UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTIN DE AREQUIPA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

FRECUENCIA, CARACTERISTICAS ENDOSCOPICAS E HISTOLOGICAS DEL CANCER GSTRICO EN PACIENTES DE HOSPITAL REGIONAL HONORIO DELGADO ESPINOZA DE LA CIUDAD DE AREQUIPAEN EL PERIODO 2005-2013

AUTOR TUTORES :

: ROCIO SILVANA MONTES LIMA ARMANDO CAMPANO CHIRE JORGE ISAAC DEL CARPIO LAZO

INDICE

Resumen CAPITULO I: Introduccin CAPITULO II: Marco Terico CAPITULO III: Material y Mtodos CAPITULO IV: Resultados CAPITULO V: Discusin CAPITULO VI: Conclusiones y Recomendaciones Bibliografa Anexos

3 5 7 42 44 63 70 73 81

RESUMEN Objetivos:Determinar la frecuencia, las caractersticas endoscpicas e histolgicas del Cncer Gstrico en pacientes atendidos en el Hospital Regional Honorio Delgado Espinoza de la ciudad de Arequipa en el periodo 2005-2013. Mtodos:El presente estudio descriptivo, retrospectivo de corte transversal, se llev a cabo en el Hospital Regional Honorio Delgado Espinoza durante un periodo de 9 aos desde el 1 de Enero del 2005 hasta el 31 Diciembre del 2013. Se analizaron93 las historias clnicas correspondientes a los pacientes con diagnstico de Cncer Gstrico en la Unidad de Estadstica del hospital tras aplicar los criterios de inclusin y exclusin. El anlisis estadstico se realiz con el programa SPSS, se estableci las frecuencias y proporciones de las variables estudiadas, se aplic el estadstico Chi cuadrado para la comparacin de las variables cualitativas y t de Student para la comparacin de Proporciones. Resultados:Se estudiaron 93 casos de cncer Gstrico confirmados por Histopatologa, se observ disminucin de la frecuencia en los ltimos dos aos de estudio. La edad promedio de diagnstico fue de 62.4 15 aos; 52% fueron de sexo masculino. La neoplasia maligna ms diagnosticada es elAdenocarcinoma (94.62%), seguido del Linfoma (5.38%). La localizacin ms frecuente corresponde al Antro (46.24%) seguido por el cuerpo (37.63%), Fondo (5,38%) y Cardias (4,30%).Segn el tipo histolgico de Lauren el 54.41% fue de tipo Intestinal, 42.05% de tipo Difuso y 4.55% no clasificable. Al relacionar el tipo histolgico con la edad y la ubicacin se infiere que el Adenocarcinoma Intestinal se presenta mayormente en el estmago Distal (p=0,04) y a mayores edades (p<0,05) que el tipo difuso que es principalmente de ubicacin proximal. Segn el tipo macroscpico, 5,68% corresponden a carcinomas Precoces y 94.32% a carcinomas Avanzados, entre estos, la mayora corresponde a Borrmann tipo III (33.73%) y IV (40.96%). El grado de diferenciacin ms frecuente fue el medianamente diferenciado G2 (47,73%) seguido del pobremente diferenciado (28,41%) y al relacionarlos con la clasificacin de Lauren se encuentra que los de tipo Intestinal son principalmente bien diferenciados y moderadamente diferenciados, mientras que los de tipo Difuso pobremente diferenciados y anaplsicos.

Conclusin:El cncer gstrico en nuestra poblacin se diagnostica en una etapa tarda.El Adenocarcinoma gstrico de tipo difuso se presenta a una edad ms temprana que el de tipo intestinal, adems de estar ms frecuentemente localizados a nivel proximal. Es necesario mejorar el acceso de salud de los pacientes para permitir un diagnstico precoz.

PALABRAS CLAVE: Cncer gstrico, Adenocarcinoma gstrico, Histologa, Endoscopia.

CAPITULO I INTRODUCCION El cncer gstrico es el cuarto cncer ms frecuente a nivel mundial, detrs del cncer de pulmn, mama y colorectal y la segunda causa ms frecuente de muerte a nivel mundial. El 72.2% de los casos registrados se producen en los pases en desarrollo. En el Per, el cncergstrico representa la mayor causa de morbilidady mortalidad por cncer en ambos sexos.Adems el indicador de Aos de Vida Saludable Perdidos (AVISA) para el Per sita al cncer de estmago en primer lugar, para ambos sexos (3,2). Segn las estadsticas de la GERESA para el ao 2011 se presentaron 1139 muertes por cncer de estmago en la regin, de entre las cuales el cncer de estmago constituye el 10,62% con 121 fallecidos.Adems en el 2012 el cncer de estmago se constituy en la tercera causa de muerte por cncer despus de los tumores de rganos digestivos excepto estmago y colon y de prstata. Es as que por su frecuencia y elevada mortalidad el Cncer Gstrico se ha constituido como un problema de salud pblica en nuestro pas como en el resto del mundo. Sin embargo en los ltimos aos se ha observado una tendencia a la disminucin de su mortalidad sobre todo en pases desarrollados esto probablemente debido al diagnstico ms oportuno y mejores alternativas teraputicas, adems se ha observado variaciones en la ubicacin y el tipo histolgico (4), tradicionalmente, la localizacin ms frecuente del cncer gstrico es la regin antropilrica, el cual se relaciona con el tipo histolgico intestinal, sin embargo, en las ltimas dcadas se ha observado un incremento de la frecuencia de los tumores de cuerpo y fondo y de la unin esfago-gstrica, lo cual se ha asociado tambin al cambio en la prevalencia del tipo histolgico de cncer gstrico hacia el tipo difuso (5,6). El desarrollo de la endoscopia en los ltimos 30 aos ha sido permanente y an ms importante en nuestro pas, es cada vez ms utilizada como mtodo diagnstico de enfermedades gstricas, su realizacin en los pacientes con sospecha de Cncer Gstrico puede permitir un diagnostico precoz que mejore el pronstico de la enfermedad, en

pases como Japn donde la incidencia de Cncer Gstrico Precoz es del 30% la Endoscopia se ha convertido en un instrumento muy importante. Se han realizado estudios similares en hospitales de Arequipa, en poblaciones diferentes; al igual que en Lima, con resultados diversos, no se han realizado investigaciones similares desde el ao 2005 en hospitales de nuestra ciudad. El presente estudio tiene relevancia objetiva importante ya que nos permitir conocer las caractersticas endoscpicas e histolgicas ms importantes del cncer gstrico en nuestra poblacin y valorar sus cambios con relacin a lo ya conocido, adems de conocer la frecuencia del cncer gstrico en los ltimos 9 aos, desarrollndolo para esto en el Hospital Honorio Delgado Espinoza que es centro de referencia del sur del Per. Este conocimiento nos permitir un mejor entendimiento del comportamiento del Cncer Gstrico, para mejorar en lo posible el manejo de esta patologa.

CAPITULO II

MARCO TEORICO

EPIDEMIOLOGIA

El Cncer Gstrico ocupa el cuarto lugar en incidencia y el segundo en mortalidad a nivel mundial (9). La incidencia de cncer gstrico vara en forma importante en diferentes pases. Es as como Japn, Chile, Costa Rica y Singapur tienen las ms altas incidencias. En el Per, el cncer gstrico representa la mayor causa de morbilidad y mortalidad por cncer en ambos sexos teniendo entre 2002-2007, 5215 casos, que representa el 13,3% del total de cnceres (10). Segn el GLOBOCAM (14) en su proyeccin para el ao 2012, la incidencia en nuestro pas para varones seria de 16,6/100,000 y para mujeres de 15/100,000, mientras que la mortalidad para varones de 13,9/100,000 y para mujeres de 12,4/100,000. En Japon, considerado como de alto riesgo para esta patologia la incidencia para varones seria de 45,8/100,000 y para mujeres de 16,5/100,000 y la mortalidad para varones de 18,8/100,000000 y para mujeres de 7,3/100,000. En Estados Unidos considerado de bajo riesgo la incidencia para varones seria de 5,3/100,000 y para mujeres de 2,7/100,000 y la mortalidad para varones de 2,7/100,000000 y para mujeres de 1,5/100,000.

A lo largo de los aos a nivel mundial ha habido una disminucin en la incidencia de esta patologa. En Europa la tasa de incidencia estandarizada por edad disminuyo en 1.7 % cada ao para mujeres y el 2.1 % para hombres entre 1994 y 2009 (12), y se calcula que para el 2013 persiste una tendencia favorable en ambos sexos y en todos los pases. La tasa de incidencia en Unin Europea seria de 6.6 /100,000 hombres y 2.9/100,000 mujeres en 2013 (6). En Latinoamrica, Chile tuvo una de las tasas ms altas de mortalidad por cncer gstrico en el mundo sin embargo se ha reducido en un 37% en los ltimos 30 aos.
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La frecuencia del sitio del origen del cncer en el interior del estmago ha cambiado en los Estados Unidos en el transcurso de los ltimos decenios (13). Los casos de cncer de la mitad distal del estmago han disminuido en los Estados Unidos a partir de 1930. Sin embargo, en los dos ltimos decenios, la incidencia del cncer del cardias y la unin gastroesofgica ha estado subiendo rpidamente, especialmente en pacientes menores de 40 aos. Igualmente en Europa la tasa de incidencia para el cncer de cardias gstrico aumento en 1.3 % cada ao en mujeres y el 0.2 % en hombres; la tasa para todos los otros tipos disminuyo. (12). Afecta con mayor frecuencia al sexo masculino en relacin de 1.5:1 a 2:1 con respecto al femenino, siendo esto tambin variable segn la regin de estudio, en el Per la relacin es casi 1:1 con una leve mayor tendencia en varones, mientras que en pases como Japn llega a ser 2,5:1 (14). No es comn que se presente antes de la cuarta dcada de la vida, teniendo un pico de incidencia llegando a los 70 aos de edad. Casi dos tercios de las personas diagnosticadas con cncer de estmago tienen 65 aos o ms. (13) Se describe una fuerte relacin inversa entre el PIB per cpita y el riesgo de cncer de estmago en hombres y similar pero ms dbil en mujeres (6), igual relacin se describe en nuestro pas (15). El registro de cncer tiene un papel crucial en el control de cncer. La informacin que esto proporciona es la fuente primaria no slo para la investigacin epidemiolgica sobre determinantes de cncer, pero tambin para planificar y evaluar programas de control de cncer. FACTORES DE RIESGO HELICOBACTER PYLORI Helicobacter pylori es un bacilo Gram-negativo, microaerobio, con forma espiral que mide 2.5-4.0 m de largo por 0.5 1.0 m de ancho, tiene una pared celular lisa, cubierta por un glucocalix, posee dos a seis flagelos unipolares que culminan en un bulbo; cada flagelo contiene un filamento central constituido por flagelina que se relaciona con el citoplasma. La envoltura tiene una doble capa de lpidos que se extiende como una continuacin de la bacteria hasta el extremo de la membrana celular.
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H. pylori coloniza la mucosa gstrica con facilidad, debido a que su morfologa curva y la presencia de flagelos le otorgan gran movilidad, que le permite penetrar por la capa de moco. Una adhesina facilita la unin de la bacteria a las clulas epiteliales gstricas y evita que se despegue durante el recambio celular y el recambio de la mucosa. No invade la mucosa y produce una ureasa que transforma la urea en amonio y CO2 neutralizando la acidez gstrica a su alrededor. Al producirse el equilibrio entre agua y amonio, resultan iones hidrxido que lesionan las clulas epiteliales gstricas (19). Algunas cepas de H. pylori expresan factores de virulencia, como la protena del gen asociado a citotoxina (Cag A) o la citocina vacuolizante (Vac A), que aumentan el poder patgeno. La presencia de Cag A se asocia con una respuesta inflamatoria tisular ms prominente que la observada con cepas que carecen de este factor virulento, esto tambin dependiendo del husped y la respuesta inflamatoria que genere, por lo que no se produce el mismo resultado en todas las personas. El aumento de la inflamacin se relaciona con mayor riesgo de manifestaciones sintomticas de la infeccin, como la enfermedad ulcerosa pptica y el adenocarcinoma H. pylori produce otras protenas que son quimiotcticas para los neutrfilos y monocitos y secreta tambin un factor activador plaquetario. Estimula los monocitos, que expresan receptores HLA DR y receptores para la interleucina-2. Asimismo, produce superxidos, interleucina-1, factor de necrosis tumoral, proteasas y fosfolipasas que degradan los complejos de glucoprotenas y lpidos del moco de la pared gstrica. La infeccin por H. pylori puede dar lugar a una gastritis aguda, en general asintomtica, pero la inflamacin persiste mientras dure la infeccin, por lo que no se puede hablar de portadores sanos, y s de gastritis crnica inicialmente superficial. No obstante, la mayora de los infectados permanecen asintomticos. Estos pacientes pueden desarrollar distintas enfermedades. La infeccin por H. pylori se ha relacionado con la gastritis crnica, la enfermedad ulcerosa (gstrica y duodenal), la dispepsia, el linfoma no Hodgkin de bajo grado de tipo MALT, la anemia ferropnica y la trombopenia. Actualmente existe mucha evidencia que relaciona a la infeccin gstrica por H pylori con la produccin de carcinomas y linfomas gstricos. Esta relacin es particularmente fuerte respecto a los linfomas gstricos, el tratamiento de la infeccin con antibiticos da lugar a la regresin de los linfomas en la mayora de los casos.
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Los linfomas gstricos surgen del tejido linfoide asociado a mucosa (MALT). Las clulas B que dan lugar a estos tumores residen normalmente en las zonas marginales de los folculos linfoides. Se postula que la infeccin crnica por H pylori origina la formacin de infiltrados linfoides en los que las clulas B proliferan activamente y pueden adquirir anomalas genticas, tales como la traslocacion t(11,18). En 1994, Helicobacter pylori fue reconocido por la International Agency for Research on Cancer y la Organizacin Mundial para la Salud (OMS) como un carcingeno categora I, por lo que fue recomendado que todos los pacientes con ulceras en quienes se detectara el microrganismo deberan recibir terapia de erradicacin (17,20).Se considera que la presencia de esta bacteria es un factor necesario en la cadena de la carcinognesis en la mayora de pacientes que desarrollan adenocarcinoma gstrico intestinal (21). La revisin sistemtica de estudios de casos y controles revela que aproximadamente 65 a 80% de casos de adenocarcinoma distal son atribuidos a la infeccin por Helicobacter pylori (21). En un estudio prospectivo realizado en poblacin japonesa, con un seguimiento de 7.8 aos, se observ que el 2.9% de los pacientes infectados con Helicobacter pylori desarrollaban cncer gstrico comparados con 0% en el grupo de los no infectados. En esta poblacin, el cncer gstrico se desarrollara en el 5% de personas infectadas por Helicobacter pylori, en un perodo de 10 aos (22). Helicobacter pylori est presente en el 90 % de los pacientes con gastritis crnica. La gran mayora de las personas infectadas son asintomticas, sin embargo el 20 a 30 % da lugar a ulceras gstricas y en menor proporcin carcinomas y linfomas gstricos. La carcinognesis gstrica no puede ser slo explicada por la infeccin por el Helicobacter pylori. Existe una marcada variacin individual del resultado de la infeccin por esta bacteria en los pacientes. De los infectados por Helicobacter pylori, solo una minora desarrollan cncer gstrico (2-5%), la mayora desarrollan lesiones no neoplsicas (23). La historia natural de la infeccin es bastante variable, factores ambientales, bacterianos y del husped (respuesta inflamatoria generada), determinan la evolucin natural de la infeccin.
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Un ejemplo de ello, es que existen algunos pases con altas prevalencias de Helicobacter pylori que tienen una baja prevalencia de cncer gstrico (23). Pese a la erradicacin de la infeccin puede todava producirse un cncer gstrico debido a la continua progresin de las lesiones pre-cancerosas. Esto podra deberse a que toma un buen tiempo para que el cncer gstrico adquiera suficiente tamao para ser reconocido endoscpicamente. De otro lado la infeccin prolongada por Helicobacter pylori puede causar cambios irreversibles en la mucosa gstrica, caso en el que puede desarrollarse cncer gstrico sin la presencia de la bacteria; por lo que sera ptimo erradicar la bacteria antes de la produccin de dichas lesiones. Es la infeccin bacteriana crnica ms comn del ser humano, afectando el 60% de la poblacin en pases desarrollados y 80% en naciones en vas de desarrollo (24). Se cree que la bacteria H. pylori se propaga por medio de los alimentos y del agua contaminada y por contacto directo de boca a boca. En la mayora de las poblaciones, la bacteria se adquiere en la niez. La infeccin es ms probable en los nios que viven en la pobreza, en lugares sobrepoblados y en zonas con sanidad deficiente. Las tcnicas disponibles para el diagnstico de la infeccin incluyen la prueba rpida de la ureasa basada en agar/sangre; el examen histolgico de la mucosa gstrica, los cultivos bacteriolgicos, la reaccin en cadena de la polimerasa para identificar componentes de la ureasa; las pruebas serolgicas mediante la tcnica de ELISA en la que se determina la presencia de anticuerpos de tipo IgG dirigidos contra el bacilo, as como la prueba de aliento para detecta ureasa mediante carbono 13 o 14 (18).

OTROS FACTORES DE RIESGO (19) Se ha observado cierta agregacin familiar de la enfermedad. Los pacientes con sndrome de Lynch tienen un riesgo ms elevado de padecer cncer gstrico. Los familiares de primer grado de un paciente con cncer gstrico tienen de dos a tres veces mayor riesgo de contraer la enfermedad. Asimismo, las personas del grupo sanguneo A tienen un aumento del riesgo, aunque en este caso es, sobre todo, para lesiones de tipo difuso.

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La anemia perniciosa induce a un riesgo que es dos o tres veces superior que en la poblacin general para el cncer gstrico. Asimismo, puede presentar carcinoides gstricos por la hiperplasia neuroendocrina. La gastrectoma distal incrementa el riesgo de cncer gstrico despus de 20 aos de la reseccin. Aunque se ha llegado a comunicar la malignizacin de plipos gstricos hiperplsicos o metaplsicos, en la prctica son los adenomas quienes presentan un reconocido riesgo de degeneracin maligna, especialmente si sobrepasan los 2 cm. de dimetro. La enfermedad de Menetrier, una forma de gastritis hipertrfica, es muy infrecuente, pero se han descrito unas tasas de malignizacin de hasta el 12%, lo que aconseja un control evolutivo endoscpico y bipsico. Se ha descrito aumento de incidencia en relacin a dieta con cantidades elevadas de alimentos ahumados, carnes y pescados curados con sal, alimentos con alto contenido de almidn y con poca fibra, vegetales en vinagre, alimentos y bebidas que contienen nitratos, nitritos y otros agentes carcinogeneticos. El aumento de la incidencia del cncer gstrico proximal y de esfago distal parece claramente relacionado con el aumento de la incidencia de esfago de Barrett. El riesgo de padecer cncer gstrico est incrementado al doble en los fumadores crnicos, sobre todo los que comenzaron a fumar a edades tempranas.

Los factores hereditarios han sido ampliamente estudiados en el cncer gstrico. La entidad denominada Cncer Gstrico Hereditario, se asocia a una mutacin del gen de la E-Cadherina, la que codifica protenas relacionadas a la adhesin y comunicacin intercelular. Se presenta en individuos jvenes, habitualmente la segunda o tercera dcada de la vida, con la variedad difusa o indiferenciada como el rasgo anatomopatolgico ms relevantes. Actualmente existe la posibilidad de realizar estudio gentico en individuos con sospecha clnica de cncer gstrico hereditario, con el objetivo de entregar un adecuado consejo gentico a los descendientes, que incluye en casos seleccionados, la indicacin de gastrectoma total profilctica (31).

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CUADRO CLNICO (19,33,34) El carcinoma gstrico es una enfermedad de curso insidioso, generalmente asintomtica hasta una fase avanzada, hasta el 80% de los pacientes con cncer incipiente es asintomtico. Los sntomas de inicio son variables, inespecficos y leves; por lo que ocasionan errores o retrasos en el diagnstico. En Japn donde se aplican programas masivos de cribado mediante endoscopia, el cncer gstrico precoz constituye alrededor del 35% de todos los canceres gstricos recin diagnosticados. En Europa y Estados Unidos, esta cifra ha permanecido entre 10 y 15% a lo largo de varias dcadas. (32) El cncer gstrico incipiente (aquella lesin que compromete la mucosa o submucosa) es asintomtico el 80% de los casos, y en el 20% restante aparecen sntomas inespecficos similares a un sndrome ulceroso y ocasionalmente nuseas o anorexia (33). Sntomas ms alarmantes como una hemorragia digestiva alta o prdida de peso significativa se presenta en menos del 2% de los casos precoces. El tiempo de enfermedad es variable. El sntoma ms frecuente es el dolor abdominal, suele ser epigstrico opresivo pospandrial, pero tambin puede ser urente pos o prepandrial. Otros sntomas digestivos importantes son nuseas y vmitos, hematemesis, melena, dispepsia, plenitud pospandrial, pirosis y otros sntomas inespecficos como la halitosis, los eructos excesivos y el hipo. (34) Adems se pueden presentar sntomas generales como prdida de peso, anorexia, astenia, mareos, estos ltimos consecuencia de la anemia. La anemia de causa no aparente en un adulto, debe obligara realizar endoscopa digestiva alta y baja para descartar tumores digestivos. Este tipo de sintomatologa ha determinado que la mayora de los casos de cncer gstrico se realice en etapas avanzadas de la enfermedad, y el cncer gstrico incipiente slo sea detectado en alrededor de un 10% del total. La exploracin fsica, suele ser normal en el cncer gstrico superficial, si el tumor se encuentra muy desarrollado se puede apreciar una masa palpable en el epigastrio o signos de metastatizacin. Adems frecuentemente se encuentran signos de desnutricin.

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La diseminacin del cncer gstrico ocurre preferentemente al hgado y peritoneo dando sntomas especficos como masa abdominal palpable en hipocondrio derecho o hepatomegalia neoplsica y ascitis por siembra peritoneal. Otros signos son la adenopata axilar izquierda (ndulo de Irish), adenopata supraclavicular izquierda (ndulo de Virchow), infiltracin del ombligo (ndulo de la Hermana Mara Jos), presencia de ndulo al tacto rectal por implante peritoneal (ndulo de Blumer), masas ovricas por metstasis o tumor de Krukemberg. Los sndromes paraneoplsicos tales como dermatomiositis, acantosis nigricans, y eritemas circinadas son poco frecuentes. Otras anomalas asociadas incluyen tromboflebitis perifrica y anemia hemoltica microangioptica.

DIAGNOSTICO DATOS DE LABORATORIO (35) Los estudios corrientes de laboratorio no son tiles para el diagnstico del cncer gstrico pero s para la evaluacin general de los pacientes. Se encuentran alteraciones en cnceres gstricos avanzados pero son inespecficas: anemia, sangre oculta o manifiesta en materias fecales, hipoproteinemia acompaada de prdida de peso, elevaciones de enzimas en el hepatograma en metstasis heptica. MARCADORES TUMORALES (36) No existe un marcador tumoral especfico de cncer gstrico, estudindose marcadores presentes en otros tumores, principalmente digestivos, como el CEA, el CA19.9 y el TAG72. De forma individual, ninguno de ellos presenta la sensibilidad ni la especificidad necesaria, por lo que suelen evaluarse de forma conjunta. La sensibilidad de los marcadores tumorales CEA, CA19.9 y TAG72 se ve incrementada a medida que aumenta el estadio del tumor, hallndose las mayores concentraciones en pacientes con metstasis. Su determinacin ha mostrado ser de utilidad tanto como valor pronstico en la seleccin de pacientes de alto riesgo como para la deteccin precoz de recidiva en pacientes con cncer gstrico. En cuanto a su valor diagnstico, no presentan validez suficiente debido a su baja sensibilidad.

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 ENDOSCOPA (35,37) Es el mejor mtodo de diagnstico al permitir visualizar y biopsiar la lesin, adems de visualizar la lesin, determina su forma macroscpica, tamao, localizacin y en ojos experimentados una estimacin de la profundidad. Tiene una sensibilidad superior al 95% (38). Las recomendaciones para su uso racional: 1) Ulceras gstrica 2) Pacientes con ms de 45 aos con sntomas disppticos recientes 3) En todos los individuos con sntomas importantes de alarma (prdida de peso, vmitos recurrentes, disfagia). 4) En caso de prdida de sangre y anemia en donde se descart una causa colorectal 5) individuos jvenes con ulcera gstrica en quienes se detect H. pylori y continan sintomticos. Para obtener mejores resultados es preciso obtener un mnimo de seis tomas de biopsia, del fondo y los bordes en el caso de lesiones ulceradas El diagnstico endoscpico es ms difcil en las formas infiltrantes tipo linitis, en las que apenas se altera el relieve de la mucosa. El carcinoma precoz ofrece una mayor dificultad diagnstica ya que, incluso en formas con mayor extensin, la elevacin, depresin o infiltracin de la mucosa puede ser mnima. ECOGRAFA No es utilizada para el diagnstico del cncer gstrico, dada la superioridad de la endoscopa, sino para evaluar la extensin, el compromiso ganglionar y heptico. Sirve tambin para detectar ascitis y signos de carcinomatosis peritoneal como asas intestinales fijas o agrupadas, masas irregulares o presencia de agrandamiento ovrico por metstasis conocido como tumor de Krukenberg. ECOGRAFA ENDOSCPICA (37) La incorporacin de la ultrasonografa a la endoscopia ha supuesto un gran avance diagnstico ya que no slo permite la visualizacin de las lesiones en superficie sino determinar el grado de invasin parietal. Aplicado a las neoplasias gstricas precoces, la ultrasonografa endoscpica (USE) permite conocer si el tumor ha invadido o no la submucosa. Adems, si se demuestra invasin de capas ms profundas que la submucosa, se puede etiquetar la lesin como avanzada.
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La USE debe realizarse una vez establecido el diagnstico histolgico. En ningn caso debe ser la primera tcnica diagnstica a realizar ya que no permite diferenciar lesiones benignas de malignas. De hecho procesos inflamatorios de la mucosa y submucosa pueden tener una imagen en la USE muy similar a la infiltracin neoplsica. En cambio, la USE ofrece una imagen muy sugestiva en los pacientes con linitis plstica, donde no es infrecuente que las biopsias obtenidas de la lesin hayan resultado negativas para malignidad. La USE es superior a la tomografa computarizada (TC) en el estadiaje T (afectacin parietal) y N (afectacin de ganglios regionales), con una sensibilidad del 85% y 80%, respectivamente. Adems, permite visualizar la posible afectacin tumoral del pncreas, del lbulo heptico izquierdo y de adenopatas metastsicas a distancia (por ejemplo, adenopatas paraarticas o retropancreticas), aportando informacin valiosa al

estadiaje final de la neoplasia.No obstante, dado que el aspecto ecogrfico de una adenopata no permite distinguir con seguridad la normalidad de la infiltracin neoplsica, puede complementarse la tcnica con una puncin-aspiracin en el mismo acto exploratorio. En resumen, la USE aporta informacin relativa a la profundidad de la invasin parietal y a la afectacin ganglionar locorregional, lo que tiene trascendencia teraputica. CROMOENDOSCOPA (40,41) La cromoendoscopa es un mtodo endoscpico de gran eficacia diagnstica para varios desrdenes gastrointestinales y que provee una variedad de nuevos hallazgos e informacin que no puede ser obtenida por la endoscopa convencional. No requiere de premedicacin especial pero como la mucosa gstrica est cubierta por una gran cantidad de moco, que dificulta la observacin, es necesario un proceso para eliminarlo antes del estudio, utilizando una solucin limpiadora de moco para el estmago. Se aplica un anticolinrgico intramuscular para disminuir los movimientos gstricos. Para este fin son utilizados dos mtodos para la aplicacin de la solucin del tinte, uno es directo y otro indirecto. Con el mtodo directo, que puede ser usado a travs de todo el tracto gastrointestinal, la solucin del tinte es simplemente rociada sobre la mucosa
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durante la observacin endoscpica. El mtodo indirecto es usado slo en el estmago posterior a la premedicacin y la limpieza de la mucosa gstrica con solucin; los pacientes toman el colorante por va oral y posteriormente hacen cambios de posicin, rotndose para que el tinte alcance toda la mucosa gstrica. Hay tres tipos bsicos para tcnicas de aplicacin, son mtodos de contraste, de marcaje y de reaccin. Mtodos de contraste: ayudan a ver las irregularidades de la mucosa por sobrellenado del tinte en las canaladuras de la mucosa y otras superficies. Endoscpicamente la metaplasia intestinal se observa como engrosamiento de la mucosa con parches de fibrina rodeados de mucosa eritematosa que dan aspecto de empedrado grueso. Mtodo de marcaje: est basado en la absorcin del tinte por las clulas epiteliales o bien por permeacin del tinte dentro del tejido necrtico. El marcaje puede ser usado para diagnosticar de forma certera enfermedades, condiciones patolgicas y estados de la mucosa que son difciles de reconocer por la observacin convencional endoscpica. Algunos ejemplos son metaplasia intestinal gstrica y los procesos inflamatorios activos o en remisin. Mtodo de reaccin: en el la solucin del tinte es aplicado a la superficie de la mucosa que reacciona con las clulas epiteliales o bien con alguna secrecin mucosa. MECANISMO ACCION DE

METODO

TINCION

UTILIDAD

CONTRASTE

ndigo carmn

Se deposita en las irregularidades del Lesiones gstricas epitelio.

ABSORCION

Azul metileno

Se absorbe por el Cncer gstrico precoz. de epitelio intestinal, no intestinal por mucosa gstrico Metaplasia ni epitelio escamoso. gstrico. Diferenciar de Reaccin con DNA benignas del nuclear gstrico Reaccin con PH Metaplasia acido con cambio de gstrica. coloracin.
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Azul Toluidina REACCION Rojo Congo

clulas cncer

intestinal

 MAGNIFICACIN ENDOSCPICA (37) Se refiere a la observacin de los cambios que ocurren en los orificios de apertura de las glndulas y las vellosidades del tracto digestivo. Se hace un diagnstico por la observacin de los cambios morfolgicos y debe ser usado para establecer un marco de referencia, la magnificacin endoscpica es el punto intermedio entre la observacin macroscpica y microscpica, permite la deteccin de alteraciones discretas en la mucosa. Las estructuras y hallazgos observados corresponden a aquellos que pueden ser vistos por diseccin con microscopio estereoscpico. Los patrones que se observan en el cncer gstrico con magnificacin endoscpica son de dos tipos: En el tipo de cncer de bordes elevados se observan patrones de mucosa spera e irregular. En el cncer de bordes deprimidos el patrn es ms fino de hoyuelos que en la mucosa de alrededor, adems de la destruccin o desaparicin de la capilaridad normal de la mucosa. TOMOGRAFA COMPUTARIZADA (35)

La tomografa computada es utilizada principalmente en la evaluacin de las metstasis alejadas y en la prctica es un complemento de la ecografa. El aumento del grosor de la pared gstrica (> 1 cm.) denuncia la existencia de una alteracin frecuentemente tumoral y su progresin a rganos vecinos (T4), cuando hay prdida de los planos de separacin denota la existencia de una invasin de estructuras vecinas (T4). En la deteccin de adenopatas sus resultados son similares a la ecografa. Es til en el diagnstico de las metstasis heptica debindose efectuar el estudio con contraste endovenoso. RESONANCIA MAGNTICA Es una tcnica similar a la TC, empleada para la deteccin de metstasis a distancia, con una menor sensibilidad para la deteccin de adenopatas tumorales. Dado el mayor coste de la resonancia magntica (RM) y la superioridad de la TC helicoidal y de la USE, no parece justificado el empleo rutinario de esta tcnica.
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 LAPAROSCOPIA (19) El examen laparoscpico previo a la ciruga con intencin curativa es un complemento idneo para el estadiaje de las neoplasias gstricas, permitiendo la deteccin de implantes tumorales peritoneales, lo que puede traducirse en un ahorro de laparotomas no curativas.

MORFOLOGIA (32) La localizacin de los carcinomas gstricos dentro del estmago es la siguiente: ploro y antro, del 50 al 60 %; cardias, 25%;los tumores restantes asientan en el cuerpo y en el fondo del rgano. La curvatura menor se afecta en alrededor del 40% de los casos y la curvatura mayor en el 12%. As pues una localizacin predilecta es la curvatura menor en la regin antropilrica. Aunque menos comn, una ulcera en la curvatura mayor tiene ms probabilidades de ser maligna. El carcinoma gstrico se clasifica de acuerdo con: La profundidad de la lesin El patrn de crecimiento macroscpico El subtipo histolgico

La caracterstica morfolgica con mayor impacto sobre la evolucin clnica es la profundidad de la invasin. El carcinoma gstrico precoz se define como una lesin confinada a la mucosa y a la submucosa con independencia de la presencia de metstasis en los ganglios linfticos perigstricos. Algunos tumores precoces cubren grandes reas de la mucosa gstrica y aun as no muestran invasin de la pared muscular. El termino carcinoma gstrico precoz no es sinnimo de carcinoma in situ, ya que el segundo se limita a la capa de epitelio superficial. El carcinoma gstrico avanzado es una neoplasia que se ha extendido por debajo de la submucosa hacia la pared muscular, y quiz se haya extendido ms ampliamente. Todos los canceres se inician probablemente como lesiones tempranas. Los tres patrones de crecimiento macroscpico se pueden poner de manifiesto tanto en las lesiones tempranas como en las avanzadas: 1. Exoftico: con protrusin de la masa tumoral hacia la luz. 2. Plano o deprimido: en el que no existe masa tumoral obvia dentro de la mucosa.
19

3. Excavado: con un crter erosivo, superficial o profundo en la pared del estmago. Los tumores exoftico se identifican con facilidad mediante tcnicas radiogrficas y en la endoscopia y pueden contener porciones de un adenoma. En contraste, la lesin maligna plana o deprimida puede pasar por alto incluso al examinador experto, excepto por borrado regional del patrn mucoso superficial normal. Los canceres excavados pueden imitar muy bien, en tamao y aspecto a las ulceras ppticas crnicas. En los casos avanzados los crteres cancerosos se pueden identificar por sus mrgenes sobresalientes, arrosariados y bases desgarradas, necrticas, as como por el tejido neoplsico franco que se extiende en la mucosa y la pared adyacente. Rara vez una regin amplia de la pared gstrica o el estmago entero esta extensamente infiltrado por la lesin maligna para crear una configuracin en bota de cuero, rgida y gruesa, lo que se conoce como Linitis Plstica.

CLASIFICACIN DE CNCER GSTRICO Los cnceres de cardias gstrico y unin gastroesofgica (UGE)(7,45) En la clasificacin delCarcinoma Gstrico basada en su localizacin anatmica, la dificultad surge con frecuencia cuando el tumor se encuentra en el estmago proximal o cardias, especialmente cuando el tumor tambin implica unin gastroesofgica (UGE), porque no hay un consenso universal sobre la definicin anatmica de cardias gstrico (42). Varias clasificaciones se han propuesto con el fin de abordar esta cuestin. El esquema aprobado por la Asociacin Internacional de Cncer Gstrico separa cnceres gstricos en tipo I, tipo II y tipo III, para representar a los tumores en el esfago distal, del cardias y del estmago distal al Cardias, respectivamente. Esta clasificacin, sin embargo, no se ha definido claramente los criterios para cada una de estas localizaciones anatmicas. Ms recientemente, la sptima edicin de la clasificacin TNM por el Comit Conjunto sobre el Cncer (AJCC) ha simplificado la clasificacin del carcinoma en el estmago proximal basado en la ubicacin de epicentro del tumor y la presencia o ausencia de compromiso UGE (43). El tumor se considera esofgico su epicentro est en el esfago torcico inferior o la UGE o dentro de los 5 cm de la parte proximal del estmago si extiende dentro de la UGE o el esfago distal, de lo contrario de considera carcinoma gstrico (43).
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Esta clasificacin, aunque es fcil para los patlogos, an podra enfrentar algunos desafos, por ejemplo en su percepcin macroscpica. Adems, un estudio retrospectivo reciente por Huang muestra que el carcinoma ubicado en el cardias que implica la UGE o el esfago distal es ms apropiadamente clasificado como gstrico, por lo menos en la poblacin china (44).

1. CLASIFICACION JAPONESA DEL CANCER GASTRICO (45)

TIPOS MACROSCPICOS

Morfolgicamente es clasificado como superficial o temprano y avanzado. El tipo superficial es tpico de los tumores T1, mientras que los tumores de T2 a T4 usualmente son avanzados. Visto el aspecto macroscpico desde la superficie de la mucosa, del tumor se clasifica en seis tipos y el Tipo 0 se subdivide de acuerdo con la clasificacin macroscpica del cncer temprano.A continuacin se detallan sus caractersticas:

Tipos Macroscpicos Tipo 0 Tipo 1 Superficial Masa Tpico de tumores T1 Tumores polipoideos, bien demarcados de la mucosa alrededor. Tipo 2 Ulcerativo Tumores ulcerados con mrgenes elevados por un engrosamiento de la pared gstrica, con mrgenes claros. Tipo 3 Ulcerativo, infiltrativo Tipo 4 Infiltrativo difuso Tumores ulcerados con mrgenes elevados por un engrosamiento de la pared gstrica, sin mrgenes claros. Tumores sin marcada ulceracin o mrgenes elevados, la pared gstrica esta engrosada e indurada y los mrgenes son imprecisos. Tipo 5 Inclasificable Tumores que no pueden ser clasificados dentro de algunos de los tipos mencionados.

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CARCINOMA GSTRICO TEMPRANO

Sub clasificacin del Tipo 0 Tipo 0-I Tipo 0-II Protruido1 Superficial Tumores polipoideos. Tumores con o sin elevacin mnima o depresin relativa a la mucosa alrededor. Tipo 0-IIa Tipo 0-IIb Tipo 0-IIc Superficial elevado1 Superficial plano Superficial deprimido Tipo 0-III
(1)

Tumores ligeramente elevados. Tumores sin elevacin o depresin. Tumores ligeramente deprimidos.

Excavado

Tumores profundamente deprimidos.

Tumores con menos de 3mm de elevacin usualmente son clasificados como 0-IIa, con mayor

elevacin son clasificados como 0-I

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2. CLASIFICACIN MACROSCPICA DE BORRMANN De forma tradicional todava de usa la clasificacin macroscpica de Borrmann, que agrupa a los cnceres de tipo avanzado en cuatro categoras (50): Tipo 1: tumores polipoides no ulcerados. Tipo 2: tumores polipoides ulcerados. Tipo 3: tumores ulcero-infiltrante. Tipo 4: difuso-infiltrativo o linitis plstica. Tipo 5: no clasificable

La distincin entre el carcinoma gstrico temprano y avanzado antes de la reseccin es clnicamente importante porque ayuda a decidir si debe usarse un tratamiento neoadyuvante (preoperatorio) que haya demostrado mejorar la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (47,48). Mientras que el aspecto macroscpico es informativo, la informacin ms precisa estadificacin preoperatoria se obtiene generalmente con la ultrasonografa endoscpica (USE) y la tomografa computarizada (TC) (49).
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El pronstico del carcinoma gstrico temprano es excelente, con una tasa de supervivencia a 5 aos de hasta el 90%. En contraste, el carcinoma gstrico avanzado que invade la muscularis propia o ms all conlleva un pronstico mucho peor, con una tasa de supervivencia a los 5 aos aproximadamente el 60% o menos. (46)

3. LA

CLASIFICACIN

HISTOLGICA

DE

LOS

CARCINOMAS

GSTRICOS Histolgicamente, el carcinoma gstrico muestra una marcada heterogeneidad, tanto a nivel macroscpico como citolgico, a menudo con la coexistencia de varios elementos histolgicos. Durante el ltimo medio siglo, la clasificacin histolgica del carcinoma gstrico se ha basado en gran medida en criterios de Lauren, en los que el tipo intestinal y adenocarcinoma tipo difuso son los dos principales subtipos histolgicos, adems de tipo indeterminado variante poco frecuente (49).

3.1.CLASIFICACION DE LAUREN PARA ADENOCARCINOMA (32)

a) Tipo Intestinal

Es el ms frecuente, tiene marcada relacin con Helicobacter Pylori, se da en pacientes de mayor edad. Suele afectar antro y curvatura menor, estando a menudo precedido de un largo proceso pre canceroso. Tiene carcter ulcerativo. Predomina en regiones de alto riesgo. Tiene mejor pronstico que el tipo difuso. Se compone de glndulas intestinales neoplsicas, similares a las del adenocarcinoma de colon, que infiltra la pared gstrica pero tiende a crecer a lo largo de frentes densos y amplios, con un patrn de crecimiento expansivo. Las clulas neoplsicas contienen con frecuencia vacuolas apicales llenas de mucina y pueden existir cantidades abundantes de mucina en las luces glandulares.

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b) Tipo Difuso

Se compone de clulas mucosas de tipo gstrico, que en general no forman glndulas sino que infiltran la mucosa y la pared como clulas individuales diseminadas o pequeos grupos celulares con un patrn de crecimiento infiltrante. Estas clulas parecen proceder de la capa media de la mucosa y la presencia de metaplasia intestinal no es un prerrequisito. En esta variante la formacin de mucina expande las clulas malignas y desplaza el ncleo hacia la periferia, lo que crea una conformacin en anillo de sello (en menos del 50% del tumor). Con independencia del tipo de clulas, la intensidad de la formacin de mucina vara y puede faltar en las porciones poco diferenciadas del tumor. A la inversa la produccin excesiva de mucina puede generar lagos mucinosos que disecan los planos tisulares; en tales reas puede ser difcil identificar las glndulas y las clulas tumorales. Los tumores infiltrantes provocan con frecuencia una fuerte reaccin desmoplsica mural, la fibrosis crea rigidez local de la pared que proporciona un indicio valioso sobre la presencia de una lesin infiltrante.

3.2.LA CLASIFICACIN DE LA OMS La clasificacin de la OMS 2010 reconoce cuatro grandes patrones histolgicos de cncer gstrico: tubulares, papilar, mucinoso y poco cohesivos (incluyendo el carcinoma de clulas en anillo de sello), adems de las variantes histolgicas poco frecuentes (50). La clasificacin se basa en el patrn histolgico predominante del carcinoma que a menudo coexiste con los elementos menos dominantes de otros patrones histolgicos. Adenocarcinoma tubular: es el tipo histolgico ms frecuente de carcinoma gstrico temprano. Se tiende a formar masas polipoides o fungosas e histolgicamente muestra tbulos irregulares distendidos, fusionados o ramificaciones de diversos tamaos, a menudo con moco intraluminal, desechos nucleares e inflamatorios. Adenocarcinoma papilar: es otra variante histolgica comn a menudo vista en el carcinoma gstrico temprano. Tiende a afectar a las personas de ms edad, se producen en el estmago proximal, y se asocia frecuentemente con metstasis hepticas y una mayor tasa de afectacin ganglionar. Histolgicamente, se caracteriza por las proyecciones epiteliales de andamiaje para un ncleo fibrovascular central.
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Adenocarcinoma

mucinoso:

representa

el

10%

del

carcinoma

gstrico.

Histolgicamente se caracteriza por piscinas mucinosas extracelulares que constituyen al menos el 50% del volumen del tumor. Carcinoma de clulas en anillo de sello Se llama carcinoma de clulas en anillo de sello cuando ms del 50% del tumor contiene piscinas mucinosas extracelulares de acuerdo con la clasificacin de la OMS. Estas clulas tumorales pueden formar microtubulos irregulares o glndulas abortivas, a menudo acompaada de desmoplasia marcada en la pared gstrica y con una superficie extremadamente deprimida o ulcerada. Cuando se presenta en la regin antropilrica con afectacin serosa, el carcinoma tiende a tener invasin linfovascular y metstasis ganglionares. Las tinciones especiales como la inmunohistoqumica de citoqueratina pueden ayudar a detectar clulas en anillo de sello morfolgicamente ocultas en la lmina propia. Las caractersticas clinicopatolgicas son similares a los indiferenciados

histolgicamente. Los SRC tempranos se presentan en personas ms jvenes en comparacin con los tipos diferenciados. El 51% estn localizados en el tercio medio del estmago. Los pacientes con SRC no tienen en su mayora lesiones macroscpicas elevadas, sino deprimidas o planas. No hay diferencias significativas en la invasin microscpica, excepto por la invasin perineural que es significativamente ms frecuente en los SRC que en los tipos diferenciados (51). El carcinoma de clulas en anillo de sello puede clasificarse como temprano o avanzado, siendo el pronstico del primero similar al resto de tipos histolgicos, sin embargo en el caso del carcinoma avanzado es peor que para otros tipos celulares (51). Adems de los cuatro subtipos anteriores, la clasificacin de la OMS tambin respalda otras variantes histolgicas poco frecuentes: carcinoma adenoescamoso, carcinoma epidermoide, adenocarcinoma hepatoide, carcinoma con estroma linfoide,

coriocarcinoma, carcinoma de clulas parietales, tumor rabdoide maligno, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma de clulas de Paneth, carcinoma indiferenciado, carcinoma adeno-neuroendocrino mixta, tumor del seno endodrmico, carcinoma embrionario, tumor del saco vitelino y el adenocarcinoma gstrico puro oncoctico.

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Carcinoma Gstrico con Estroma Linfoide El Carcinoma gstrico con estroma linfoide (carcinoma medular) es uno de los subtipos poco comunes. Ocurre con mayor frecuencia en el estmago proximal y generalmente sigue un curso clnico menos agresivo. Ms del 80% de los carcinomas gstricos con estroma linfoide son virus Epstein-Barr (VEB) positivo (52), y VEB slo se identifica en las clulas malignas y displsicas pero no en las clulas epiteliales normales. El hallazgo ha planteado la esperanza para la focalizacin de clulas tumorales, especialmente despus de que algunos estudios muestran que el Bortezomib, un inhibidor del proteasoma, puede inducir la VEB quinasa activando la lisis tumoral (53).

4. CLASIFICACION MOLECULAR DEL CANCER GASTRICO (54) Los subtipos de cncer gstrico que tienen distinciones epidemiolgicas e histolgicas tambin se distinguen por los datos de expresin gnica. La investigacin realizada en el Centro del Cncer Memorial Sloan Kettering en el 2011, demuestra que las firmas genmicas pueden diferenciar significativamente los subtipos de cncer gstrico. Al evaluar los tumores gstricos versus estmago normal adyacente se identificaron una gran nmero de genes que se expresan diferencialmente en cada tipo de cncer, aunque existe un gran solapamiento en los genes expresados diferencialmente entre los tipos de cncer gstrico y el estmago normal, un nmero significativo de genes a diferenciar de manera nica cada subtipo de cncer gstrico del estmago normal. Los primeros genes que separan el cncer difuso del proximal no difuso incluyen PGA3, LCSP, XIST, SST, ABCA8, PRF1, CXCL9, CXCL10, IF144L, PLA2G2A. PSCA por ejemplo est disminuido en ms de 20 veces en cncer proximales no difusos. LCSP se asocia significativamente con un mayor riesgo de cncer gstrico difuso frente a un subtipo intestinal. La expresin de otro gen, PLA2G2A, una fosfolipasa, tiene importancia pronstica en el cncer gstrico, los tumores que expresan altos niveles de PLA2GA2 tienen mayor supervivencia en comparacin con los pacientes con tumores que expresan bajo PLA2G2A (23).
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Esta clasificacin es importante, permite la mejora de nuestra comprensin de los factores moleculares nicos de cada tipo de cncer gstrico, ayudando en la identificacin de nuevos biomarcadores y dianas de cada enfermedad, y en ltima instancia, ayudar a desarrollar nuevos paradigmas de tratamiento para cada tipo de cncer gstrico. Fenotipo de las Clulas Tumorales(56) Estudios histoqumicos sugieren un rol del fenotipo de las clulas tumorales y los marcadores relacionados en el pronstico del cncer gstrico. En un estudio realizado en Italia, se analiz un panel de 14 marcadores fenotpicos, que se sabe que se expresan en los tejidos intestinales normales y en el cncer gstrico, en 292 pacientes con canceres avanzados, con los siguientes resultados: tres de los siete marcadores de tipo intestinal investigados mostraron una tendencia a un mejor pronstico, tres entre los marcadores de conductos gstricos y pancreatobiliares (MUC1, MUC6, y pepsingeno II) predijeron una etapa de pronstico ms grave. Los cnceres con fenotipo predominantemente intestinal tuvieron significativamente mejor pronstico que aquellos con fenotipos predominantemente gstricos, mixtos, o mal definidos, entre stos ltimos, aquellos con alta respuesta a linfocitos, con resultado favorable, fueron separados de los cnceres anaplsicos, con un pronstico ominoso.

BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER GASTRICO

Una acumulacin de anomalas genticas y moleculares se produce durante la carcinognesis gstrica, incluyendo la activacin de oncogenes, la sobreexpresin de factores de crecimiento / receptores, la inactivacin de los genes de supresin de tumores, genes de reparacin del ADN y molculas de adhesin celular (57). La metilacin del ADN es un proceso epigentico fundamental que modula la expresin gnica. Las clulas cancerosas muestran dos tipos de alteraciones en la metilacin del ADN: hipometilacin global del ADN y la hipermetilacin especfica del promotor isla CpG. LINE 1 constituye una porcin substancial del genoma humano (17%), los niveles de metilacin de LINE 1 son considerados como un marcador sustituto de la metilacin global del ADN. La hipometilacin de LINE 1 est fuertemente asociada con un pobre resultado en los tipos severos de neoplasias humanas.
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El cncer gstrico muestra significativos bajos niveles de metilacin de LINE 1 comparado con la mucosa gstrica normal. La hipometilacion de LINE 1 esta significativamente asociada con una corta supervivencia en general, lo que lo convierte en un potencial biomarcador de pronstico (58). La revelacin y la comprensin de los eventos moleculares y las vas han conducido a la aplicacin de la patologa molecular en la prevencin, el diagnstico temprano, la clasificacin de tumores y la intervencin teraputica. Las aplicaciones de las pruebas moleculares, tales como los ensayos de gen CDH1 para el carcinoma gstrico difuso hereditario (CGDH) y de la expresin de HER2 en cncer gstrico han tenido un impacto significativo en la prctica mdica. CARCINOMA GSTRICO DIFUSO HEREDITARIO (CGDH) Alrededor del 10% de los carcinomas gstricos muestran agrupacin familiar, pero aproximadamente slo el 1-3% de los carcinomas gstricos se derivan de los sndromes hereditarios de predisposicin al cncer gstrico (59), como el carcinoma gstrico difuso hereditario (CGDH), poliposis adenomatosa familiar, el carcinoma colorrectal hereditario sin poliposis (o El sndrome de Lynch), el sndrome de poliposis juvenil, sndrome de Peutz-Jeghers, sndrome de Li-Fraumeni y la poliposis hiperplsica gstrica. CGDH es un trastorno autosmico dominante con alta penetrancia. Aproximadamente el 30% de los individuos con CGDH tienen una mutacin germinal en el gen supresor de tumor E-cadherina o CDH1. La inactivacin del segundo alelo de E-cadherina travs de la mutacin, la metilacin, y la prdida de heterozigosidad finalmente desencadena el desarrollo de cncer gstrico (60,61). Para diagnosticarlo dos o ms casos de carcinoma gstrico difuso en familiares de primer o segundo grado deben ser documentadas, con al menos un diagnstico antes de los 50 aos, o si hay tres o ms casos documentados de carcinoma gstrico difuso en parientes de primer o segundo grado, independientemente de la edad de inicio (60). El fenotipo histolgico de CGDH en la etapa temprana incluye clulas del carcinoma en anillo de sello en parches en la lmina propia y su caracterstica nica de carcinoma in situ asociado con la propagacin de las clulas tumorales a lo largo de la membrana basal conservada. La lesin puede ser multifocal, pero por lo general comienza en el
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cruce de antro y cuerpo. Las clulas tumorales a menudo demuestran ncleos hipercromticos, con algunas mitosis. Debido a que es difcil de diagnosticar CGDH en una etapa temprana tanto histolgicamente y endoscpicamente, y debido a que la penetrancia de la mutacin CDH1 es alta, el portador de este gen tiene un 80% de riesgo de por vida de carcinoma gstrico (62), la confirmacin a travs CDH1 despus de una gastrectoma total profilctica es la nica forma recomendada para salvar la vida del paciente. Existen recomendaciones actualizadas por el Consorcio Internacional del Cncer Gstrico para las pruebas de CDH1 en los familiares de pacientes con cncer gstrico. Adems de la gastrectoma total profilctica, la mamografa anual y la RM de mama a partir de los 35 aos se recomienda para las mujeres con CGDH, debido a su mayor riesgo de cncer de mama lobular.

5. CLASIFICACION DEL CANCER GASTRICO SEGN SU GRADO DE DIFERENCIACION (7) La primera clasificacin sobre la base de diferenciacin celular fue realizada por Albert C. Broders que en su artculo titulado CARCINOMA Y OTRAS LESIONES MALIGNAS DEL ESTMAGO: CONSIDERACIONES NATOMO PATOLGICAS, se refiere a citognesis y graduacin numrica de la malignidad:

Adenocarcinoma grado 1: bien diferenciado Adenocarcinoma grado 2: medianamente diferenciado Adenocarcinoma grado 3: pobremente diferenciado Adenocarcinoma grado 4: indiferenciado Broders seala que la graduacin microscpica numrica del carcinoma se basa en el principio fundamental de la diferenciacin celular, y es absolutamente independiente de la historia clnica y de los datos macroscpicos. En otras palabras, cuanto mayor es la tendencia de las clulas de un carcinoma a aproximarse a la estructura normal de las clulas de las que descienden o con las que estn relacionadas, menor es la malignidad del carcinoma; inversamente, cuanto mayor es la desviacin de la normalidad, ms elevada es la malignidad del carcinoma.
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La American Joint Commission on Cancer recomienda las siguientes directivas para asignar un grado a los tumores. GX: No es posible asignar un grado (Grado indeterminado) G1: Bien diferenciado (Grado bajo) G2: Moderadamente diferenciado (Grado intermedio) G3: Mal diferenciado (Grado alto) G4: Indiferenciado (Grado alto)

VAS DE DISEMINACIN

Por extensin directa a hgado, pncreas o colon. Linfticos: ndulos metastsicos en el ovario, regin periumbilical o en el fondo de saco peritoneal, o a travs de los linfticos intraabdominales y supraclaviculares.

Hemtica: a hgado como localizacin ms frecuente.

ESTADIFICACION DEL CNCER GASTRICO (69,70,71,72) Una estadificacin precisa es imprescindible para acceder a una informacin pronstica fiable y establecer recomendaciones teraputicas ecunimes en los tumores que presentan caractersticas similares. En el cncer gstrico existen diferentes sistemas para evaluar el grado de extensin tumoral, lo que ha hecho difcil la interpretacin y comparacin de los resultados segn su procedencia geogrfica. El sistema ms utilizado en occidente es el TNM propuesto por la Union Internationale Contre le Cancer (UICC) y el American Joint Commitee on Cancer (AJCC). El TNM clasifica los tumores en funcin de la extensin del tumor primario, la afectacin de los ganglios regionales y la presencia de metstasis a distancia, agrupando los casos con pronstico similar. Este sistema es revisado cada 6-8 aos, teniendo en cuenta la aportacin de nuevos datos clnicos, anatomopatolgicos y biolgicos que puedan influir en el pronstico.

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La Japanese Gastric Cancer Association (JGCA), basndose en la experiencia acumulada durante ms de 4 dcadas a travs de amplios registros nacionales y reuniones bianuales, ha elaborado una amplia revisin de la clasificacin japonesa y de la gua de tratamiento. Esta nueva revisin, que ha entrado en vigor durante el ao 2010, presenta importantes modificaciones respecto a las ediciones previas en temas tan relevantes como la definicin del tipo de linfadenectomas y la evaluacin del grado de afectacin ganglionar, que pasa de basarse en la localizacin de los grupos ganglionares invadidos a hacerlo en el nmero de ganglios infiltrados, criterio utilizado desde 1997 por la clasificacin TNM. Las modificaciones realizadas en ambos sistemas se complementan y facilitan el tratamiento de los pacientes en la prctica clnica. Por una parte, las recomendaciones establecidas por la JGCA permiten definir y simplificar el tratamiento recomendable para los tumores con unas caractersticas comunes (por ejemplo, definiendo los diferentes tipos de linfadenectoma). Por otra, el sistema TNM (UICC-AJCC) facilita un mtodo de estadificacin simple, gil y reproducible que permite evaluar el pronstico y los resultados de los tratamientos, as como intercambiar informacin entre diferentes centros hospitalarios y pases. Hasta ahora, una de las grandes dificultades para interpretar y comparar los resultados entre los pases occidentales y Japn era la diferencia en el criterio de evaluacin de la infiltracin ganglionar y la definicin de los estadios tumorales. Esto haca necesario establecer unos criterios comunes para interpretar de forma uniforme los resultados e intercambiar informacin entre diferentes centros. TNM (UICC/AJCC) 7.a edicin En la clasificacin TNM 7.a edicin se han producido una serie de modificaciones.La nueva edicin del TNM reconoce 5 tipos de situaciones diferentes de momento de estadificacin. La clnica (cTNM) define el pronstico previamente al tratamiento inicial. La patolgica (pTNM) recoge los datos de la reseccin quirrgica y el anlisis histolgico, proporcionando un pronstico ms preciso y seleccionando los casos candidatos a tratamientos adyuvantes. La post-terapia incluye los datos clnicos (ycTNM) o patolgicos (ypTNM) tras haber recibido tratamientos de quimio y/o radioterapia, previos a la ciruga o como tratamiento primario, lo que permite estimar la
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respuesta a dicho tratamiento. La retratamiento (rTNM) recoge los datos clnicos y patolgicos al iniciar una nueva opcin teraputica por recurrencia o progresin, ayudando a definir la nueva lnea de tratamiento. Por ltimo, la autpsica (aTNM), que define la extensin de un cncer no conocido e identificado en la realizacin de una necropsia. De todos estos cambios en la definicin de los estadios se deriva la importancia de especificar la edicin de TNM utilizada a la hora de expresar y comparar los resultados. Tumor Primario (T) TX T0 Tis T1 T1a T1b T2 T3 T4 T4a T4b Tumor primario no evaluado No hay evidencia del tumor primario Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sin invasin de la lmina propia Tumor invade lamina propia, muscular de la mucosa o submucosa Tumor invade lamina propia o muscular de la mucosa Tumor invade submucosa Tumor invade muscularis propia Tumor penetra tejido conectivo subserosal sin invasin de peritoneo visceral o estructuras adyacentes. Tumor invade serosa (peritoneo visceral) o estructuras adyacentes Tumor invade serosa (peritoneo visceral) Tumor invade estructuras adyacentes.

Ndulos Linfticos regionales (N) NX N0 N1 N2 N3 Ndulos Linfticos regionales no pueden ser evaluados No metstasis en ndulos linfticos regionales Metstasis en 1-2 ndulos linfticos regionales Metstasis en 3-6 ndulos linfticos regionales Metstasis en 7 o ms ndulos linfticos regionales

N3a Metstasis en 7-15 ndulos linfticos regionales N3b Metstasis en 16 o msndulos linfticos regionales Metstasis a distancia(M) M0 M1 Nometstasis a distancia Metstasis a distancia

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Estadios tumorales

Stage T 0 IA IB Tis T1 T2 T1 IIA T3 T2 T1 IIB T4a T3 T2 T1 IIIA T4a T3 T2 IIIB T4b T4b T4a T3 IIIC T4b T4b T4a IV

N N0 N0 N0 N1 N0 N1 N2 N0 N1 N2 N3 N1 N2 N3 N0 N1 N2 N3 N2 N3 N3

M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0

Cualquier T Cualquier N M1

En las ediciones anteriores, el criterio utilizado para evaluar la afectacin ganglionar del cncer de esfago dependa de la localizacin de los ganglios infiltrados en relacin con la localizacin del tumor principal, en la edicin del 2009 el criterio ha cambiado radicalmente en favor de un criterio numrico, independiente de la localizacin del tumor primario.

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Existe suficiente evidencia que confirma la existencia de una relacin proporcional directa entre el nmero de ganglios resecados y la supervivencia. Esta relacin ha sido atribuida al efecto teraputico de la linfadenectoma, aunque tambin puede deberse a un fenmeno de migracin de estadio, dado que al resecar ms ganglios mejora la clasificacin N, por lo que en cualquier caso, deberanresecarse tantos ganglios regionales como sea posible, limitando la morbilidad asociada a una linfadenectoma radical.

TRATAMIENTO DEL CNCER GSTRICO El mejor conocimiento de la biologa tumoral del cncer gstrico ha permitido que el tratamiento actual se haya definido como individualizado, multidisciplinario y multimodal. 1. TRATAMIENTO DEL CNCER GSTRICO INCIPIENTE (73,74) Hasta hace una dcada el tratamiento del cncer gstrico incipiente era la ciruga radical, sin embargo, la irrupcin de la endoscopia y la laparoscopia ha cambiado el enfoque de manejo. Las lesiones incipientes con compromiso solo de la capa mucosa, de pequeo tamao y no ulceradas son factibles de resecar por va endoscpica. Existen dos tcnicas endoscpicas disponibles: la mucosectoma y la reseccin endoscpica submucosa. Mucosectoma Consiste en la elevacin de la lesin por medio de la inyeccin submucosa de una solucin liquida y reseccin por medio de un asa de alambre que permite a su vez electrofulguracin para hemostasia. Reseccin Endoscpica Submucosa Es ms compleja que la anterior y consiste en la diseccin por el plano submucoso, de una placa o estampilla, a veces bastante extensa, de mucosa. La curabilidad de este tipo de tratamiento, cuando se cumplen los criterios de respetabilidad, alcanza el 100% de los casos.
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Las lesiones incipientes con compromiso hasta submucosa tienen una posibilidad de metstasis linfticas locales de 15 a 20% por lo que un tratamiento endoscpico local gstrico no est indicado. Este tipo de lesiones requiere, al igual que las lesiones avanzadas, una ciruga con reseccin del tumor primario gstrico y una diseccin linftica. La ciruga para este tipo de tumores tiene una curabilidad cercana al 95% (75). Por lo tanto para el cncer gstrico incipiente, el tratamiento endoscpico est claramente indicado en los pacientes en que existe un mnimo riesgo de metstasis linfticas y las que es posible resecar en block la lesin gstrica. La sociedad japonesa de cncer gstrico define criterios estndar y criterios extendidos para tratamiento endoscpico. Los criterios estndar tienen indicacin de mucosectoma y los criterios extendidos de diseccin endoscpica submucosa (76).

Criterios para reseccin endoscpica en cncer gstrico incipiente Criterios estndar 1. Compromiso solo de la mucosa (T1a) 2. Adenocarcinoma gstrico bien diferenciado 3. No ulcerados 4. Dimetro menor de 2cm Criterios Extendidos 1. Compromiso solo de la mucosa (T1a) 2. Diferenciado, no ulcerado, > de 2cm 3. Diferenciado, ulcerado < 3cm 4. Indiferenciado, no ulcerado y < 2 cm

La definicin de procedimiento potencialmente curativo definitivo lo otorga el estudio de anatoma patolgica. La pieza extrada debe ser extendida y fijada de inmediato y posteriormente analizada por el patlogo con el fin de establecer los lmites radiales y en profundidad. Existen criterios de curabilidad tras una reseccin endoscpica, cuando no se cumplen se debe recurrir a la ciruga clsica (77). Como el compromiso linftico del cncer gstrico incipiente es como mximo 20%, hay un 80% de pacientes que si se sometiesen a ciruga y diseccin linftica clsica tendran una ciruga innecesaria.

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Se ha ideado la tcnica del ganglio centinela, (78), con resultados dispares y aun no definitivos, por lo tanto es considerada actualmente con una tcnica en investigacin, compleja y controvertida, los inconvenientes en la tcnica estn dados porque el estmago tiene varias direcciones en el drenaje de los linfticos y el tejido adiposo de mesos que obliga a disecar para encontrar los ganglios. La irrupcin de la laparoscopia es otro avance en la ciruga del cncer gstrico incipiente. La gastrectoma laparoscpica ms diseccin linftica D1+ ha demostrado en grandes series orientales, resultados similares a la gastrectoma mediante laparotoma (79). Sin embargo, esta es una tcnica demandante, que requiere gran entrenamiento y dado el bajo porcentaje de lesiones incipientes en nuestro medio, la experiencia es escasa. De todos modos la gastrectoma laparoscpica D1+ es estndar de tratamiento para el cncer gstrico incipiente no susceptible a terapia endoscpica.

2. TRATAMIENTO DEL CNCER GSTRICO AVANZADO El pilar fundamental del tratamiento del cncer gstrico avanzado es la ciruga. El objetivo de esta es lograr una reseccin R0 (no queda lesin tumoral).

Los puntos controversiales de la ciruga R0 en cncer gstrico avanzado son:

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1) Mrgenes de reseccin La gastrectoma con intencin curativa debe asegurar suficiente mrgenes del tumor primario que garanticen su erradicacin completa. Se recomienda un margen proximal de 3 cm para lesiones tipo Borrmann I y II y de 5 centmetros para lesiones Borrmann III y IV (77). La biopsia rpida es fundamental para la evaluacin del margen proximal en cncer gastroesofgico. 2) Linfadenectoma Este es quizs el aspecto ms controversial de la ciruga en cncer gstrico (80). La diseccin linftica de la segunda barrera (D2) es aceptada actualmente como la linfadenectoma estndar para el tratamiento quirrgico del cncer gstrico avanzado.

3) Esplenectoma La indicacin actual de esplenectoma en cncer gstrico avanzado son aquellas lesiones de tercio superior y curvatura mayor gstrica o aquellos casos con evidente compromiso linfonodal a este nivel (84).

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4) Pancreatectoma La indicacin de la pancreatectomia distal es la invasin directa del rgano por el tumor primario o el compromiso linfonodal evidente de la arteria esplnica. 5) Omentectoma La reseccin del omento mayor forma parte de la ciruga estndar del cncer gstrico avanzado. No implica riesgo de la morbi-mortalidad y asegura la reseccin de una barrera tumoral biolgica. En lesiones incipientes es posible la preservacin de la mayor parte del epipln, resecando los vasos gastro-epiploicos y su cadena linftica. ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA EN CNCER GSTRICO La ciruga extendida tipo D2 en cncer gstrico avanzado logra cifras de supervivencia inferiores al 50% a 5 aos, por lo que el valor de la adyuvancia es un tema de actualidad y con grandes perspectivas a futuro. Existe especial inters sobre los promisorios resultados de la quimioterapia neoadyuvante y la quimio-radioterapia adyuvante. El ao 2006 se publicaron los resultados del estudio MAGIC (85), que comparo dos grupos de pacientes con estadios II y III sometidos a quimioterapia peri operatoria (quimioterapia-ciruga-quimioterapia) versus ciruga exclusiva. En el grupo con quimioterapia se observ una disminucin del estadio y tamao tumoral y ms importante an una mejora significativa en el tiempo libre de enfermedad y supervivencia a 5 aos. La conclusin final es que este es el primer estudio prospectivo y randomizado que demostr beneficios de la quimioterapia peri operatoria en cncer gstrico avanzado. Estos resultados han sido confirmados en distintas series con esquemas similares, aunque no iguales, de quimioterapia. PALIACIN EN CNCER GSTRICO Existe un porcentaje significativo de pacientes que se presentan con tumores localmente avanzados o diseminados al momento del diagnstico, y que el objetivo del tratamiento es la paliacin de sntomas. La paliacin Cncer Gstrico est indicada para obstruccin, en tumores proximales y distales o el sangrado manifestado por hemorragia digestiva. Las alternativas disponibles van desde la paliacin endoscpica, la ciruga derivativa y la reseccin gstrica paliativa (87). La eleccin de alguna de estas alternativas depende del contexto clnico y del buen criterio del equipo tratante.
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ESQUEMA GENERAL DE MANEJO DEL CNCER GSTRICO

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PRONSTICO El cncer gstrico tiene un mal pronstico, que no se ha modificado sustancialmente en los ltimos aos. La recidiva es muy frecuente, incluso tras una ciruga aparentemente radical, pudiendo llegar a tasas del 80%. Dados los malos resultados, y como medida general, no se aconseja una segunda intervencin quirrgica sobre la recidiva o las metstasis. Entre los factores pronsticos, el de mayor valor predictivo es el estadio segn la clasificacin TNM. Adicionalmente se consideran factores de mal pronstico la imposibilidad de reseccin completa del tumor o sus adenopatas, la aneuploida en el estudio del DNA celular por citometra, la localizacin proximal del tumor (supervivencia a los 5 aos del 15% en las neoplasias subcardiales frente al 25% de las de cuerpo y 30% de las antrales) y la linitis plstica. Tambin se ha atribuido un peor pronstico a los casos con valores preoperatorios aumentados de marcadores tumorales como el Ca 72-4, CEA y Ca 19.9, as como su incremento tras la ciruga. Actualmente se realizan mltiples estudios, buscando marcadores moleculares que alteren el pronstico de esta enfermedad. La SPL 2 (stomatin like protein 2) se sobre expresa en cncer gstrico en comparacin con el epitelio normal adyacente y esta se correlaciona significativamente con la profundidad de la invasin, metstasis ganglionares, metstasis a distancia y con el estadiaje de la AJCC, por lo que su medicin contribuye con el conocimiento de su progresin y el pronstico del mismo (79). El CD133, una glicoprotena transmembrana es un marcador de las stem cell cancergenas en muchos tumores slidos, y es tiene relacin directa con la resistencia al tratamiento de dichos tumores. En un estudio realizado en Japn, en el que se calcul los niveles de expresin de CD133 en el citoplasma de las clulas cancergenas y se compar con la supervivencia, se demostr que las clulas gstricas con expresin de dicha glicoprotena tienen mayor potencial de malignizacin y dicho fenotipo se relaciona con progresin de la enfermedad, resistencia a la quimioterapia, recurrencia y pobre pronostico, por lo que puede ser usado como un marcador pronostico del cncer gstrico. (88)

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CAPITULO III MATERIAL Y METODOS 1. TIPO DE ESTUDIO El presente estudio de investigacin es de tipoDescriptivo,

RetrospectivoTransversal segn clasificacin de Altman.

2. AREA Y TIEMPO DE ESTUDIO El estudio se llev a cabo en el Hospital Regional Honorio Delgado Espinoza de la ciudad de Arequipa, por atender a gran cantidad de la poblacin tanto de nuestra ciudad como del sur del Per. Se realiz mediante la revisin de historias clnicas de todos los pacientes con diagnstico de Cncer Gstrico durante un periodo de 9 aos desde el1 de Enero del 2005 hasta el 31 Diciembre del 2013.

3. POBLACIN La poblacin del presente estudio de investigacin estuvo constituida por los pacientes con diagnstico de Cncer Gstrico en la unidad de estadstica del Hospital Regional Honorio Delgado Espinoza.

CRITERIOS DE INCLUSIN Pacientes con diagnstico de Cncer Gstrico, cuyo registro de diagnstico en estadstica se encuentra en el periodo descrito. Pacientes con historia clnica completa, que contaron con Endoscopia e Informe Anatomopatolgico que permitieron conocer los datos de estudio. CRITERIOS DE EXCLUSIN Pacientes en los cuales no se llega a la comprobacin del diagnstico clnico por medio de la histopatologa. Pacientes con doble tumor primario. Pacientes con historia clnica incompleta.

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4. PROCEDIMIENTO 4.1. RECOLECCION Y REGISTRO DE DATOS Se procedi a la revisin de los archivos de la Unidad de Estadstica del Hospital Regional Honorio Delgado Espinoza, seleccionando los nmeros de historias clnicas con diagnstico de Cncer Gstrico por medio de su CIE 10 C16. Posteriormente se eligieron todas aquellas historias clnicas que cumplan los criterios de inclusin y exclusin propuestos, los datos obtenidos fueron vaciados a la Ficha de Recoleccin de Datos previamente elaborada (Anexo 1). 4.2. PROCESAMIENTO DE DATOS Los datos recogidos fueron tabulados manualmente, luego convertidos al sistema digital y trabajados en la hoja de clculo de Excel de Windows 8. 4.3. ANALISIS ESTADISTICO El anlisis estadstico se realiz con el programa SPSS, se estableci las frecuencias y proporciones de las variables estudiadas, se aplic el estadstico Chi cuadrado para la comparacin de las variables cualitativas y t de Student para la comparacin de Proporciones.

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