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REGISTRO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL ESPANA

11 N. de publicaci on: 51
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k ES 2 018 186 kInt. Cl. : A61K 31/37

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kN umero de solicitud europea: 87104600.9 kFecha de presentaci on : 27.03.87 kN umero de publicaci on de la solicitud: 0 240 874 kFecha de publicaci on de la solicitud: 14.10.87

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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54 T tulo: Procedimiento para producir formas de preparaci on muy resorbibles de la himecromona.

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30 Prioridad: 05.04.86 DE 36 11 467

73 Titular/es: Dolorgiet GmbH & Co. KG

k k k

Otto-Von-Guericke-Str. 1 5205 St. Augustin 3, DE

45 Fecha de la publicaci on de la menci on BOPI:

01.04.91

72 Inventor/es: Lohner, Manfred

45 Fecha de la publicaci on del folleto de patente:

01.04.91

74 Agente: D ez de Rivera de Elzaburu, Alfonso

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci on en el Bolet n europeo de patentes, de la menci on de concesi on de la patente europea, cualquier persona podr a oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici on deber a formularse por escrito y estar motivada; s olo se considerar a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de on de Patentes Europeas). oposici on (art 99.1 del Convenio sobre concesi
Venta de fasc culos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panam a, 1 28036 Madrid

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DESCRIPCION Son objeto de la invenci on una forma de preparaci on muy resorbible de la himecromona, procedimientos para la preparaci on de la misma, y su utilizaci on como material para el llenado de c apsulas, preferentemente c apsulas de gelatina blanda. El compuesto himecromona, 7 - hidroxi - 4 - metil - cumarina, es conocido, por ejemplo, a partir de la obra de Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28a on, 1982, p agina 651, como medicamento edici que posee propiedades estimuladoras de la secreci on biliar y espasmol ticas de los conductos biliares. Se emplea para el tratamiento de trastornos funcionales en la regi on hepato - biliar, especialmente en estados espasm odicos y discinesias de los conductos biliares, as como en el caso de molestias funcionales despu es de intervenciones en la regi on de los conductos biliares. Las molestias mencionadas aparecen frecuentemente de forma aguda y adem as de ello a menudo est an asociadas a intensos dolores. A un medicamento que se adecue para combatir molestias agudas se le exige una r apida aparici on del efecto, lo que a su vez s olo se alcanza por medio de una r apida liberaci on y adecuada biodisponibilidad del principio activo. Hasta la fecha, la himecromona para la administraci on por v a enteral se encuentra en el comercio solamente en forma s olida, en grageas o tabletas. La himecromona es casi insoluble en agua fr a y agua caliente (v ease Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4a on, volumen 18, p agina 32) y, por consiguiente, la resorci on en el medio acuoso edici del est omago se ve muy dicultada. Para que en el caso de formas s olidas de administraci on, tales como las usuales en el comercio, se garantice una buena disponibilidad de a himecromona, deben establecerse estrictos requisitos acerca de las propiedades f sicas del principio activo, tales como tama no de part culas y supercie espec ca. Sobre todo, deben respetarse estrictamente las condiciones de preparaci on de las tabletas y n ucleos de grageas, puesto que incluso peque nas alteraciones del curso de la producci on, tales como la mezcladura, la presi on de compresi on o el tipo de m aquina, inuyen en las propiedades f sicas de las part culas de principio activo, y perjudican a la biodisponibilidad. A partir de la memoria de patente de EE.UU. US - PS 3.175.943 son conocidas tabletas con himecromona, tanto libre como en forma de sal s odica. La soluci on de himecromona en propilenglicol que tambi en se mencionaba en dicha memoria, de la que faltan los datos de concentraci on, serv a evidentemente s olo para comprobar el efecto farmacol ogico. A partir del documento de patente alemana DE - OS 2.700.085 se conocen un medicamento con los principios activos himecromona y acido quenodesoxic olico, y la utilizaci on de esta combinaci on de principios activos en c apsulas. En este caso, mediante las propiedades an alogas de la himecromona (reducci on de la concentraci on de colesterol en la bilis) y las propiedades complementarias de esta himecromona (acci on espasmol tica y coler etica), se mejoran los efectos del acido quenodesoxic olico. La invenci on se basa, en primer lugar, en la misi on de poner a disposici on un medicamento f acilmente ingerible que contenga una cantidad ecaz de himecromona en un veh culo, que se pueda preparar de manera sencilla y desarrolle r apidamente una elevada actividad. Ciertamente, la himecromona es un poco soluble en algunos disolventes siol ogicamente tolerables, pero la sal s odica es bien soluble en agua. No obstante, al introducir tales soluciones en medios acuosos, tales como, por ejemplo, el jugo g astrico, la himecromona precipita inmediatamente, favoreci endose la formaci on de cristales gruesos a causa de la inclusi on de agua de cristalizaci on. Si, por consiguiente, tal soluci on llega al est omago despu es de una ingesti on por v a oral, el contenido acuoso y adem as todav a acido del est omago provoca la separaci on por precipitaci on y la subsiguiente cristalizaci on de la himecromona, que con ello es sustraida de una r apida resorci on. A partir del Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4a on, Springer Verlag 1977, p aginas edici 403 - 409, son conocidos como excipientes polietilenglicoles y polietilen - polipropilenglicoles, de los cuales algunos tipos son apropiados tambi en para formas l quidas de preparaci on. Se ha hallado ahora que se puede incrementar considerablemente la solubilidad de la himecromona en jugos digestivos si el principio activo se encuentra, en parte disuelto y en parte suspendido en forma no cristalina, en una mezcla a base de polialquilenglicol, al menos un tensioactivo y, eventualmente, 1,2 - propanodiol. Como polialquilenglicoles entran especialmente en consideraci on polietilenglicol y/o polipropilenglicol, encontr andose las masas moleculares en el intervalo entre 200 y 1.000, preferentemente incluso en el intervalo entre 200 y 630. Entran adem as en consideraci on pol meros de polioxietileno y polioxipropileno, cuyo intervalo de masas moleculares se sit ua entre 1.400 y 2.000. Este polialquilenglicol tiene, por otra parte, la propiedad de actuar como tensioactivo, de manera tal que, eventualmente, puede renunciarse incluso a la 2

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adici on de otros tensioactivos. Otros tensioactivos especialmente apropiados son tri - hidroxiestearato de eter, estearato de polioxietileno - sorbit an, polioxietilen - glicerol, polioxietilen - alcohol graso (C1218 ) - an, dioctil - sulfosuccinato s odico o mezclas mono - ester de acido graso (C1218) de polioxietilen - sorbit de los mismos.
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Preferentemente, el n umero de unidades de o xido de etileno del tri - hidroxiestearato de polioxietilen eter est a entre 15 y 25, el - glicerol se sit ua entre 35 y 65, el del polioxietilen - alcohol graso (C1218) - del estearato de polioxietileno se encuentra entre 15 y 45, y el del mono - ester de acido graso (C1218) de polioxietilen - sorbit an est a comprendido entre 15 y 25.
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Todos estos polialquilenglicoles y tensioactivos se pueden adquirir en el comercio. Son siol ogicamente tolerables y apropiados, por tanto, para ser utilizados como agentes auxiliares en preparaciones farmac euticas.
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Para aumentar la solubilidad de la himecromona en los polietilenglicoles y tensioactivos, puede ser conveniente a nadir eventualmente algo de 1,2 - propanodiol. En las preparaciones conformes a la invenci on, la himecromona se encuentra en cantidades de 20 a 45 partes en peso de principio activo y 55 a 80 partes en peso de las mezclas. En caso de utilizarse pol meros de polioxietileno y polioxipropileno, por 20 a 45 partes en peso de himecromona se a naden, la mayor a de las veces, de 55 a 80 partes en peso del polialquilenglicol y, eventualmente, hasta 2 partes en peso de 1,2 - propanodiol. En caso de utilizarse otros polialquilenglicoles, se disuelven de 20 a 45 partes en peso de himecromona en 25 a 65 partes en peso del polialquilenglicol, preferentemente polietilenglicol, 5 a 30 partes en peso de uno o varios tensioactivos, y hasta 2 partes en peso de 1,2 - propanodiol. Para ello, a temperaturas de 60 a 80 C, se incorpora el principio activo en la mezcla, y se transforma en una forma no cristalina. Es decisivo en este caso que una parte de la himecromona permanezca disuelta al enfriar a temperatura ambiente, y la parte no disuelta no retorne a su forma cristalina original. Se ha hallado, adem as, que al incorporar estas suspensiones en medios acuosos, en especial jugo g astrico articial, no tiene lugar recristalizaci on alguna, de manera tal que la himecromona puede ser resorbida r apida y completamente fuera de esta suspensi on. Aparte de ello, las suspensiones pueden introducirse de manera en s conocida en c apsulas, preferentemente c apsulas de gelatina blanda. Esta forma de administraci on, en comparaci on con todas las formas de administraci on conocidas hasta la fecha de la himecromona, posee la ventaja de que el principio activo se resorbe r apidamente despu es de la ingesti on. De este modo no es necesario elaborar el principio activo, tras su s ntesis, por medio de costosas medidas gal enicas. Se obtienen, no obstante, biodisponibilidades elevadas y reproducibles con abilidad, y, por tanto, una r apida y segura aparici on del efecto. Al poner en pr actica el procedimiento conforme a la invenci on, la himecromona se incorpora en la endose completamente a temperatura ambiente. Para mezcla a una temperatura de 60 a 80C, disolvi conseguir una suspensi on no cristalina puede incluso ser suciente agitar en ergicamente el principio activo un tiempo. Para ello se prepara previamente en la mezcla a una temperatura de 60 a 80C, durante alg la mezcla de disolvente y tensioactivo, mezclando homog eneamente los componentes a temperaturas de hasta 100 C. Por tanto, son objeto de la invenci on, en primer lugar, las formas de preparaci on muy resorbibles conformes a las reivindicaciones 1a a 5a , as como un procedimiento para prepararlas de acuerdo con las a ltimo, la invenci on se reere tambi en a la utilizaci on de las preparaciones reivindicaciones 6a y 10 . Por u a de acuerdo con las reivindicaciones 1a apsulas, preferentemente a 5 como material para el llenado de c c apsulas de gelatina blanda. En los siguientes ejemplos se explican con m as detalle las preparaciones conformes a la invenci on y procedimientos para su preparaci on.

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Ejemplo 1 Se disuelven 1,24 kg de tri - hidroxiestearato de polioxietilen - (40) - glicerol y 0,29 kg de 1,2 - promero de polioxietileno y polioxipropileno 1900, panodiol, agitando a 70 hasta 75 C, en 11,47 kg de pol y a esta soluci on se a naden, en porciones y con agitaci on, 8,00 kg de himecromona. A continuaci on se homogeneiza la mezcla mediante un aparato dispersador de gran potencia, y se enfr a gradualmente hasta la temperatura ambiente.

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1,050 g de suspensi on contiene 400 mg de himecromona. Ejemplo 2
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Se disuelven, con agitaci on y a una temperatura de 95 hasta 100C, 1,24 kg de tri - hidroxiestearato de polioxietilen - (40) - glicerol y 0,29 kg de 1,2 - propanodiol, y 1,00 kg de dioctil - sulfosuccinato s odico, en 11,47 kg de pol mero de polioxietileno y polioxipropileno 1900, se enfria a 70 hasta 75 C, y a dicha soluci on se a naden, en porciones y con agitaci on, 8,00 kg de himecromona. A continuaci on se homogeneiza la mezcla mediante un aparato dispersador de gran potencia, y se enfr a progresivamente hasta la temperatura ambiente. 1,100 g de suspensi on contiene 400 mg de himecromona. Ejemplo 3

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De manera an aloga al ejemplo 2 se prepara una suspensi on a base de 57,35 g de pol mero de polioxietileno y polioxipropileno 1900, 1,45 g de 1,2 - propanodiol, 6,20 g de tri - hidroxiestearato de polioxietilen - (40) - glicerol, 5,00 g de dioctil - sulfosuccinato s odico y 20,00 g de himecromona.
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0,900 g de suspensi on contienen 200 mg de himecromona. Ejemplo 4 De manera an aloga al ejemplo 1 se prepara una suspensi on a base de 57,35 g de polietilenglicol 200, 1,45 g de 1,2 - propanodiol, 6,20 g de tri - hidroxiestearato de polioxietilen - (40) - glicerol y 40,00 g de himecromona. 1,050 g de suspensi on contienen 400 mg de himecromona.

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Ejemplo 5 De manera an aloga al ejemplo 1 se prepara una suspensi on a base de 28,675 g de polietilenglicol 400, 28,67 g de pol mero de polioxietileno y polioxipropileno 1900, 1,45 g de 1,2 - propanodiol y 40,00 g de himecromona.

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0,988 g de suspensi on contienen 400 mg de himecromona. Ejemplo 6


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De manera an aloga al ejemplo 1 se prepara una suspensi on a base de 57,35 g de pol mero de polioxietileno y polioxipropileno 1900, 1,45 g de 1,2 - propanodiol y 40,00 g de himecromona. 0,988 g de suspensi on contienen 400 mg de himecromona.

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Ejemplo 7 De manera an aloga al ejemplo 1 se prepara una suspensi on a base de 57,35 g de pol mero de polioxietileno y polioxipropileno 1900, 1,45 g de 1,2 - propanodiol y 20,00 g de himecromona.

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0,788 g de suspensi on contienen 200 mg de himecromona. Ejemplo 8 De manera an aloga al ejemplo 1 se prepara una suspensi on a base de 57,35 g de pol mero de polioxietileno y polioxipropileno 1900, 1,45 g de 1,2 - propanodiol y 40,00 g de himecromona. 1,050 g de suspensi on contienen 400 mg de himecromona. Ejemplo 9

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De manera an aloga al ejemplo 1 se prepara una suspensi on a base de 57,35 g de pol mero de polioxietileno y polioxipropileno 1900, 1,45 g de 1,2 - propanodiol, 6,20 g de polioxietileno - (20) - alcohol 4

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estear lico y 40,00 g de himecromona. 1,050 g de suspensi on contienen 400 mg de himecromona.
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Ejemplo 10 De manera an aloga al ejemplo 1 se prepara una suspensi on a base de 57,35 g de pol mero de polioxietileno y polioxipropileno 1500, 1,45 g de 1,2 - propanodiol, 6,20 g de monoestearato de polioxietilen (20) - sorbit an y 40,00 g de himecromona.

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1,050 g de suspensi on contienen 400 mg de himecromona. Ejemplo 11


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De manera an aloga al ejemplo 1 se prepara una suspensi on a base de 57,35 g de pol mero de polioxietileno y polioxipropileno 2000, 1,45 g de 1,2 - propanodiol, 6,20 g de tri - hidroxiestearato de polioxietilen - (60) - glicerol, y 40,00 g de himecromona. 1,050 g de suspensi on contienen 400 mg de himecromona.

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Ejemplo 12 De manera an aloga al ejemplo 2 se prepara una suspensi on a base de 57,35 g de pol mero de polioxietileno y polioxipropileno 1900, 1,45 g de 1,2 - propanodiol, 6,20 g de dioctil - sulfosuccinato s odico y 40,00 g de himecromona. 1,050 g de suspensi on contienen 400 mg de himecromona. Ejemplo 13
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De manera an aloga al ejemplo 2 se prepara una suspensi on a base de 57,35 g de polietilenglicol 400, 1,45 g de 1,2 - propanodiol, 6,20 g de tri - hidroxiestearato de polioxietilen - (40) - glicerol, 5,00 g de dioctil - sulfosuccinato s odico y 40,00 g de himecromona.
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1,100 g de suspensi on contienen 400 mg de himecromona. La liberaci on de la himecromona a partir de los preparados conformes a la invenci on se comprob o etodo de paletas), en 900 ml de jugo mediante el ensayo de disoluci on seg un USP XX, 5 suplemento (m on del agitador g astrico articial de acuerdo con la USP XX, sin pepsina, a 36,5C. La velocidad de rotaci era 100 r.p.m. El medio de liberaci on se bombeada continuamente por medio de una bomba perist altica, pasando por una frita de vidrio (G3) provista de un ltro, a trav es de la cubeta de paso de un espectrofot ometro Beckman modelo DU - 7, y nuevamente de vuelta al recipiente de liberaci on. La concentraci on de la himecromona se determin o a una longitud de onda de 257 nm. Los valores medios indicados en la tabla se han calculado a partir de 6 mediciones individuales. Se recurri o como comparaci on a una gragea usual en el comercio con 400 mg de himecromona y a una tableta conforme a la memoria de patente de EE.UU. US - PS 3.175.943 con 450 mg de sal s odica de himecromona (equivalente a 400 mg de himecromona).

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De la tabla 1 se desprende que la himecromona se libera de manera esencialmente m as r apida a partir de los preparados de acuerdo con la invenci on que de la gragea usual en el comercio y de la tableta conocida a partir de la memoria de patente de EE.UU. US - PS 3.175.943. Adem as, la liberaci on de la himecromona a partir de los preparados de comparaci on llega a estancarse en un valor de aproximadamente 35 a 41% a cabo de 40 minutos, mientras que en el caso de los preparados conformes a la invenci on se alcanzan valores de hasta 67%. (La Tabla 1 pasa a la p agina siguiente)

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Tabla 1 Preparado
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Liberaci on de himecromona en % transcurridos... minutos 7 8 10 12 14 16 20 30 40

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Gragea usual en el comercio Tableta seg un la US-P 3.175.943 Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11 Ejemplo 12 Ejemplo 13

0,5 2,5 3,7 7,8 6,2 0,9 3,4 0,3 3,6 1,3 2,2 3,4 3,8

0,6 9,7 23,1 23,6 27,7 9,1 23,2 2,9 13,9 7,2 7,6 13,4 21,6

0,7 17,2 32,3 34,5 40,4 20,6 38,6 7,6 28,5 13,7 13,3 29,3 37,6

1,8 28,3 42,8 48,9 49,2 33,9 46,7 19,2 47,4 29,7 31,5 48,3 46,8

3,4 32,4 47,5 52,6 51,6 41,6 49,6 32,4 52,2 41,5 41,8 53,9 49,6

9,1 34,0 50,1 54,1 52,6 45,6 50,9 41,7 53,5 46,6 47,2 58,1 50,9

14,8 37,9 51,7 54,7 52,9 47,6 51,7 47,3 54,1 49,5 50,0 61,7 51,6

23,9 37,9 53,2 54,6 53,5 49,6 52,5 51,8 54,6 52,2 52,4 64,3 52,3

32,9 39,6 54,4 55,2 53,8 51,3 53,2 53,9 54,9 53,8 53,9 66,2 53,1

35,8 41,1 54,7 55,4 53,9 51,9 53,5 54,3 54,9 54,2 54,3 67,3 53,4

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a Las suspensiones de acuerdo con las reivindicaciones 1a a 5 se han podido incluir de manera en s conocida, sin dicultad, en c apsulas de gelatina blanda, y han conservado tambi en en esta forma su buena capacidad de resorci on. Evidentemente, tambi en pueden introducirse en c apsulas de gelatina dura u otras c apsulas, ya que tambi en estas, por su parte, pueden llenarse con suspensiones. La biodisponibilidad de la himecromona a partir de las c apsulas conforme a la invenci on y una gragea usual en el comercio se comprob o en cinco voluntarios. Para ello se administr o a estas personas, en una sola vez, una c apsula o una gragea con, en cada caso, 400 mg de himecromona. Se extrajo sangre de los voluntarios antes de la ingesti on y 0,25, 0,5, 1, 2, 3 y 4 horas despu es de la misma. De la sangre se obtuvo el plasma mediante centrifugaci on con adici on de a cido etilendiaminotetraac etico. En el organismo humano la himecromona se conjuga r apidamente con a cido glucur onico o a cido sulf urico, de manera que en el plasma aparecen, al lado de la himecromona libre (no conjugada), los conjugados. En el experimento anterior, se determin o tanto la himecromona libre como la conjugada, esta u ltima tras escisi on con glucuronidasa/arilsulfatasa, mediante separaci on por HPLC (High Performance Liquid Chromatography, cromatograf a l quida de altas prestaciones) con un detector electroqu mico. Los valores medios de las determinaciones est an representados en forma de curvas en las guras 1 y 2. Por la biodisponibilidad de un medicamento a partir de una preparaci on se entienden la velocidad y la medida con las que este llega a la corriente sangu nea (E. Mutschler, Arzneimittel - Wirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1986, p agina 46). Seg un F.H. Dost (Grundlagen der Pharmakokinetik, Editorial Georg Thieme, Stuttgart 1968 p agina 155) la supercie comprendida entre rea bajo la curva), la curva del nivel en sangre y el eje de tiempos ( AUC = area under the curve = a corresponde a la cantidad de sustancia en el organismo. De aqu se deduce la posibilidad de comparar la biodisponibilidad de una sustancia a partir de diversas formas de administraci on. De la curva de los niveles en plasma representados en las guras 1 y 2 se han calculado los valores de AUC y se ha determinado la biodisponibilidad relativa de la himecromona (tabla 2). La tabla 2 revela que con las c apsulas conformes a la invenci on se ha mejorado hasta en un 51% la biodisponibilidad de la himecromona en comparaci on con la gragea usual en el comercio. Adem as, tal como se evidencia al comparar la subida de las curvas de nivel en sangre de las guras 1 y 2, en las c apsulas conformes a la invenci on se produce una irrupci on del principio activo m as r apida que en el caso del preparado anteriormente conocido. Con la liberaci on y la biodisponibilidad mayores y m as r apidas de la himecromona a partir de las c apsulas conformes a la invenci on, queda a disposici on, por tanto, un medicamento que contiene himecromona, m as ecaz y de acci on m as r apida que los conocidos hasta la fecha.

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Tabla 2 Himecromona libre Valores de AUC Biodisponibih x ng/ml lidad relativa Himecromona conjugada Valores de AUC Biodisponibih x g/ml lidad relativa

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C apsulas de acuerdo con el ejemplo 1 C apsulas de acuerdo con el ejemplo 2 Gragea usual en el comercio (400 mg)

27,74 23,76 18,38

1,51 1,29 1

22,03 21,02 17,90

1,23 1,17 1

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REIVINDICACIONES 1. Forma de preparaci on muy resorbible de la himecromona, caracterizada porque 20 a 45 partes en peso del principio activo se encuentran en parte disueltas y en parte suspendidas en forma no cristalina, en 55 a 80 partes en peso de una mezcla a base de polialquilenglicol, al menos un tensioactivo y eventualmente hasta 2 partes en peso de 1,2 - propanodiol. 2. Forma de preparaci on de acuerdo con la reivindicaci o n 1a , caracterizada porque como polialquilenglicol y como tensioactivo se utiliza un pol mero de polioxietileno y popolioxipropileno con masas moleculares de 1.400 y 2.000. 3. Forma de preparaci on de acuerdo con la reivindicaci o n 1a , caracterizada porque como polialquilenglicol se utilizan polietilenglicol y/o polipropilenglicol, con masas de 200 y 1.000.
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a 4. Forma de preparaci on de acuerdo con una de las reivindicaciones 1a a 3 , caracterizada porque como tensioactivos se emplean tri - hidroxiestearato de polioxietilen - glicerol, polioxietilen - alcohol eter, estearato de polioxietileno, mono - ester de acido graso - (C1218 ) de polioxietilen graso (C1218) - - sorbit an, dioctil - sulfosuccinato s odico o mezclas de los mismos. 5. Forma de preparaci on de acuerdo con la reivindicaci o n 4a , caracterizada porque las unidades de o xido de etileno del tri - hidroxiestearato de polioxietilen - glicerol se encuentran entre 35 y 65, las eter est an entre 15 y 25, las unidades de o xido de etileno del del polioxietilen - alcohol graso (C1218 ) - estearato de polioxietileno se sit uan entre 15 y 45, y el del mono - ester de acido graso - (C1218 ) de polioxietilen - sorbit an est a comprendidas entre 15 y 25. 6. Procedimiento para producir formas de preparaci on muy resorbibles de la himecromona, caracterizado porque se disuelven 20 a 45 partes en peso del principio activo, a temperaturas entre 60 y 80 C, en una mezcla de 55 a 80 partes en peso de polialquilenglicol, y al menos un tensioactivo, y eventualmente hasta 2 partes en peso de 1,2 - propanodiol, y se enfr a la soluci on a temperatura ambiente. 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaci o n 6a , caracterizado porque como polialquilenglicol y como tensioactivo se utiliza un pol mero de polioxietileno y polioxipropileno con masas moleculares de 1400 y 2.000. 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaci o n 6a , caracterizado porque como polialquilenglicoles se utiliza polietilenglicol y/o polipropilenglicol, con masas moleculares de 200 y 1.000. a 9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 6a a 8 , caracterizado porque como tensioactivos se emplean tri - hidroxiestearato de polioxietilen - glicerol, polioxietilen - alcohol graso eter, estearato de polioxietileno, mono - ester de acido graso - (C1218) de polioxietilen (C1218) - sorbit an, dioctil - sulfosuccinato s odico o mezclas de los mismos. xido 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicaci o n 9a , caracterizado porque las unidades de o de etileno del tri - hidroxiestearato de polioxietilen - glicerol se encuentran entre 35 y 65, las del polioxieeter est an entre 15 y 25, las unidades de o xido de etileno del estearato tilen - alcohol graso - (C1218) - de polioxietileno se sit uan entre 15 y 45, y las del mono - ester de acido graso - (C1218 ) de polioxietilen - sorbit an est an comprendidas entre 15 y 25. a 11. Utilizaci on de formas de presentaci on de acuerdo con las reivindicaciones 1a a 5 , como material para el llenado de c apsulas.

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