equa ca o adimensional para concentra ca o de c elulas norm oxicas n = n n f ( D max { n n , 0 } + D ) n n n c m x x 1 +n n(1 v ) h H(wh w)n + h H(w wh )h. 10 (B.5)

C elulas hip oxicas Em primeiro lugar, fazendo as mudan cas de vari aveis, tem-se h T Dw 2 h h T h wmax H(w = T wmax H(w w h )h a w )h. + T w H ( w w ) n h max h L2 2 10 (B.6)

Denindo-se os novos par ametros como T Dh L2

h = D

h = h T wmax , ,

chega-se a ` seguinte equa c ao adimensional h = Dh 2h 2 + h H(wh w)n 1 h H(w wh )h h H(wa w)h. 10 (B.7)

C elulas mortas Seguindo o mesmo procedimento anterior e denindo T Da L2 ,

a = D

obt em-se a equa c ao adimensional a Matriz extracelular 88 = Da 2h 2 + h H(wa w)h. (B.8)

Dene-se a taxa de decaimento (destrui c ao) adimensional

f = T vmax f ,

permitindo reescrever a equa c ao na seguinte forma adimensional f C elulas endoteliais Ao substituir as vari aveis adimensionais obt em-se m T Dm m T gtot g = m 2 m + m T vmax gtot m g (1 v ). 2 L L = f nf. (B.9)

(B.10)

Os novos par ametros adimensionais s ao T vmax Dm L2 , m = n T vmax L2 , m = m T vmax gtot ,

m = D

e a equa c ao adimensional correspondente e dada por m = m g D m m + m mg (1 v ), m

VEGF Para concentra ca o de VEGF, a mudan ca de vari aveis conduz a g = T Dg 2 g L2 + 2 g T vmax gtot

g T vmax m h g .

(B.11)

89

Assim, denindo T Dg L2 , g = g T vmax gtot

g = D

g = g T vmax , ,

chega-se a g t = Dg 2g x2 + g h (1 g ) g mg. (B.12)

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