ANTIPSICTICOS

Esquizofrenia:
Prevalncia=27:1000pessoasano Inciona3 dcadadevida 75%derecadase30%semrespostaaotto padro.

Transtornos psicticos comuns:

Transtornos do humor (depresso ou mania) com sintomas psicticos Psicose induzida por drogas Demncia com caractersticas psicticas Delrio com caractersticas psicticas Transtorno psictico breve Transtorno esquizoafetivo Esquizofrenia

Esquizofrenia = hiperfuno dopaminrgica mesolmbica

SINTOMAS POSITIVOS: agitao psicomotora, alucinaes, delrio, agressividade

Esquizofrenia = disfuno da sinalizao dopaminrgica prfrontal?

SINTOMAS NEGATIVOS: alteraes cognitivas (deficincia de ateno, julgamento, memria), embotamento afetivo, depresso.

 Ideal teraputico:
Inibir a transmisso dopaminrgica mesolmbica e aumentar a transmisso dopaminrgica no crtex pr-frontal?

Esquizofrenia = ?
Teoria da hiperfuno dopaminrgica:
no explica o comprometimento cognitivo No explica os efeitos psicotomimticos
(distoro da percepo do tempo e imagem corporal, iluses e alucinaes, despersonalizao, desorganizao do pensamento, ideao paranide e comportamento bizarro) de

agonistas de outras vias (LSD agonista 5HT2); fenciclidina e ketamina (antagonistas NMDA).

Esquizofrenia = ?
Envolvimento do glutamato: Antagonistas do receptor NMDA = sintomas positivos e negativos:
Hipofuno de neurnios glutamatrgicos :
Hipofuno dopaminrgica mesocortical = sintomas negativos; Desinibio dopaminrgica mesolmbica = sintomas positivos; Desinibio talmica e entrada de estmulos no filtrados no crtex.

ANTIPSICTICOS
Tpicos (neurolpticos ou tranquilizantes maiores):
Mais antigos: clorpromazina (1950); haloperidol (1958) Efeito decorrente de bloqueio dopaminrgico principalmente D2 Efeitos adversos extrapiramidais freqentes em doses teraputicas

Atpicos:
mais recentemente sintetizados. Ex.clozapina, risperidona Antagonismo 5HT2, bloqueio D2 menos potente Efeitos adversos extrapiramidais infreqentes em doses teraputicas

Antipsicticos tpicos:
Fenotiazinas:
Clorpromazina Flufenazina Trifluoperazina Perfenazina

Butirofenonas: haloperidol Molindona Loxapina

So antipsicticos atpicos:
Aripiprazole Clozapina Olanzapina Risperidona Ziprazidona Quetiapina Asenapina Iloperidona Paliperidona

Aspectos farmacocinticos gerais dos antipsicticos

Absoro oral elevada - pico plasmtico 1 a 4 horas via IM evita metabolismo 1 passagem - [plasma] em 15-30 min T1/2 10 a 20 horas (mas efeito biolgico prolongado = dose nica diria!) Preparaes de depsito: ex: decanoato de flufenazina e haloperidol T1/2 de 15 e 21 dias respectivamente. Altamente lipoflicos com Vd elevado acmulo em tecidos ricamente vascularizados, circulao fetal e leite materno. Extenso metabolismo de fase I seguido de fase II - > dos metablitos so inativos e excretados na urina.

Aspectos farmacodinmicos dos antipsicticos

Nenhum antipsictico clinicamente efetivo desprovido de antagonismo D2 A da neurotransmisso dopaminrgica pode ser:
Antagonismo D2 = haloperidol reduz a zero a atividade da dopamina; Agonismo parcial D2 = aripiprazole reduz em 25% a atividade da dopamina = estimula neurnios dopaminrgicos pr-frontais e inibe atividade mesolmbica.

Aspectos farmacodinmicos dos antipsicticos

Antagonismo 5-HT2A(ex: olanzapina e risperidona):
Na via nigroestriatal: dopamina no estriado = efeitos adversos motores; Na via mesolmbica neutraliza o efeito dopaminrgico = sintomas positivos; potencializa a liberao de dopamina e glutamato na via mesocortical = melhora sintomas negativos. Clozapina o mais potente antagonista 5HT2A em relao ao antagonismo D2

Agonista ou agonista parcial 5-HT1A (autorreceptores) (ex: quetiapina): reduzem liberao de 5-HT e dopamina pr-frontal
e estriado.

Aspectos farmacodinmicos dos antipsicticos

Antagonismo muscarnico (ex: fenotiazinas e olanzapina):
Neutralizao dos efeitos motores extrapiramidais por bloqueio da liberao de acetilcolina no estriado.

Aspectos farmacodinmicos dos antipsicticos

Tolerncia e dependncia:
Antipsicticos no tm potencial de abuso Tolerncia a efeitos antihistamnicos e anticolinrgicos Upregulation de receptores D2 = discinesia tardia/discinesias por suspenso do tratamento.

Reaesadversaspelobloqueiodos receptoresD2:
Reaesdistnicas agudas(emhorasadiasdoinciodo tratamento: grupamentosmuscularesdacabeaepescoo,lngua,musculatura
ocular(crisesoculogricas,trismo,laringoespasmo,torcicolo)

Parkinsonismo induzido:>78%deocupaodosreceptores Sndromeneurolptica maligna Acatisia(aguda/tardia) Discinesias tardias Hiperprolactinemia Discinesia orofacial,sndromedocoelho,sndromedePisa. Nuseaevmito comaripiprazole

Reaes adversas por ao em outros receptores:

Antagonismo H1
Sedao: clorpromazina, tioridazina, clozapina e quetiapina Ganho de peso (efeito hipotalmico): > risco com clorpromazina, olanzapina e quetiapina, pacientes jovens e nunca tratados. Pouco freqente com atpicos exceto clozapina (constipao). Frequente com fenotiazinas de baixa potncia Evitar uso em idosos, principalmente com demncia ou delrio

Antagonismo M1- efeitos anticolinrgicos

Reaesadversasporaoemoutros receptores:
Antagonismo 1
Hipotenso ortosttica: agentes tpicos de baixa potncia, clozapina; > risco em idosos.

Reaes adversas por outras aes:

Dislipidemia com aumento predominante de triglicerdeos
Efeito independente do aumento de peso > risco com fenotiazinas de baixa potncia, clozapina e olanzapina

Comprometimento do controle glicmico or ruptura da homeostasia glicose-insulina

> risco com fenotiazinas de baixa potncia, clozapina e olanzapina Importante determinar o perfil metablico antes do tratamento

Reaesadversasporoutrasaes:
Morte sbita por arritmia cardaca.
> risco: tioridazina, pimozida Mecanismo antagonismo dos canais de K+ = prolongamento do QT inibio repolarizao ventricular

Convulses - clozapina 1% Agranulocitose imuno-mediada com clozapina - > risco 6 primeiros meses de uso.

Intoxicaes:
Agentes tpicos de baixa potncia (clorpromazina) = sndrome sedativo/anticolinrgica, risco de torsade de pointes, hipotenso postural Agentes tpicos de alta potncia (haloperidol) = sndromes extrapiramidais.

Interaes
Clozapina e tabagismo:
Tabaco induz supra regulao de enzimas do CYP (CYP1A2) aumento do metabolismo da clozapina Cessao tabagismo = nveis plasmticos de clozapina. Monitorizar nveis plasmticos de clozapina em fumantes.

Uso na populao peditrica:

Risperidona e aripiprazole aprovados pela FDA:
na doena bipolar (13-17 anos) Autismo (5-16 anos) Risco > de efeitos extrapiramidais (EEP) e peso usas doses baixas.

Uso na populao geritrica:

> risco de discinesia tardia (principalmente com agentes tpicos), efeitos anticolinrgicos, sedativos, bloqueio . Para todos o antipsicticos: aumento da mortalidade por qualquer causa e de eventos cerebrovasculares em pacientes demenciados.

Uso na gestao e lactao:

Categoria de risco B/C Evitar se possvel exposio no 1 trimestre Haloperidol e risperidona so mais seguros Olanzapina - transferncia transplacentria; > taxa de neonatos admitidos na UTI neonatal Uso restrito na lactao RN at 2 ms tem metabolizao heptica deficiente.

Objetivos do tratamento:
Imediato (independente da etiologia):
Tratar os sintomas comportamentais: hostilidade, agitao

Tratamento de manuteno (esquizofrenia):

Reduzir a severidade dos sintomas positivos e negativos (EUA: 15% dos esquizofrnicos tm emprego, 11% so casados); Tratamento contnuo com antipsicticos reduziu recada em 1 ano de 80% nos no medicados para 15%.

Indicaes dos antipsicticos:

Delrio e demncia
Considerar da mortalidade na populao geritrica com demncia Usar doses baixas da dose usual para adulto esquizofrnico efeito em 60 a 120 minutos preferncia por tpicos potentes (haloperidol) sem efeito anticolinrgico (piora o delrio e demncia) ou atpicos (risperidona) Comprimidos dissolvveis ou preparaes lquidas facilitam o uso Ziprasidona, aripiprazole ou olanzapina IM so opes em pacientes agitados ou no-cooperativos.

Indicaes dos antipsicticos:

Mania aguda e doena bipolar:
Com exceo da clozapina e iloperidona todos os atpicos podem ser empregados na mania aguda; tpicos tb so eficazes mas > risco de EEP Olanzapina e haloperidol so igualmente eficazes na mania aguda. Estudo aberto com aripiprazole para tto da fase depressiva de doena bipolar.

Indicaes dos antipsicticos:

Depresso maior com manifestaes psicticas:
Doses baixas em combinao com antidepressivos Atpicos (antagonismo 5HT2A e 5HT2C) - fluxo noradrenrgico a partir do locus coeruleus= em combinao com ISRS na depresso rebelde:
Olanzapina + fluoxetina Risperidona + ISRS Aripiprazole + ISRS

Indicaes dos antipsicticos:

Esquizofrenia:
Tpicos (clorpromazina e haloperidol) = atpicos na reduo dos sintomas positivos agudos mas atpicos = melhor perfil de efeitos adversos Aripiprazole = melhor perfil metablico para uso a longo prazo e apresentaes para uso IM agudo. Clozapina e risperidona mais eficazes em esquizofrenia refratria.

Indicaes dos antipsicticos tratamento a longo prazo da esquizofrenia

A escolha deve priorizar o melhor perfil de efeitos adversos
Tpicos - > risco de EEP, hiperprolactinemia Atpicos olanzapina e clozapina > risco de sndrome metablica Aripiprazole, ziprasidona, asenapina, iloperidona, risperidona e paliperidona melhor perfil metablico. sintomas positivos melhoram horas aps o incio do tratamento Sintomas negativos melhoram aps semanas (usualmente 6 semanas) Clozapina restrita a esquizofrenia refratria.

Preparaes de depsito:
Antipsicticos injetveis de longa ao:
steres decanoato de flufenazina e haloperidol uso IM a cada 2-4 semanas Microsferas impregnadas com risperidona uso IM a cada 2 semanas Palmitato de paliperidona uso IM mensal.

Bibliografia:
Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG, eds. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th ed, 2010. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G, eds. Farmacologia. 7a ed, 2012.