Med Int Mex 2012;28(5):504-507

Caso clnico

Granulomatosis de Wegener: presentacin de un caso clnico y revisin de la bibliografa

Joanna Luca Calzada Algrvez,* Hirm Jaramillo Ramrez,** Germn Delgadillo Mrquez,*** Dulce Mara Macas Daz**** RESUMEN
La granulomatosis de Wegener es una vasculitis granulomatosa necrotizante que afecta las vas respiratorias superiores, inferiores y los glomrulos. sta y la poliangitis microscpica son enfermedades vasculares asociadas con anticuerpos anticitoplasma del neutrlo (ANCA). La granulomatosis de Wegener es una enfermedad rara, de causa an no denida, con incidencia de 0.4 casos por cada 100,000 habitantes. Se reporta el caso de una paciente femenina de 15 aos de edad, sin antecedentes mdicos de importancia pero con reporte de C3 y C4 normales, ANA positivo y c-ANCA positivos 1:40. La revisin bibliogrca pone al da los conocimientos acerca de esta enfermedad que permitan al clnico tenerla en mente para diagnosticarla con oportunidad. Palabras clave: vasculitis granulomatosa necrotizante, glomrulos, anticuerpos anticitoplasma del neutrlo (ANCA), granulomatosis de Wegener.

ABSTRACT
Wegener's granulomatosis is a necrotizing granulomatous vasculitis that affects the upper respiratory tract, lower and glomeruli. This and microscopic polyangiitis are vascular diseases associated with neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Wegener's granulomatosis is a rare disease, cause not yet dened, with an incidence of 0.4 cases per 100,000 inhabitants. We report the case of a female patient of 15 years old, no medical history of importance but with C3 and C4 report normal, positive ANA and positive c-ANCA 1:40. The literature review updates the knowledge about this disease that allow the clinician to diagnose keep it in mind to try. Key words: necrotizing granulomatous vasculitis, glomeruli, neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), Wegeners granulomatosis.

CASO CLNICO aciente femenina de 15 aos de edad, sin antecedentes de importancia, previamente sana, que fue llevada al servicio de Urgencias del Hospital General de Mexicali debido a: astenia, adinamia y afe* ** *** Residente del segundo ao de Medicina Integrada. Mdico adscrito al servicio de Medicina Interna. Mdico adscrito al servicio de Nefrologa. Hospital General de Mexicali, Universidad Autnoma de Baja California. **** Nefropatloga, Aguascalientes, Ags. Correspondencia: Dra. Joanna Luca Calzada Algrvez. Calle del Hospital s/n. Mexicali 21000, BC. Correo electrnico: joanna_calzada@hotmail.com Recibido: 2 de mayo 2012. Aceptado: julio 2012. Este artculo debe citarse como: Calzada-Algrvez JL, JaramilloRamrez H, Delgadillo-Mrquez G, Macas-Daz DM. Granulomatosis de Wegener: presentacin de un caso clnico y revisin de la bibliografa. Med Int Mex 2012;28(5): 504-507

bril de tres meses de evolucin. Durante la exploracin fsica se la encontr con signos vitales normales, palidez de tegumentos, sin edema de miembros inferiores y sin ninguna otra alteracin. Los estudios de laboratorio reportaron: hemoglobina: 6.0; hematcrito: 24.0; hiperazoemia (BUN 125 mg/dL, urea 267.5 mg/dL, creatinina srica 9.5 mg/dL), VIH, hepatitis B y C negativo. Se hemotransfundi en dos ocasiones, sin complicaciones. El ultrasonido renal bilateral se report normal. Se ingres al servicio de Medicina interna-Nefrologa para su estudio. Durante su estancia tuvo hipertensin arterial y edema de miembros plvicos. Los estudios paraclnicos reportaron: examen general de orina normal, glucosa 50, albmina 30, hemoglobina 30, leucocitos 3-6 x campo, cristales abundantes de urato amorfo. Sedimento urinario con acantocitos en 100%. La TAC de cerebro y senos paranasales se report normal. La biopsia renal percutnea con inmunouorescencia result negativa a: IgA, IgG, IgM, C1q, C3c, bringeno, kappa y lambda. Primero se pens en el diagnstico de glomerulonefritis proliferativa

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extracapilar y necrotizante pauci-inmune, nefritis tubulointersticial aguda, brosis intersticial y atroa tubular moderadas. (Figuras 1 y 2) Con el reporte de C3 y C4 normales, ANA positivo y c-ANCA positivos 1:40 se estableci el diagnstico de granulomatosis de Wegener. Durante la estancia intrahospitalaria sufri hemorragia pulmonar por lo que fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos. Se inici tratamiento de fase activa con 1g de metilprednisolona por va intravenosa cada 24 horas y con 750 mg de ciclofosfamida por la misma va en dosis nica. La paciente evolucion mal y falleci das despus.
Revisin bibliogrca

La granulomatosis de Wegener se describi por primera vez en 1936 por el patlogo alemn Friedrich Wegener1 cuando realizaba una autopsia en un hombre de 38 aos de edad en quien advirti deformidad nasal, inamacin del odo medio, la laringe, la faringe y la trquea. En la histolo-

ga haba granulomatosis necrotizante y glomerulonefritis necrotizante en ambos riones.2 Hoy da, la granulomatosis de Wegener se considera una vasculitis granulomatosa necrotizante que afecta las vas respiratorias superiores, inferiores y los glomrulos.3 La granulomatosis de Wegener y la poliangitis microscpica son enfermedades vasculares asociadas con anticuerpos anticitoplasma del neutrlo (ANCA).4 Estos anticuerpos tienen una prevalencia en la poblacin global de 2.8-5%, lo que permite su utilidad para el diagnstico de las vasculitis, por su baja frecuencia en la poblacin sana.5, 6 La granulomatosis de Wegener es una enfermedad rara, de causa an no denida, con incidencia de 0.4 casos por cada 100,000 habitantes. Es ms frecuente en hombres de raza caucsica, mayores de 40 aos, aunque puede aparecer a cualquier edad.7 En Mxico, la prevalencia no diere mucho de lo publicado en otros pases, y afecta por igual a hombres y a mujeres con edad promedio de 47.6 13.8 aos.8
Fisiopatologa

Figura 1. Se observa con tincin de tricrmico de Massn, un glomrulo con retraccin del ovillo glomerular y necrosis (flecha), por fuera de ste hay proliferacin global de clulas epiteliales parietales. El infiltrado inflamatorio es tan prominente alrededor de la cpsula que invade y destruye la cpsula renal focalmente.

Figura 2. Se observa con tincin de PAS, fragmento de corteza renal con distorsin de la arquitectura a expensas de inltrado inamatorio constituido por neutrlos y linfocitos que a su vez invade y destruye al epitelio tubular.

Existe un fenmeno inmunolgico asociado, posterior a que los neutrlos se exponen a citocinas (interleucina 8 y factor de necrosis tumoral). En la supercie de los neutrlos suelen expresarse la proteinasa de serina y la mieloperoxidasa, que son blanco de los anticuerpos anticitoplasma del neutrlo (ANCA). Las clulas endoteliales expresan molculas de adhesin, como ELAM-1 (molcula de adhesin endotelio-leucocito). Los neutrlos expresan molculas de adhesin LFA-1 (antgeno de funcin leucocitaria). Las citocinas inducen la translocacin de PR3 (proteinasa de serina 3) del citoplasma hacia la supercie de los neutrlos. Los anticuerpos anticitoplasma del neutrlo especcos para proteinasa 3 y mieloperoxidasa se asocian con vasculitis necrosantes, especialmente granulomatosis de Wegener, poliangetis microscpica y glomerulonefritis en semiluna idioptica. La patognesis de la vasculitis asociada con anticuerpos anticitoplasma del neutrlo no ha sido bien denida, pero se ha observado que la activacin de anticuerpos anticitoplasma del neutrlo genera enzimas lisosomales y radicales de oxgeno, que posteriormente liberan enzimas capaces de daar los vasos sanguneos.9,10 Los c-ANCA (citoplasmtico) tienen alta especicidad (99%) para el diagnstico de granulomatosis de Wegener.

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Los p-ANCA (perinuclear) se asocian con poliangeitis microscpica pero tambin se les encuentra en pacientes con lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide o vasculitis inducida por frmacos. El diagnstico de granulomatosis de Wegener se basa en las manifestaciones clnicas, biopsia de los rganos afectados y c-ANCA positivas. El Colegio Americano de Reumatologa (ACR) public en 1990 los criterios diagnsticos para granulomatosis de Wegener:11 1. Inflamacin oral o nasal: lceras orales dolorosas o indoloras o secrecin nasal purulenta o sanguinolenta. 2. Radiografa de trax anormal con ndulos, infiltrados difusos o cavitaciones. 3. Sedimento urinario con microhematuria (ms de cinco eritrocitos por campo de alto poder) o cilindros hemticos. 4. Inflamacin granulomatosa en la biopsia con cambios histolgicos e inflamacin granulomatosa dentro de la pared de una arteria o en el rea perivascular o extravascular. La coexistencia de dos de cuatro criterios hace el diagnstico de granulomatosis de Wegener con sensibilidad de 88.2% y especicidad de 92%. Sin embargo, no se consideraba a los anticuerpos anticitoplasma del neutrlo como criterio diagnstico. En 1994 el Chapel Hill Consensus Conference dict los criterios para definir vasculitis, unindose estos criterios con los del ACR y se analizaron duran te septiembre 2004 a enero de 2006 en la European Medicines Agency . Se estableci un nuevo algoritmo para clasificacin de vasculitis con base en las ma nifestaciones clnicas, hallazgos histopatolgicos y marcadores bioqumicos. 12 En ese algoritmo se requiere que el paciente tenga 16 aos o ms al es tablecimiento del diagnstico y que cumpla con los siguientes tres criterios: A. Sntomas y signos caractersticos de vasculitis asociados con anticuerpos anticitoplasma del neutrlo. B. Al menos uno de los siguientes: a. Prueba histopatolgica de vasculitis o formacin de un granuloma segn los criterios de la ACM. b. Serologa positiva de anticuerpos anticitoplasma del neutrlo por inmunouorescencia indirecta o por ELISA si no se cuenta con el recurso o si el diagnstico se estableci antes de 1995.

c. Estudios especcos altamente sugerentes de granuloma o vasculitis. d. Eosinolia (>10% o >1.5 x 109/L) e. Sin otra enfermedad que justique los signos y sntomas. Los marcadores subrogados en la granulomatosis de Wegener se reeren a los sntomas sugerentes de enfermedad granulomatosa que afectan las vas respiratorias superiores e inferiores, excluyendo otras causas. Slo uno de los marcadores apoya el diagnstico de granulomatosis de Wegener. A. Vas respiratorias inferiores: a. Evidencia por radiografa de trax de inltrado pulmonar, ndulos o cavitaciones durante ms de un mes. b. Estenosis bronquial. B. Vas respiratorias superiores: a. Descarga nasal durante ms de un mes o lceras nasales. b. Sinusitis crnica, otitis media o mastoiditis durante ms de tres meses. c. Inamacin (pseudotumor) o masa retro-orbital. d. Estenosis subgltica. e. Deformidad de la nariz o enfermedad destructiva sinonasal. De los marcadores subrogados para vasculitis renal (glomerulonefritis) tienen que coexistir los dos siguientes: A. Hematuria asociada con cilindros hemticos o ms de 10% de eritrocitos dismrcos. B. Hematuria 2+ y proteinuria 2+ en urianlisis. Las manifestaciones clnicas son muy variadas; las de afectacin de la va respiratoria superior son ms frecuentes, incluso en 90% de los casos, inclusive sin afeccin renal, como manifestacin inicial. En los riones se maniesta como glomerulonefritis pauci inmunitaria en ms de 75% de los casos, con insuciencia renal grave en 11-17%, que es de mal pronstico, sobre todo cuando se maniesta como glomerulonefritis rpidamente progresiva. La glomerulonefritis es focal y segmentaria con cilindros granulares en 55% y eritrocitarios en 14%, as como proteinuria mayor a 1 gramo al da hasta en 60%.13
Tratamiento

El tratamiento de las vasculitis c-ANCA positivas se divide en dos fases: induccin a la remisin y de mantenimiento.

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En la fase activa pone en peligro la funcin vital orgnica; en estos casos es til la ciclofosfamida intravenosa para inducir remisin. Despus se sugiere cambiar a otro agente menos txico para mantener esta remisin. La ciclofosfamida tiene varios efectos secundarios: supresin medular, coinfecciones, cistitis, infertilidad, mielodisplasia y cncer de vejiga de clulas transicionales. 4 El patrn de referencia para granulomatosis de Wegener severa es enfermedad renal con concentraciones de creatinina mayores de 5.6 mg/dL o insuciencia inminente de otro rgano vital junto con sntomas constitucionales. La opcin teraputica es: ciclofosfamida por va oral a dosis de 2 mg/kg/da con prednisona a 1 mg/kg/da. La ciclofosfamida intravenosa tiene menores efectos txicos. La combinacin de ciclofosfamida, glucocorticoide y plasmafresis permite mejor recuperacin renal en comparacin con el esquema sin plasmafresis. La plasmafresis tiene mayor utilidad en pacientes con glomerulonefritis rpidamente progresiva o hemorragia pulmonar.13 La plasmafresis est indicada para disminuir los anticuerpos anticitoplasma del neutrlo (ANCA) circulantes y disminuir su contribucin a la vasculitis renal. Sin embargo, los estudios publicados acerca de su utilidad en pacientes con hemorragia pulmonar asociada o inclusive en pacientes menores de 18 aos, son limitados. 14 En cuanto a la terapia de mantenimiento se ha recomendado la prescripcin de: azatioprina, metotrexato o leunomida porque son medicamentos con menor toxicidad que la ciclofosfamida y no han registrado recadas mayores que sta ltima. Otros tratamientos propuestos son: los biolgicos, como etanercept e iniximab, que no son tiles para la remisin de la enfermedad y adems originan ms efectos adversos. Tambin se ha estudiado el mofetil micofenolato que ha demostrado seguridad a dosis de 1-2 gramos al da pero no es ms efectivo que la azatioprina en lo referente a las recadas.15 CONCLUSIONES

terapias efectivas: ciclofosfamida oral o intravenosa, glucocorticoides y otros inmunosupresores. El pronstico es reservado y depende de la manifestacin y tiempo de diagnstico. La enfermedad renal es rpidamente progresiva y se asocia con hemorragia pulmonar, que es la de peor pronstico a corto plazo.
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La granulomatosis de Wegener es una vasculitis asociada con anticuerpos c-ANCA; su diagnstico se establece con base en las manifestaciones clnicas, radiolgicas, histopatolgicas y los marcadores bioqumicos. El tratamiento se divide en dos fases: induccin a la remisin y mantenimiento. En la actualidad se cuenta con varias

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