UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FARMACOCINTICA

DETERMINACION DE PARMETROS FARMACOCINTICOS EN MODELOS INDEPENDIENTES O NO COMPARTIMENTALES I. INTRODUCCION: En los ltimos aos, el anlisis de los momentos estadsticos ha sido desarrollado en el campo farmacocintico como un mtodo para comprender mejor el comportamiento de un frmaco en el organismo, es decir, la absorcin, la distribucin, el metabolismo y la excrecin. omo los momentos estadsticos son caractersticos de la forma de las cur!as estadsticas de distribucin como las cur!as de concentracin plasmtica o de !elocidad de excrecin urinaria, ambas en funcin del tiempo, ellos son solamente dependientes de los respecti!os datos obser!ados en funcin del tiempo y son independientes del modelo farmacocintico compartimental. El momento cero representa el rea total bajo la cur!a o la cantidad total de frmaco excretado por la orina, los cuales son ampliamente utili"ados como parmetros modelo independientes.#$% &a aplicacin del concepto de los momentos estadsticos en los tratamientos farmacocinticos fue desarrollado, en forma simultnea, por 'amao(a y cols. y por utler , en $)*+. Este concepto tiene, en la actualidad, muchas aplicaciones en los clculos farmacocinticos, particularmente en la estimacin del tiempo in!olucrado en la liberacin ,in !i!o, y el proceso de absorcin.#-% El trnsito de las molculas de un frmaco a tra!s del organismo es un proceso estocstico. &uego, el mo!imiento de las molculas indi!iduales a tra!s del cuerpo est gobernado por la probabilidad ya .ue ellas no pueden ser absorbidas, metaboli"adas o excretadas todas al mismo tiempo. /s, el tiempo de residencia del frmaco en el cuerpo puede concebirse como una distribucin de frecuencias con una media y una !arian"a alrededor de esta media. El anlisis de la funcin de distribucin puede reali"arse por el uso del mtodo de los momentos estadsticos.#$% En farmacocintica se emplea frecuentemente el rea bajo la cur!a desde tiempo cero al infinito. El rea bajo la cur!a del primer momento se define como el rea del producto de la concentracin plasmtica por el tiempo, desde cero hasta infinito #/01 cur!a del momento cero, hasta tiempo infinito.#-% %234. El 516 es la relacin entre el rea bajo la cur!a en el primer momento y el rea bajo la

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El tiempo medio de residencia puede, entonces, definirse como el tiempo medio para .ue las molculas intactas transiten a tra!s del cuerpo e in!olucra todos los procesos cinticos, incluyendo la liberacin ,in !i!o, desde la forma farmacutica, la absorcin y todos los procesos de disposicin.#$% En teora, la media se encuentra, en una cur!a de distribucin normal, en el 728 de la poblacin9 en cambio en una distribucin acumulati!a log3normal se encuentra en el :;,-8. &uego, el tiempo medio de residencia representa tiempo para .ue el :;,-8 de la dosis administrada sea eliminada por todos los procesos. Esto permite, adems, el empleo de la excrecin urinaria acumulati!a para estimar el 516.#-% En la literatura farmacocintica existe una confusin de trminos como por ejemplo, es corriente encontrar en algunos trabajos el trmino 5iempo 1edio de 5rnsito #515% o 5iempo 1edio de 6esidencia en el ompartimento entral #516c%. omo puntuali"an <ong y =us(o, la complejidad para distinguir los diferentes 516 pro!iene cuando los frmacos presentan cinticas multiexponenciales. En estos casos, el frmaco se distribuye desde la sangre al tejido perifrico y luego regresa al espacio !ascular originando, frecuentemente, cur!as multiexponenciales. &os sitios receptores de la mayora de los frmacos se encuentran locali"adas en los tejidos perifricos y un parmetro como el 5iempo 1edio de 6esidencia del frmaco en el tejido perifrico #516p% puede dar una mejor cuantificacin de la duracin media del efecto farmacolgico.#$%

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II. OBJETIVOS: $. -. onocer los principios .ue sustentan la farmacocintica no compartimental. >eterminar los parmetros farmacocinticos del comportamiento en modelos independientes? /0 , /@1 , 165, 1/5, 1>5, 1>A5, #B%, #C%, learence, #<a%, y Dd#ee%9 despus de la administracin de un frmaco por !a intra!enosa y !a oral en forma de pol!o, solucin y tabletas. ;. E. III. 6econocer la importancia clnica del tratamiento farmacocinetico no compartimental, como una alternati!a al tratamiento compartimental. E!aluar la importancia de estos parmetros en farmacocintica clnica.

MATERIAL Y METODO:

MATERIAL:

alculadora cientfica. &pi", lapiceros y borrador

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 METODO: Fara la determinacin de los parmetros farmacocinticas mediante tratamiento no compartimental se utili"aron las siguientes frmulas? rea Bajo la Cur a !ABC": /0
t o

t o

C$ + C#t- H t$% -

/0

G /0

t o

Ct Kel

Para ABMC #e u$%l%&': /01

t o

t$C$ + t -C#t- 3 t$% -

/0

G /01

t o

t nCn C + nKel Kel

T%e()o Me*%o *e Re#%*e+,%a !TMR":

ABMC 2 516 G ABC 2

T%e()o (e*%o *e a-#or,%'+ 51/ G 516oral H 516A.D T%e()o Me*%o *e D%#olu,%'+ !TMDI": 51>forma slida#tab3o cpsula%G51/forma slidaG 51/solucin T%e()o (e*%o *e *e#%+$e.ra,%'+ !TMD" 51>Aforma slida G 51/forma slida H 51/ pol!o o grnulo Cleara+,e? Fara un frmaco administrado por !a intra!enosa? &G
Dosis mL I h ABC

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Para u+ /0r(a,o a*(%+%#$ra*o )or 1a e2$ra a#,ular:

FDosis mL I h ABC

&G

Volu(e+ *e *%#$r%-u,%'+ e+ el e#$a*o *e e3u%l%-r%o. 3 Fara frmaco administrado por !a intra!enosa? Ddss G
DosisABMC mL ABC FDosisABMC FDosis ABC KaABC

3 Fara frmaco administrado por !a oral? Ddss G

Co+#$a+$e *e elo,%*a* *e a-#or,%'+: 4a 5 67TMA

B%o*%#)o+%-%l%*a* a-#olu$a: Cabs G /0 oral.>i.!I/0

ii!

.>oral

B%o*%#)o+%-%l%*a* Rela$% a: Crelati!a G /0

problema

.>estndarI/0

estndar

.>problema

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IV. RESULTADOS :

Par0(e$ro#
!896" ABC !(..8 7 (l" ABMC !(.8: 7 (l" TMR !8" TMA !8" TMD !8" TMDI !8" CL !(l78" V*## !(l" 4a !896" Fa Fr

I.V
2.2):+.;:7 7)*.E)* +.*;)+ 3 3 3 $.E:; $-.*+E 3 $ 3

Solu,%'+
2.2EE $;+.7$-+).;*$) ).;2+2.7:+E 3 3 $.:;$ $E.22 $.*7); 3 3

Pol o
2.$$: $$+.7$ $27:.2)$7: +.)$$E 2.:*-+ 2.$2EE 3 $.E+* $-.2)* $.E+:; 3 3

Ta-le$a
2.$;2 $E).7)E; $;7*.)-EE ).2**E 2.:)*: 2.$-)2.2-E+ $.E:-+ $$.++2: $.E;;7 2.+)22 $.2$-E

DONDE: : Fendiente de disposicin terminal. ABC: Krea 0ajo la ur!a ABMC #mgh- I ml%? Krea 0ajo la ur!a del primer momento. TMR: 5iempo 1edio de 6esidencia TMA: 5iempo 1edio de absorcin TMD: 5iempo medio de desintegracin TMDI: 5iempo 1edio de >isolucin CL: learance Fa: 0iodisponibilidad absoluta Fr: 0iodisponibilidad relati!a 4a: onstante de !elocidad de absorcin V*##: Dolumen de distribucin en el estado de e.uilibrio.

V. DISCUSION:
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El anlisis de los momentos estadsticos o estocasticos constituyen en farmacocintica un mtodo para comprender mejor el comportamiento de un frmaco en el organismo, es decir, la absorcin, la distribucin, el metabolismo y la excrecin. omo los momentos estadsticos son caractersticos de la forma de las cur!as estadsticas de distribucin como las cur!as de concentracin plasmtica o de !elocidad de excrecin urinaria, ambas en funcin del tiempo, ellos son solamente dependientes de los respecti!os datos obser!ados en funcin del tiempo y son independientes del modelo farmacocintico compartimental. #;% Fo lo .ue es posible estimar parmetros farmacocinticos .ue permitan explicar los datos experimentales y lograr as predecir los ni!eles plasmticos de un frmaco a tra!s del organismo, de tal manera el modelo farmacocintico no compartimental describe desde la absorcin del frmaco y metaboli"acin, hasta la disposicin del frmaco en la fase 5erminal de la cur!a de los ni!eles plasmticos, todas ellas gobernadas por la probabilidad. #-%#E% En el cuadro de resultados determinaos los parmetros farmacocinticos de un frmaco por !a intra!enosa a una dosis de $22 mg, por !a oral en forma de solucin -22mg, en forma de pol!o -22mg y en forma de tabletas -72mg9 las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo fueron tomadas cada cierto tiempo pre!iamente en clnica, cuyos datos de concentracin plasmtica del frmaco en funcin del tiempo se anali"aron por el modelo farmacocintico no compartimental utili"ando las ecuaciones correspondientes. &os parmetros obtenidos para la !a intra!enosa fueron? pendiente de disposicin terminal 2.2)- h3$, rea bajo la cur!a /0 G :+.;:7 mg.hIml, /01 G 7)*.E)* mgh- Iml, 165 G+.*;)+ h, learence G $.E:;mlIh, Dd #ss% G $-.*+Eml. &os resultados indican .ue la aplicacin intra!enosa pro!ee absorcin instantnea ya .ue se aplica directamente en sangre y adems obtenemos una ptima biodisponibilidad, esto sucede en tratamientos principalmente infecciosos .ue re.uieren urgente atencin ya .ue la !ida del paciente peligra. omparada con otras !as de administracin, esta !a es el medio ms rpido para transportar soluciones #l.uidos% y frmacos por el cuerpo. /lgunos frmacos, al igual .ue las transfusiones de sangre y las inyecciones letales, slo pueden darse por esta !a. #;%#E% Leguidamente se calcularon los parmetros farmacocinticos por !a oral en forma de solucin en la cual obtu!imos los siguientes resultados? pendiente de disposicin

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terminal 2.2EE h3$, /0 G $;+.7- mg.hIml, /01 G$-+).;*$) mgh- I ml, el 165 G ).;2+- h, el 51/ G 2.7:+Eh, C G 2.)$, Ddss G $E ml y lp G $.:;$ mlIh y <a G $.*7); h3$. 1ediante el comportamiento no compartimental se determin el !alor del rea bajo la cur!a de los ni!eles plasmticos frente al tiempo9 es decir, sin recurrir a las ecuaciones matemticas representati!as de los distintos modelos compartimntales. #-% #;% 5ras la administracin extra!asal, el clculo del !alor del rea bajo la cur!a de ni!eles plasmticos #/@
M

%, tambin puede lle!arse a cabo por el mtodo trape"oidal. Lin

embargo, este mtodo presenta el incon!eniente de subestimar y sobreestimar los !alores en las fases de absorcin y eliminacin, respecti!amente. >ebe tenerse presente .ue se asume .ue la declinacin de los ni!eles plasmticos es una funcin monoexponencial si se considera un corto inter!alo de tiempo. Li la pendiente de la cur!a es pe.uea o si los puntos experimentales de .ue se dispone son muy cercanos entre si, puede usarse el mtodo trape"oidal sin .ue el error cometido sea de importancia. For el contrario, si el !alor de la pendiente es ele!ado #semi!ida corta% o si los datos experimentales se hallan muy espaciados, el error cometido usando este mtodo mixto para el calculo del rea bajo la cur!a. #-%#E% &uego se determin por !a oral en forma de pol!o los siguientes parmetros

farmacocinticos? pendiente de disposicin terminal .ue fue de 2.$$: h3$, /0 G $$+.7$ mg.hIml, el /01 G$27:.2)$7: mgh- Iml , el 165 G +.)$$Eh, 51/ G 2.:*-+h , CG $.2$-E, Ddss G$-.2)* ml y lp G $.E+* mlIh, <a G $.E+:; h3$, y el 1>5 G 2.$2EEh.El termino tiempo medio y residencia, 165, corresponde al tiempo .ue, en promedio, residen en el organismo las molculas del frmaco #probablemente seria mas correcto definirlo como el tiempo .ue, en promedio, tardan en abandonar el organismo%, 165 puede considerarse como el momento de orden uno para .ue las molculas intactas transiten a tra!s del cuerpo e in!olucren todos los procesos cinticos desde la liberacin in !itro de la forma farmacutica, absorcin y todos los procesos de disposicin, e in!olucra la sumatoria total de un numero considerado de obser!aciones di!idida por el numero total de estas. #;% For ultimo se determin por !a oral en forma de tableta los siguientes parmetros farmacocinticos? pendiente de disposicin terminal .ue fue de 2.$;2 h3$, /0 $E).7)E; mg.hIml, el /01 G G $;7*.)-EE mgh- Iml, el 165 G ).2**Eh, el 51/ G
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2.:)*:, Ca G2.+)22, Ddss G $$.++2:ml y <a G $.E;;7h3$, el 1>5G 2.$-)- h.El tiempo medio de absorcin es el tiempo medio de residencia de todas las molculas del frmaco a partir de la administracin de la forma farmacutica en el lugar de absorcin, antes de .ue accedan a la circulacin sistmica y numricamente es igual a la diferencia entre los tiempos medios de residencia oral e intra!enoso. #-%#;%

VI. CONCLUSIONES: Le logro conocer los principios .ue sustentan la farmacocintica no compartimental. Le logro determinar los parmetros farmacocinticos del comportamiento en modelos independientes? /0 , /@1 , 165, 1/5, 1>5, 1>A5, #B%, #C%, forma de pol!o, solucin y tabletas. &a importancia clnica del tratamiento no compartimental con respecto al compartimental radica en .ue este se basa en la teora de los momentos estocsticos, ya .ue estos muestran claramente y en conjunto las propiedades .ue caracteri"an la e!olucin temporal de un frmaco. &a importancia de estos parmetros en farmacocintica clnica radica en .ue al utili"ar un anlisis matemtico mas sofisticado, permite un mejor ajuste de los datos empricos. learence, #<a%, y Dd#ss%9 despus de la administracin de un frmaco por !a intra!enosa y !a oral en

VII. REFERENCIAS BIBLIO;RAFICAS:

6. CARCAMO< C. NAntroduccin a la CormacinO. $)+-. pp? -$2

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:. DOMNEC=< J.: 0iofarmacia y Carmacocintica.$Ped. Ed Lntesis L./. Espaa.$))*. Fp.;)$3;)). >. ;IBALDI< M. NCarmacocinticaO. Ed. 6e!ert 0arcelona $)+-.pp? --23--$. ?. PRINCIPIOS ;ENERALES NO COMPARTIMENTALES .Qen lneaR Cecha de acceso? Q2E enero del -2$$R Loporte. F>C >isponible en? http?IIfarmacomedia.files.Sordpress.comI-2$2I2;Ifarmacocinetica3ii.pdf

ANE@OS PROBLEMAS A RESOLVER:

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 @n frmaco es administrado por D.A.D. a una dosis de $22 mg, por !a oral en forma de solucin -22 mg, -22mg en pol!o9 y en forma de tableta -72 mg. &as concentraciones plasmticas #mgI&% de acuerdo al tiempo fueron? I.V. $ !8" 2 $ ; E : ) $$+ -E C !(.7L" + *.2) :.-) 7.7+ E.)7 ;.+) -.*$ $.+) 2.)2.EE SOLUCIAN C !(.7L" 2 $E.+ $;.:E $$.7: ).)+ *.$ E.) ;.$.E $.$ POLVO C !(.7L" 2 $-.+ $E.E $2.) +.: :.+ E.; ;.7 $.) 2.) TABLETA C (mg/L) 2 $-.$+ $;.E; $E.$$-.$: ).:E :.*; E.:) -.-+ $.$$

a. F0r(a,o a*(%+%#$ra*o )or 1a %+$ra e+o#a a u+a *o#%# *e 6BB (.: =alla+*o la )e+*%e+$e *e *%#)o#%,%'+ $er(%+al:

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 G 2.2)- h3$

=alla+*o el ABC Labiendo .ue /0 5 2 $ ; E : ) $$+ -E infinito /0 G :+.;:7 mg.h I ml

23

t o

C$ + C#t- H t$%J tIB /0 2 *.7E7 :.:) 7.);7 7.-:7 +.+E ).) :.) +.E; E.2+ ;.:E+E

#mgI&% + *.2) :.-) 7.7+ E.)7 ;.+) -.*$ $.+) 2.)2.EE

=alla+*o el ABMC Labiendo .ue?

- 12 -

/01

c3

G /01

23t J

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$ !8" 2 $ ; E : ) $$+ -E infinito

C (.7L + *.2) :.-) 7.7+ E.)7 ;.+) -.*$ $.+) 2.)2.EE

ABMC 2 ;.7E7 ).+;7 $E.:: $+.-* E;.$E *$.7)7 *2.:27 $$*.*+$.;: $$*.+$E7

/01 G 7)*.E)*E+7+ mgh- I ml =alla+*o el TMR. Labiendo .ue? TMR G /01 I /0 TMR G 7)*.E)*E+7+I:+.;:7 TMR 5 C.D>EC 8 =alla+*o el Cleara+,e. Cl G >osisI /0 Cl G $22I :+.;:7 Cl G $.E:; mlIh

De$er(%+ar el olu(e+ *e *%#$r%-u,%'+ e+ el e#$a*o *e e3u%l%-r%o. V*## G >osis x /01 I /0

-

V*## G $22x7)*.E)*E+7+ I #:+.;:7%-

- 13 -

V*## 5 $-.*+E &

-. F0r(a,o a*(%+%#$ra*o )or 1a oral ! #olu,%'+ ": =alla+*o la )e+*%e+$e *e *%#)o#%,%'+ $er(%+al: G 2.2EE h3$ =alla+*o el ABC C$ + C#t- H t$%J tIB ABC 2 *.E $E.-$-.: $2.** $*.2+ $+ $-.$7 $;.+ *.7 ).2;$-

Labiendo .ue /0

23

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$ !8" 2 $ ; E : ) $$+ -E infinito

C (.7L 2 $E.+ $;.:E $$.7: ).)+ *.$ E.) ;.$.E $.$

/0 G $;+.7-mg.h I ml

=alla+*o el ABMC Labiendo .ue /01

c3

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23 J

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C (.7L

ABMC

- 14 -

2 $ ; E : ) $$+ -E infinito

2 $E.+ $;.:E $$.7: ).)+ *.$ E.) ;.$.E $.$

2 *.E -$.2E ;2.)+ ;*.; +-.7$;2.27 $-;.*7 $)2.+ $7E.+ -)2.+):E

/01 G $-+).;*$)mgh- I ml =alla+*o el TMR TMR G /01 I /0 TMR G $-+).;*$)I$;+.7TMR G ).;2+-h =alla+*o el TMA TMA G 516oral H 516!i! TMA G ).;2+-H +.*;)+ TMA G 2.7:+E h De$er(%+ar la ,o+#$a+$e *e elo,%*a* *e a-#or,%'+ 4a 5 67TMA 4a G $.*7); h3$

,. F0r(a,o a*(%+%#$ra*o )or 1a oral ! )ol o ": =alla+*o la )e+*%e+$e *e *%#)o#%,%'+ $er(%+al: G 2.$$: h3$
- 15 -

 =alla+*o el ABC Labiendo .ue? /0

23

t o

C$ + C#t- H t$%J tIB ABC 2 :.E $;.: $-.:7 ).*7 $7.E $:.:7 $$.* $:.+.E *.E:

$ !8" 2 $ ; E : ) $$+ -E infinito

C !(.7L" 2 $-.+ $E.E $2.) +.: :.+ E.; ;.7 $.) 2.)

/0 G $$+.7$mg.h I ml

=alla+*o el ABMC Labiendo .ue /01

c3

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23 J

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ABMC 2

- 16 -

$ ; E : ) $$+ -E infinito

$-.+ $E.E $2.) +.: :.+ E.; ;.7 $.) 2.)

:.E -2.+ ;2.*7 ;;.77 *7.$$).-7 $-$.27 --+.: $:*.E -E2.)+

/01 G $27:.2)$77+mgh- I ml =alla+*o el TMR TMR G /01 I /0 TMR G $27:.2)$77+I$$+.7$ TMR G +.)$$Eh =alla+*o el TMA TMA G 516oral H 516!i! TMA G +.)$$Eh H +.*;)+ TMA G 2.:*-+h =alla+*o el TMD TMD G 51/ form. slida. H 51/ solucin TMD G 2.:*-+ 3 2.7:+E TMD G 2.$2EE h

De$er(%+ar la ,o+#$a+$e *e elo,%*a* *e a-#or,%'+ 4a G $I51/ 4a 5 $.E+:; h3$

- 17 -

*. F0r(a,o a*(%+%#$ra*o )or 1a oral ! $a-le$a ": =alla+*o la )e+*%e+$e *e *%#)o#%,%'+ $er(%+al: G 2.$; h3$ =alla+*o el ABC Labiendo .ue? /0 $ !8" 2 $ ; E : ) $$+ -E infinito /0 G $E).7)E;mg.h I ml
23

t o

C$ + C#t- H t$%J tIB ABC 2 :.2) $-.+27 $;.**7 $;.$E -$.+ -E.777 $*.$; -2.)$ $2.$* ).-$);

C (.7L 2 $-.$+ $;.E; $E.$$-.$: ).:E :.*; E.:) -.-+ $.$$

=alla+*o el ABMC /01

c3

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23 J

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ABMC 2 :.2)

- 18 -

; E : ) $$+ -E infinito

$;.E; $E.$$-.$: ).:E :.*; E.:) -.-+ $.$$

$).7;E.:$ E7.7 $2:.E+ $**.:$7 $*7.-*7 -)$.): -2;.2E -)*.+;EE

/01 G $;7*.)-EEmgh- I ml =alla+*o el TMR Labiendo .ue? TMR G /01 I /0 TMR G $;7*.)-EEI$E).7)E; TMR G ).2**E h =alla+*o el TMA Labiendo .ue? TMA G 516oral H 516!i! TMA G ).2**E H +.*;)+ TMA G 2.:)*: h =alla+*o el TMD Labiendo .ue? TMD G 51/ form. solida. H 51/ solucin TMD G 2.:)*: H 2.7:+E TMD G 2.$-)- h =alla+*o TMDI Labiendo .ue? TMDI G 51/ form. solida. H 51/ pol!o TMDI G 2.:)*: H 2.:*-+ TMDI 5 2.2-E+h

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=alla+*o el Cleara+,e Cl G C >osisI /0 Cl G 2.+*$;x-72I$E+.)$;7 Cl G $.E:-+ mlIh

De$er(%+ar el olu(e+ *e *%#$r%-u,%'+ e+ el e#$a*o *e e3u%l%-r%o V*## G C >osis x /01 I /0 2.+*$;x-72I$.2+)$x$E).7)E; V*## 5 $$.++2:ml
-

3C >osisI <a /0

V*## G #2.+*$;%#-72%# $;7*.)-EE%I# $E).7)E;%-3

De$er(%+ar la ,o+#$a+$e *e elo,%*a* *e a-#or,%'+ 4a G $I51/ 4a 5 $.E;;7 h3$

De$er(%+ar la -%o*%#)o+%-%l%*a* a-#olu$a Fa-# G /0 oral x >i.!. I >estndar x >problema Fa-# G $E).7)E;x $22I :*.-;;E x -72 Fa-# G 2.+)22

De$er(%+ar la -%o*%#)o+%-%l%*a* rela$% a Frela$% o G /0 prob. x > estndarI /0 estndar x >prob. F rela$% o G $E).7)E; x -22I$$+.-$ x -72 F rela$% o 5 $.2$-E

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