El sndrome de lisis tumoral: Prevencin y tratamiento autores A Richard Larson, MD Ching-Honorable Pui, MD Editores de Seccin Reed E Drews, MD Arnold

S Freedman, MD David G Poplack, MD Editor Adjunto Diane MF Savarese, MD Revelaciones Revisin de la literatura actual a travs de: Feb 2013. | Este tema ltima actualizacin: 12 de febrero de 2013. INTRODUCCIN - Sndrome de lisis tumoral (SLT) es una emergencia oncolgica que es causada por lisis masiva de clulas tumorales con la liberacin de grandes cantidades de potasio, fosfato y cidos nucleicos en la circulacin sistmica. El catabolismo de los cidos nucleicos a cido rico conduce a la hiperuricemia; el marcado incremento en la excrecin de cido rico puede dar lugar a la precipitacin de cido rico en los tbulos renales e insuficiencia renal aguda. La hiperfosfatemia con la deposicin de fosfato de calcio en los tbulos renales tambin pueden causar insuficiencia renal. TLS se define tanto por criterios de laboratorio (tabla 1) y por las caractersticas clnicas (tabla 2). TLS ocurre con mayor frecuencia despus de la iniciacin de la terapia citotxica en pacientes con linfomas agresivos clnicamente y muy agresivo (en particular el subtipo de Burkitt) y leucemia linfoblstica aguda. Sin embargo, puede ocurrir de manera espontnea y con otros tipos de tumores que tienen una alta tasa proliferativa, la carga tumoral grande, y una alta sensibilidad a la terapia citotxica. Esta opinin tema cubrir la prevencin y el tratamiento de TLS. La definicin, clasificacin, patogenia, factores de riesgo, etiologa y presentacin clnica se tratan en detalle en otra parte, as como las cuestiones relacionadas con el tratamiento de los tumores malignos particulares que estn asociados con TLS. Impacto clnico de TLS - La potencial gravedad de las complicaciones de TLS hace necesario adoptar medidas preventivas en los pacientes que tienen un riesgo alto o intermedio de esta complicacin (tabla 3) y le indica un tratamiento inmediato en caso de que se produzca TLS [1]. El impacto clnico de TLS durante el tratamiento fue abordado en una serie retrospectiva de 772 pacientes consecutivos sometidos a quimioterapia de induccin para la leucemia mieloide aguda (LMA) [2]. TLS clnicos (pero no de laboratorio TLS) se asoci con un riesgo significativamente mayor de muerte durante la terapia de induccin (79 por ciento [30 de 39 pacientes] frente a 23 por ciento en aquellos sin evidencia de TLS clnicos). Las principales causas de muerte en pacientes con TLS clnicos fueron hemorragia e insuficiencia renal, y TLS clnicos se considera una causa importante de muerte en 19 de los 772 pacientes (2 por ciento). Adems de un aumento de la mortalidad, el desarrollo de TLS tambin est asociado con mayores tasas de complicaciones relacionadas con el tratamiento y los costos, como se ilustra por las siguientes observaciones: En un anlisis de datos del proyecto Health Care Utilizacin de 600.000 pacientes tratados por una neoplasia maligna hematolgica, los pacientes que desarrollaron insuficiencia renal aguda que requiere dilisis tuvieron una estancia hospitalaria significativamente

mayor (21 frente a 7 das) y el costo total de cinco veces ms alta que lo hizo por aquellos que no desarrollan insuficiencia renal [3]. hallazgos similares se observaron en un anlisis multicntrico europeo de 788 pacientes sometidos a tratamiento de induccin para los recin diagnosticado o recurrente leucemia linfoblstica aguda (LLA), AML, o el linfoma no Hodgkin (NHL) [4]. Los gastos efectuados por los pacientes que tuvieron hiperuricemia y TLS fueron significativamente ms altos que los de los pacientes que tuvieron hiperuricemia, pero sin TLS. Un anlisis europeo independiente demostr la relacin costo-efectividad de la prevencin de la hiperuricemia y TLS con rasburicasa profilctico [5]. El costo incremental de prevencin se divide por el nmero medio de aos de vida salvados para producir el coste-efectividad incremental (ICER), que representa el costo estimado por ao de vida salvado. En los pacientes peditricos, que tienen altas expectativas de vida, el ICER por ao de vida salvado vari desde 425 hasta 3054 euros, dependiendo del pas. Para los adultos, el ICER vari de 23.794 a 41.383 euros con LNH o ALL para cerca de 100.000 euros con LMA, en gran parte debido a la limitada esperanza de vida de estos pacientes.

Estos datos proporcionan apoyo para la profilaxis de rutina de TLS en pacientes con riesgo intermedio o alto de esta complicacin. PREVENCIN Hidratacin IV - Agresivo intravenosa (IV) la hidratacin es la piedra angular de la prevencin de TLS y se recomienda antes del tratamiento en todos los pacientes con riesgo intermedio o alto de TLS (tabla 3) [1]. El objetivo de la hidratacin IV es la induccin de una produccin de orina alta para minimizar la probabilidad de precipitacin de cido rico en los tbulos. Sin embargo, la hidratacin IV puede provocar sobrecarga de fluidos potencialmente peligrosos en pacientes con insuficiencia renal subyacente o disfuncin cardiaca (especialmente si el paciente est en un estado edematoso). Antes de la iniciacin de la hidratacin IV, formas reversibles de insuficiencia renal (por ejemplo, la contraccin de volumen, hipercalcemia, obstruccin del tracto urinario) debe ser corregida. Un panel internacional de expertos en 2008 TLS recomienda que los nios y adultos en riesgo de recibir inicialmente TLS 2 a 3 l/m2 por da de lquidos IV (o 200 ml / kg al da en nios con peso 10 kg) [1]. La produccin de orina deben ser monitoreados de cerca y se mantiene dentro de un rango de 80 a 100 ml/m2 por hora (2 ml / kg por hora, tanto para nios y adultos, 4 a 6 ml / kg por hora si 10 kg). Los diurticos pueden ser utilizados para mantener la produccin de orina, si es necesario, pero no debe ser necesario en pacientes con funcin renal y cardiaca relativamente normal. La eleccin del lquido de hidratacin depende de las circunstancias clnicas. El panel de expertos sugiere el uso inicial del 5% de dextrosa de un cuarto normal (isotnica) de solucin salina [1]. En los pacientes con hiponatremia o deplecin de volumen, solucin salina isotnica debe ser el lquido de hidratacin inicial. Debido al riesgo de hiperpotasemia y la hiperfosfatemia con la precipitacin de fosfato de calcio una vez desglose tumor empieza, potasio y calcio debe ser retenido de los fluidos de hidratacin, por lo menos inicialmente. No hay pautas que abordan la duracin ptima de la hidratacin, que debe depender de la carga tumoral, el tipo de quimioterapia utilizada (algunos regmenes de inducir sndrome de lisis tumoral varios das despus), la sensibilidad a los frmacos del tumor, la capacidad del paciente para beber, y la funcin renal. Hidratacin IV debe continuarse al menos hasta que la carga del tumor

(indicado por nmero de blastos de clulas, as como del tamao del hgado y el bazo en pacientes con leucemia, y el nivel srico de LDH o el tamao del tumor en aquellos con tumores slidos) se resuelve en gran parte, no hay evidencia de lisis tumoral significativo (como se indica por el cido rico en suero y el nivel de fsforo), y el paciente puede beber adecuadamente con una buena produccin de orina. Alcalinizacin urinaria - El papel de la alcalinizacin urinaria, ya sea con acetazolamida y / o sodio bicarbonateis incierto y controvertido. En la alcalinizacin pasado, a un pH de la orina de 6,5 a 7,0 o incluso superior se recomienda para convertir el cido rico en la sal de urato ms soluble, disminuyendo as la probabilidad de precipitacin de cido rico en los tbulos. Sin embargo, este mtodo ha cado en desgracia por las siguientes razones: No existen datos que demuestran la eficacia de este enfoque. Adems, el estudio experimental slo disponible sugiere que la hidratacin con solucin salina sola es tan efectiva como la alcalinizacin en minimizar la precipitacin de cido rico [6]. La alcalinizacin de la orina tiene la desventaja potencial de promover la deposicin de fosfato de calcio en el rin, el corazn y otros rganos en pacientes que desarrollan hiperfosfatemia marcado una vez desglose tumor comienza.

En base a estas observaciones, el grupo de expertos lleg a la conclusin de que el uso de bicarbonato de sodio slo se indic en pacientes con acidosis metablica [1]. El panel no pudo llegar a un consenso con respecto a la alcalinizacin en pacientes que reciben tratamiento con alopurinol, pero sugiri que los altos niveles de fosfato srico impide el uso de bicarbonato de sodio en estos pacientes. La alcalinizacin de la orina no es necesario en los pacientes que recibieron rasburicasa. (Ver 'Rasburicase "a continuacin.) Agentes hipouricmico. Allopurinol - El alopurinol es un anlogo de la hipoxantina que inhibe la xantina oxidasa, bloquear el metabolismo de hipoxantina y xantina en cido rico (figura 1). El alopurinol disminuye efectivamente la formacin de cido rico nuevo y reduce la incidencia de uropata obstructiva en pacientes con enfermedad maligna en riesgo de TLS [7,8]. Sin embargo, existen varias limitaciones a su uso: Debido a que acta disminuyendo la formacin de cido rico, alopurinol no reduce la concentracin de cido rico en suero antes de iniciar el tratamiento. Por lo tanto, para los pacientes con historial de hiperuricemia (cido rico en suero 7,5 mg / dl [446 micromol / L]), la rasburicasa es el agente hipouricmico preferido. alopurinol aumenta los niveles sricos de la purina precursores de hipoxantina y xantina, que puede conducir a xantinuria, deposicin de cristales de xantina en los tbulos renales, y la insuficiencia renal aguda. Desde alopurinol tambin reduce la degradacin de purinas otros, reducciones de dosis de 65 a 75 por ciento son necesarios en pacientes que estn siendo tratados con 6-mercaptopurina o azatioprina [9,10]. alopurinol tiene el potencial para interactuar con una serie de otras drogas, incluyendo ciclofosfamida, metotrexato de dosis alta, ampicilina, y los diurticos tiazdicos. Dosis y administracin - La dosis de alopurinol usual en adultos es de 100 mg/m2 cada ocho horas (mximo 800 mg al da). En nios, la dosis es de 50 a 100 mg/m2 cada ocho horas (mximo 300

das mg/m2per) o 10 mg / kg por da en dosis divididas cada ocho horas [1]. La dosis debe reducirse un 50 por ciento en el contexto de la insuficiencia renal. Entre los pacientes que no pueden tomar medicamentos orales, alopurinol IV puede administrarse a una dosis de 200 a 400 mg/m2 por da, en una a tres dosis divididas (dosis mxima de 600 mg por da) [11,12]. El tratamiento se inicia generalmente 24 a 48 horas antes del inicio de la quimioterapia de induccin. Se contina durante un mximo de tres a siete das despus hasta que haya normalizacin de cido rico srico y otra evidencia de laboratorio de lisis tumoral (por ejemplo, elevacin de los niveles sricos de LDH). Rasburicasa - Un enfoque alternativo al alopurinol para reducir los niveles sricos de cido rico es el de promover la degradacin del cido rico por la administracin de urato oxidasa (uricasa), que cataliza la oxidacin del cido rico a alantona el compuesto mucho ms soluble en agua (figura 1) . Oxidasa de urato est presente en la mayora de los mamferos, pero no en humanos. La identificacin y la clonacin del gen de oxidasa de urato codificacin en Aspergillus flavus permitido el desarrollo de urato oxidasa recombinante, rasburicasa (Elitek, Fasturtek fuera de los Estados Unidos). Rasburicasa se expresa en una cepa modificada de Saccharomyces cerevisiae para minimizar el riesgo de contaminantes relacionados con reacciones alrgicas. Rasburicasa es bien tolerado, disminuye rpidamente cido rico en suero, y es eficaz en la prevencin y tratamiento del sndrome de lisis tumoral y la hiperuricemia (TLS) [7,13-19]. Esta reduccin rpida de cido rico en suero es en contraste con el efecto del alopurinol, que disminuye la formacin de cido rico y por lo tanto no agudamente reducir la concentracin de cido rico en suero. La eficacia y seguridad de rasburicasa para la prevencin de TLS en los nios puede ser ilustrado por los datos prospectivos siguientes: Una primera fase I / II estudio incluy a 131 pacientes menores de 21 aos que se sometieron a la quimioterapia de induccin de neoplasias hematolgicas considerados de alto riesgo para TLS (B-ALL o de otro tipo LLA, linfoma no Hodgkin en estadio avanzado, o LMA) [14]. Rasburicasa se administr a una dosis de 0,15 a 0,2 mg / kg una vez o dos veces al da durante cinco a siete das. Entre los 65 pacientes con hiperuricemia en la presentacin, la mediana de la concentracin de cido rico srico disminuy rpidamente a partir de un promedio de 9,7 a 1,0 mg / ml (577 a 59 micromol / L). Las concentraciones sricas de fosfato disminuido a la normalidad dentro de las 48 horas, y reducciones significativas en la creatinina srica tuvo lugar despus de 24 horas. Ningn paciente requiri dilisis o desarrollado otras consecuencias clnicas de TLS, y no hubo eventos adversos con rasburicasa. La superioridad de rasburicasa ms alopurinol se demostr en un estudio de 52 nios con alto riesgo de linfoma o leucemia o linfoma infantil o cualquier leucemia con un tratamiento previo de la concentracin srica de cido rico 8mg/dL (476 micromoles / L), los pacientes fueron asignados al azar a la rasburicasa profilctico (0,2 mg / kg durante

30 minutos al da) o alopurinol (100 mg/m2 por da en tres dosis divididas), cada uno de cinco a siete das [7]. Rasburicasa tratamiento se asoci con una reduccin mucho mayor en cido rico en suero cuatro horas despus de la primera dosis (86 frente a 12 por ciento de reduccin en los niveles sricos) y tena un inicio ms temprano de la accin. Los niveles sricos de creatinina disminuido constantemente en los pacientes tratados con rasburicasa, mientras que aumentaron durante los cuatro das de tratamiento en el grupo de alopurinol. Ninguno de los pacientes recibiendo dilisis rasburicasa requerida, en comparacin con uno en el grupo de alopurinol. Hemlisis grave se desarroll en un paciente tratado con rasburicasa que no tena pruebas de la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD). Una revisin Cochrane evaluar el beneficio de la oxidasa de urato para la prevencin y el tratamiento de TLS en nios con cncer incluy el ensayo aleatorio por encima, y tres estudios controlados al azar, pero no comparan los resultados en los pacientes tratados con alopurinol versus urato oxidasa (dos de los cuales utiliza uricozyme, una forma no recombinante de urato oxidasa derivada de Aspergillus flavus, y el otro rasburicasa,) [20]. La frecuencia de normalizacin de cido rico fue significativamente mayor con la urato oxidasa (riesgo relativo [RR] 19,09, IC 95%: 1,28 a 285,41), as como el rea bajo la curva de cido rico. Un nico ensayo clnico controlado reportado una mortalidad significativamente menor debido a TLS (RR 0,05, IC del 95%: 0,00 a 0,89) y una menor incidencia de la insuficiencia renal (RR 0,13, IC del 95%, 0,05 a 0,35) con urato oxidasa en comparacin con alopurinol. Con base en el nico ensayo aleatorizado no mostr diferencias significativas en la mortalidad o la insuficiencia renal entre urato oxidasa y alopurinol [7], los autores concluyeron que, aunque urato oxidasa puede ser eficaz para reducir el cido rico srico, todava no est claro si esto se traduce en una reduccin de la mortalidad o la insuficiencia renal. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el ensayo aleatorizado fue un estudio pequeo, incluidos pacientes de alto riesgo muy pocos, y no tena poder estadstico para detectar diferencias en la mortalidad o riesgo de insuficiencia renal. Creemos que los datos disponibles representa evidencia de alta calidad que apoyen el uso de rasburicasa ms bien que el alopurinol para nios con condiciones de alto riesgo. Dos ensayos prospectivos han abordado el beneficio de rasburicasa en adultos: La Groupe d'Etude des francs Lymphomes de l'Adulte rasburicasa administrados a 100 pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo que se consideran de alto riesgo para TLS, el 11 por ciento tena la hiperuricemia en la presentacin [15]. Rasburicasa se inici un da antes o el da 1 del inicio de la quimioterapia de combinacin, a una dosis de 0,2 mg / kg IV al da, y se continu durante un total de tres a siete das. Control de cido rico se obtuvo dentro de las cuatro horas de la primera dosis en todos los pacientes y se mantuvo durante todo el perodo de observacin. Ningn paciente tena un aumento en la creatinina srica y las concentraciones sricas de potasio, fosfato de calcio, y tambin fueron controlados bien. Globalmente, la tolerancia al frmaco fue excelente, aunque tres pacientes abandonaron el tratamiento antes de tiempo porque de un grado 3 aumento de las enzimas hepticas.

En la nica fase III de ensayo para comparar rasburicasa frente a alopurinol, 280 adultos con neoplasias hematolgicas en riesgo de TLS (principalmente AML) fueron asignados al azar a la rasburicasa solo (0,2 mg / kg al da en los das 1 a 5), la rasburicasa (0,2 mg / kg al da en los das 1 a 3), ms alopurinol oral (300 mg diarios en los das 3 a 5) o alopurinol solo (300 mg al da en los das 1 a 5) [21]. En comparacin con alopurinol solo, normalizacin del cido rico srico ( 7,5 mg / dl) a los 3 a 7 se logr en un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con rasburicasa solos (87 por ciento frente a 66, p = 0,001), la tasa de respuesta fue tambin mayor para rasburicasa ms alopurinol (78 por ciento) que para el alopurinol sola, pero la diferencia no fue estadsticamente significativa (p = 0,06). Ambos grupos rasburicasa tambin fueron superiores al alopurinol solo en el tiempo para controlar el cido rico srico (mediana del tiempo, 4 horas con rasburicasa con o sin alopurinol versus 27 horas con alopurinol solo). La incidencia de laboratorio TLS fue significativamente menor con rasburicasa comparado con alopurinol solo (41 frente a 21 por ciento, p = 0,003) y tendi a ser menor con la adicin de rasburicasa a alopurinol (27 frente a 21 por ciento con alopurinol solo, p = 0,054) . La incidencia de TLS clnica (definida por los cambios en dos o ms parmetros de laboratorio [hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipercalemia, hipocalcemia], y al menos uno de los siguientes eventos que ocurren dentro de los siete das de tratamiento [insuficiencia renal / lesin, necesidad de dilisis renal y / o aumento de la creatinina srica> 1,5 veces el lmite superior de lo normal, arritmia, convulsin]) fue de 3 por ciento en cada uno de los grupos rasburicasa frente a 4 por ciento con alopurinol solo. El porcentaje de pacientes que experimentaron una lesin renal aguda fue del 2 por ciento con rasburicasa solo un 2 por ciento con alopurinol solo, y un 5 por ciento con la terapia combinada. Debe tenerse en cuenta que el estudio no fue diseado para demostrar una reduccin en la clnica o de laboratorio TLS y que slo el 15 por ciento de los pacientes tenan agresivos de clulas B malignas.

Ningn relacionados con las drogas que amenazan la vida o muertes ocurrieron los acontecimientos en el estudio. Relacionadas con las drogas eventos que reflejan la hipersensibilidad potencial se informaron en cinco pacientes, cuatro en el brazo rasburicasa, y uno en el brazo rasburicasa ms alopurinol, la mayora fueron de grado 1 o 2, pero un paciente tuvo una reaccin de hipersensibilidad de grado 3 que dio lugar a la interrupcin del tratamiento en da 1. De lo contrario, los perfiles de eventos adversos fueron similares.

En conjunto, la evidencia disponible sugiere que la rasburicasa TLS disminuye la morbilidad y de laboratorio, que pueden considerarse como un indicador de riesgo para TLS clnicos, lo cual es, a su vez, un factor de riesgo de mayor mortalidad hospitalaria [22]. La evidencia es ms fuerte para su uso en nios con condiciones de alto riesgo que en los adultos. En base a estos datos, la rasburicasa est aprobado para uso en nios y adultos por la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Dosis y administracin - Las pautas de dosificacin EMA y FDA recomiendan un rasburicasedose de 0,2 mg / kg una vez al da durante un mximo de cinco (FDA) o siete (EMA) das. El panel de consenso de expertos formul recomendaciones de dosis alternativas basadas en la estratificacin del riesgo (tabla 3):

Pacientes de alto riesgo, o un nivel basal de cido rico> 7,5 mg / dL (446 mol / L) rasburicasa 0,2 mg / kg Pacientes de riesgo intermedio con cido rico basal 7,5 mg / dL - rasburicasa 0,15 mg / kg

Estas son pautas razonables de dosificacin. La rasburicasa se presenta en viales de 1,5 o de 7,5 mg. Por lo general, la vuelta de la dosis a la ms cercana nmero de viales. Las dosis se administran generalmente una vez al da, aunque si lisis tumoral es masiva, un aumento de la dosificacin dos veces al da puede ser necesaria. El promedio de duracin de la terapia es de dos das, pero puede variar de uno a siete das. No hay indicaciones de los organismos reguladores y grupos de expertos sobre este punto, y la duracin del tratamiento generalmente se ha basado en el criterio clnico, en funcin de la carga tumoral, el tipo de cncer y el tratamiento contra el cncer, y los niveles de cido rico en sangre despus de la primera dosis. Las respuestas dependen de la dosis. En un estudio de fase I, una dosis nica de 0,05 mg / kg fue eficaz en la reduccin de la concentracin de cido rico en plasma, mientras que todos los voluntarios sanos tratados con dosis> 0,1 mg / kg tenan una concentracin de plasma indetectable el nivel de cido rico en las cuatro horas despus de la administracin [23]. Basndose en estos datos, varias pequeas series no controladas de casos retrospectivos han sugerido que dosis ms bajas (0,02 mg / kg a 0,2 mg / kg) y / o corta duracin de terapia (incluso en una sola dosis) puede ser eficaz en algunos pacientes y minimizan el coste [ 18,24-30]. En algunos de estos estudios, los adultos fueron tratados con una dosis nica de 3 [18,28]. La utilidad de una dosis nica de rasburicasa se demostr en un ensayo aleatorio que compara rasburicasa (0.15mg/kg) administrado en una dosis nica versus dosis diaria durante cinco das consecutivos en 80 pacientes adultos con alto riesgo de intermedio de TLS [19]. Slo seis (todos de alto riesgo) de los 40 pacientes asignados al azar al grupo de dosis nica se requiere una segunda dosis de rasburicasa en el da 4 a causa de los niveles de cido rico> 7,5 mg / dL, y ningn paciente de ningn grupo desarroll insuficiencia renal. Rasburicase fue bien tolerado, con un caso de metahemoglobinemia y hemlisis en un solo paciente con deficiencia de glucosa-6-fosfato (G6PD). Basndose en estos datos, rasburicasa dosis nica puede ser utilizado en pacientes de riesgo intermedio (0,15 mg / kg o inferior) o de alto riesgo (0,2 mg / kg) de TLS. Sin embargo, recomendamos que estos pacientes reciban despus del tratamiento con alopurinol rasburicasa. Adems, los niveles de cido rico deben ser monitoreados de cerca y dosis adicionales de rasburicasa dado si y cuando se repite hiperuricemia. Tambin es imperativo que los niveles sricos de cido rico ser medida con precisin (con la muestra se coloca en hielo a la espera de ensayo) en pacientes tratados con rasburicasa, particularmente cuando una dosis baja solo se utiliza. Contraindicaciones y restricciones - Las etiquetas de rasburicasa lleva una advertencia de recuadro negro sobre la anafilaxia, la hemlisis, hemoglobinuria, metahemoglobinemia, y la interferencia con las mediciones sricas de cido rico: rasburicasa est contraindicado en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato (G6PD), ya que el perxido de hidrgeno, un subproducto de la descomposicin del cido rico, puede causar hemlisis y metahemoglobinemia severa en pacientes con la deficiencia de la enzima [31] . Los

pacientes considerados para rasburicasa (especialmente los varones) que tienen el potencial para la deficiencia de G6PD en virtud de una historia de antes inducida por medicamentos Anemia hemoltica o racial / tnica de fondo (Afro-Americana, Mediterrnea, o del sudeste asitico) deben someterse a cribado con disponible pruebas semicuantitativas. Si la prueba es la prueba positiva y definitiva mediante la medicin de la formacin de NADPH glbulos rojos se recomienda. El diagnstico de la deficiencia de G6PD se discute en detalle por separado. Rasburicasa dentro de muestras de sangre causan la degradacin enzimtica in vivo de cido rico ex si las muestras de sangre se deja a temperatura ambiente, dando como resultado falsamente bajas concentraciones sricas de cido rico, y por lo tanto, falta el diagnstico de TLS en curso. Las muestras de sangre para la determinacin de las concentraciones de cido rico se deben recoger en un tubo previamente enfriado, inmediatamente se colocaron en hielo, y el ensayo de completada dentro de cuatro horas, si es posible [32].

Lineamientos de monitoreo - la produccin de orina y ensayos en serie de electrolitos y cido rico en suero son los factores clave para controlar en los pacientes que estn en riesgo de TLS. La produccin de orina y el balance hdrico debe ser registrada y evaluada con frecuencia. Aunque no basada en la evidencia, las guas internacionales 2008 del Grupo de Expertos formul las siguientes recomendaciones para el seguimiento en los pacientes con alto riesgo de TLS [1]: No es necesario que todos los pacientes a someterse a la terapia de induccin en una unidad de cuidados intensivos (UCI) de ajuste. Sin embargo, los pacientes con alto riesgo de desarrollo TLS (particularmente aquellos con Burkittleukemia advanced / linfoma) deber estar en una posicin para ser fcilmente transferido a la UCI antes de la quimioterapia se inicia. Los nios y adultos con alto riesgo de TLS en desarrollo deben hacerse la prueba de laboratorio clnico y parmetros de TLS (concentraciones sricas de cido rico, fosfato, potasio, creatinina, calcio y lactato deshidrogenasa [LDH], as como la entrada y salida de lquidos orina) a cuatro seis horas despus del inicio de la quimioterapia [1]. Para todos los pacientes que recibieron rasburicasa (por lo tanto se consideran en riesgo alto para TLS), cido rico en suero debe ser reevaluado cuatro horas despus de la administracin de la primera dosis, y cada 6 a 12 horas (dependiendo del riesgo y grado de lisis tumoral) a partir de entonces hasta la normalizacin de la LDH srica y los niveles de cido rico. Como se seal anteriormente, las muestras de sangre para el cido rico en los pacientes tratados con rasburicasa se debe recoger en un tubo previamente enfriado, inmediatamente se colocaron en hielo, y el ensayo de completada dentro de cuatro horas, si es posible [32]. Adultos de riesgo intermedio para TLS deben ser monitorizados durante al menos 24 horas despus de la finalizacin de la quimioterapia. Para los regmenes multiagente, la vigilancia debe ser mantenida durante 24 horas despus de la administracin del agente final del primer ciclo de terapia. Si no se utiliza rasburicasa inicialmente, electrolitos sricos se debe medir ocho horas despus de la quimioterapia, y el paciente puede

requerir una estancia de una noche hospital. Si TLS no se ha producido dentro de las 72 horas de la quimioterapia multiagente, la probabilidad de TLS es muy baja. Otros sugieren un enfoque algortmico para el seguimiento y la gestin basada en el riesgo estimado de presencia o de TLS (algoritmo 1) [33]. TRATAMIENTO DE LOS ESTABLECIDOS TLS - A pesar de las medidas preventivas adecuadas, aproximadamente de 3 a 5 por ciento de los pacientes desarrollan laboratorio y / o pruebas clnicas de TLS, a pesar del uso profilctico de rasburicasa. Adems, TLS puede ocurrir espontneamente antes del inicio de la quimioterapia, principalmente en pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL) o la leucemia aguda. Los pacientes que presentan o desarrollan TLS durante la terapia debe recibir el cuidado intensivo de apoyo con monitorizacin cardaca continua y medicin de electrolitos, creatinina y cido rico cada cuatro a seis horas [33]. La gestin eficaz de estos casos implica la combinacin de tratamiento de anormalidades especficas de electrolitos, el uso de rasburicasa a 0,2 mg / kg (si no se administr inicialmente) con dosis repetidas segn sea necesario, de intentar lavar los cristales de cido rico obstruyen con fluidos con o sin un diurtico de asa, y el uso apropiado de la terapia de reemplazo renal. La consulta temprana con un experto en medicina renal es aconsejable. Anomalas electrolticas - Directrices generales para la gestin de las alteraciones electrolticas asociadas con TLS fueron proporcionados por el Panel de Expertos Internacional de 2008 [1]. Estas directrices son vlidas para los nios, pero se necesita alguna modificacin en los adultos (por ejemplo, los adultos con hiperpotasemia que tienen cambios en el ECG relacionados con hipocalcemia generalmente se les da 1000 mg de gluconato de calcio en lugar de 100 a 200 mg / kg, un rgimen de dosificacin tpica para nios ), las directrices modificadas para adultos y nios se resumen en la tabla (tabla 4). En pocas palabras: La hiperpotasemia es el componente ms peligroso de TLS, ya que puede causar muerte sbita por arritmias cardacas. Los pacientes deben limitar la ingesta de potasio y fosfato durante el perodo de riesgo para TLS. Adems, la medicin frecuente del potasio srico (cada cuatro a seis horas [33]), el monitoreo cardaco continuo y la administracin oral de poliestireno sulfonato de sodio se recomienda en pacientes con TLS y el dao renal agudo. Glucosa e insulina o agonistas beta-puede ser utilizado como contemporizador medidas, y gluconato de calcio se puede utilizar para reducir el riesgo de trastornos del ritmo cardaco. Si es necesario, la hemodilisis y la hemofiltracin elimina eficazmente potasio. hipocalcemia sintomtica debe ser tratada con calcio a las dosis ms bajas requeridas para aliviar los sntomas. Para evitar la precipitacin de fosfato de calcio, los pacientes gravemente hipocalcmicos ms sintomticos con hiperfosfatemia debido a TLS (particularmente si el producto fosfato de calcio es> 60 mg2 por DL2 [33]) no debe ser tratado con calcio hasta que se corrige la hiperfosfatemia. En la mayora de las situaciones, los mdicos deben utilizar otros quelantes de fosfato orales, a pesar de que no hay buenos estudios que demuestren la eficacia [34]. Sin embargo, los pacientes con sntomas graves de hipocalcemia (por ejemplo, tetania o arritmia cardiaca) deben ser considerados para la sustitucin de calcio, independientemente del nivel de fosfato. Los pacientes asintomticos con hipocalcemia no requieren tratamiento. A pesar del tratamiento con un agente hipouricmico, hiperfosfatemia sigue siendo un problema importante en TLS y puede causar lesin renal aguda. Las estrategias dirigidas a

reducir los niveles de fosfato srico (hidratacin agresiva y la terapia quelante de fosfato) se debe utilizar en combinacin con el control de cido rico en los pacientes que han establecido TLS o que estn en alto riesgo de desarrollo TLS. Cuestiones especficas relativas a la gestin de la hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia en los adultos se discuten en detalle por separado. Las indicaciones para la terapia de reemplazo renal - A pesar de una atencin ptima, lesin renal aguda severa se desarrolla en algunos pacientes, que requieren terapia de reemplazo renal. La necesidad de dilisis durante el tratamiento de induccin de alto riesgo neoplasias hematolgicas ha disminuido considerablemente desde la introduccin de rasburicasa. En una serie retrospectiva, por ejemplo, slo 2 de los 57 nios que reciben tratamiento de induccin para el linfoma de Burkitt o B-ALL que recibieron dilisis profilctica urato oxidasa terapia necesaria durante la terapia de induccin, y ninguno muri de insuficiencia renal u otras complicaciones metablicas [35]. Esto se compara favorablemente con un informe de 1996 del Grupo de Estados de Unidos de Oncologa Peditrica, en el que el 21 por ciento de los nios con linfoma de Burkitt avanzado tratados withallopurinol, la hidratacin y la alcalinizacin urinaria requiere hemodilisis durante la quimioterapia de induccin, y 5 por ciento muri a raz de una complicacin metablica / renal [ 36]. En los pases donde se dispone de rasburicasa, hiperuricemia es rara vez una indicacin de dilisis despus de la terapia de induccin para una malignidad hematolgica [14,17]. Sin embargo, a pesar del uso de rasburicasa, aproximadamente el 1,5 por ciento de los nios y 5 por ciento de los adultos requieren dilisis durante el tratamiento de induccin [17]. Las indicaciones para la terapia de reemplazo renal son similares a los de los pacientes con otras causas de lesin renal aguda, aunque algo menores umbrales se utilizan para los pacientes con TLS debido a la liberacin de potasio potencialmente rpido y la acumulacin, sobre todo si la diuresis es baja. Entre las indicaciones para la terapia de reemplazo renal en pacientes con TLS son [1,33]: grave oliguria o anuria hiperpotasemia persistente La hiperfosfatemia inducida por hipocalcemia sintomtica

El pronstico para la recuperacin completa de la funcin renal es excelente si la dilisis se inicia temprano para reducir rpidamente el cido rico srico y las concentraciones de fosfato. Debido a nefropata aguda por cido rico oliguria responde rpidamente a la hemodilisis con la iniciacin de una diuresis por lo general ocurre cuando la concentracin de cido rico srico cae por debajo de 10mg/dl (595 micromol / L) [37]. La hemodilisis es eficaz en la eliminacin de cido rico, el aclaramiento es de alrededor de 70 a 100mL/min, y niveles sricos de cido rico descender en alrededor de 50 por ciento con cada tratamiento de seis horas [37]. La dilisis peritoneal es mucho menos eficiente con espacios libres de cido rico por debajo de 10 ml / min. Dependiendo del dializador y el flujo de sangre, aclaramiento de fosfato generalmente oscila entre 60 a 100 ml / min con hemodilisis. La carga de fosfato en estos pacientes puede variar de 2 a 7

gramos por da, y como resultado, con frecuencia es necesario para realizar hemodilisis en intervalos de 12 a 24 horas. Terapias continuas de reemplazo renal como la hemodilisis arteriovenosa (CAVHD) con una tasa de dilisis de alto flujo, hemofiltracin veno-venosa continua (CVVH) y hemodilisis veno-venosa continua (CVVHD) puede ser mejor tolerada y tambin son eficaces en casos de insuficiencia renal aguda de TLS [38 -41]. El aclaramiento de fsforo con CAVHD, por ejemplo, puede llegar a 40 ml / min a un caudal de dializado de cuatro litros por hora [39]. Esto puede conducir a la eliminacin de hasta 10 gramos de fsforo por da sin la hiperfosfatemia rebote a menudo despus de la hemodilisis intermitente. RESUMEN Y RECOMENDACIONES sndrome de lisis tumoral (SLT) es una emergencia oncolgica que es causada por lisis masiva de clulas tumorales y la liberacin de grandes cantidades de potasio, fosfato, y cido rico en la circulacin sistmica. La deposicin de cido rico y / o cristales de fosfato de calcio en los tbulos renales puede resultar en insuficiencia renal aguda, que es generalmente anuria. TLS se observa con mayor frecuencia en pacientes con linfomas agresivos y muy dinmico (en particular el subtipo de Burkitt) y clulas B maduras leucemia linfoblstica aguda despus de la iniciacin de la terapia citotxica, aunque tambin puede ocurrir de forma espontnea y / o en otros tipos de tumores con un alta tasa proliferativa, la carga tumoral grande, y una alta sensibilidad a la terapia citotxica. factores relacionados con el tumor y relacionados con el paciente puede ser utilizada para estimar el riesgo de TLS en pacientes individuales (Tabla 3). El mejor tratamiento es la prevencin. Nuestras recomendaciones para la prevencin y la gestin se basa en un riesgo especfico de la enfermedad estimada de TLS (tabla 3) y seguir las de un grupo de expertos sobre la prevencin y el tratamiento del sndrome de lisis tumoral [42]. Un enfoque simplificado algortmico para la estratificacin del riesgo y la gestin de TLS se presenta en la figura (algoritmo 1) [33].

Profilaxis La hidratacin y la alcalinizacin urinaria Para todos los pacientes con riesgo alto o intermedio de TLS, se recomienda hidratacin agresiva con fluidos (2 a 3 L/m2daily) para alcanzar una produccin de orina de al menos 80 a 100 ml/m2 por hora (Grado 1A). Si no hay evidencia de una uropata obstructiva aguda y / o hipovolemia, un diurtico de asa se puede utilizar para mantener la produccin de orina, si es necesario. No hay evidencia de que la alcalinizacin urinaria es de beneficio, y no son los daos potenciales, especialmente cuando los niveles de fosfato son elevados. Se recomienda no administracin IV de bicarbonato de sodio se utiliza en ausencia de la acidosis metablica (Grado 1B). No hay ninguna indicacin para la alcalinizacin urinaria en los pacientes tratados con rasburicasa.

Agentes hipouricmico

Alto Riesgo - Para el tratamiento inicial de pacientes peditricos y adultos con alto riesgo de TLS (tabla 3), se recomienda rasburicasa en lugar de alopurinol (Grado 1B). Todos los pacientes (especialmente los varones), con la posibilidad de deshidrogenasa glucosa-6-fosfato (G6PD) en virtud de su historia racial / tnica de fondo (frica, el Mediterrneo, la ascendencia del sudeste asitico) o antes de la reaccin hemoltica a una droga deben ser examinados para la deficiencia de G6PD antes de la administracin de rasburicasa. Si la prueba es la prueba positiva y definitiva (es decir, la medicin de la formacin de NADPH de glbulos rojos) se recomienda. Recomendamos no utilizar rasburicasa en pacientes con deficiencia de G6PD (Grado 1A). Se recomienda una dosis nica de rasburicasa (0,2 mg / kg) en lugar de la terapia de varios das (Grado 1B). Sin embargo, si la terapia de dosis nica se utiliza, el tratamiento con alopurinol tambin se debe dar, los niveles de cido rico debe ser monitoreado de cerca y dosis adicionales de rasburicasa dado cuando se repite y si hiperuricemia. Las muestras de sangre para el cido rico se deben recoger en un tubo previamente enfriado, inmediatamente se colocaron en hielo, y el ensayo de completada dentro de cuatro horas, si es posible.

riesgo intermedio - Para el tratamiento inicial de los pacientes adultos y peditricos en riesgo intermedio para TLS (tabla 3), se sugiere alopurinol en lugar de rasburicasa, siempre y cuando los niveles de pretratamiento cido rico no son elevados (es decir, <8 mg / dl [476 micromol / L]) (Grado 2B). Sin embargo, la administracin de una dosis nica de rasburicasa es una alternativa razonable en este contexto [24]. Recomendamos rasburicasa en lugar de pre-tratamiento con alopurinol si los niveles de cido rico son 8 mg / dL (476micromol / L) (Grado 1B). Si rasburicasa se utiliza, se recomienda una sola dosis (0,15 mg / kg, 3 o 6 mg) en lugar de la terapia de varios das (Grado 1B). Sin embargo, si la terapia de dosis nica se utiliza, los niveles de cido rico deben ser monitoreados de cerca y dosis adicionales de rasburicasa dada cuando se repite hiperuricemia. Las muestras de sangre para el cido rico se deben recoger en un tubo previamente enfriado, inmediatamente se colocaron en hielo, y el ensayo de completada dentro de cuatro horas, si es posible.

De bajo riesgo - En los pacientes con un riesgo bajo de TLS, sugerimos un enfoque de observar y esperar con hidratacin y un control estricto en lugar de profilaxis con alopurinol o rasburicasa (Grado 2C).

Postratamiento monitoreo Los pacientes con alto riesgo de TLS debe recibir tratamiento de soporte intensivo con monitorizacin cardiaca continua, control estricto de la diuresis y el balance hdrico y la medicin frecuente de serie de electrolitos, creatinina y cido rico. Para los nios y adultos con riesgo intermedio o alto de TLS en desarrollo, la medicin de los niveles sricos de cido rico, fosfato, potasio, creatinina, calcio y LDH se debe evaluar cuatro a seis horas despus de la administracin inicial de quimioterapia, y cada 6 a 12 horas a partir de entonces [1,33]. Evidencia de TLS o un aumento del nivel de cido rico debe provocar una intervencin teraputica inmediata.

Para todos los pacientes que recibieron rasburicasa, muestras de sangre para el cido rico se deben recoger en un tubo previamente enfriado, inmediatamente se colocaron en hielo, y el ensayo de completada dentro de cuatro horas, si es posible. pacientes adultos con riesgo intermedio no recibir rasburicasa, los niveles de electrolitos debe ser determinado ocho horas despus de la quimioterapia y seguidos por lo menos 24 horas despus de la finalizacin del primer ciclo de quimioterapia (24 horas despus de la administracin del agente final para regmenes multiagente).

Gestin de TLS establecidos Los pacientes que presentan o desarrollan TLS durante la terapia deben recibir cuidados de enfermera intensivos con monitorizacin cardaca continua y medicin de electrolitos, creatinina y cido rico cada cuatro a seis horas. La gestin eficaz consiste en la combinacin de tratar anomalas especficas de electrolitos (cuadro 4) y / o insuficiencia renal aguda, el uso de rasburicasa (si no se ha dado inicialmente), tratando de lavar los cristales de cido rico que obstruyen con un diurtico de asa y lquidos por va intravenosa y el uso apropiado de la terapia de reemplazo renal.

Las indicaciones para la terapia de reemplazo renal son: Grave oliguria o anuria hiperpotasemia persistente La hiperfosfatemia inducida por hipocalcemia sintomtica