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Isquemia
P. C a G m e z

CONCEPTO. Se entiende por isquemia la situacin que se produce como consecuencia de la interrupcin del aporte de oxgeno a los tejidos debido a un descenso en la perfusin y que se acompaa de la acumulacin de metabolitos. Dicho concepto es diferente del de hipoxia, que implica simplemente disminucin del aporte de oxgeno disuelto a los tejidos. La disminucin del contenido de oxgeno en la sangre se designa hipoxemia. En la hipoxia, la perfusin puede ser normal; es el caso de algunas situaciones clnicas, como el cor pulmonale, en el que la perfusin est conservada, pero la sangre llega al tejido miocrdico con un aporte pobre en oxgeno. La isquemia persistente produce alteraciones bioqumicas y morfolgicas que inicialmente son reversibles, pero se transforman en irreversibles al cabo de un tiempo variable, segn el tipo de clulas. As se sabe que en las neuronas la necrosis se produce al cabo de 3 a 5 min de isquemia, en las clulas del miocardio, en los hepatocitos y en el epitelio renal requiere 30 min y en el caso de los fibroblastos, la epidermis y el msculo esqueltico son necesarias varias horas. El conocimiento de los procesos bioqumicos durante la isquemia, con una primera etapa de cambios reversibles y una segunda en la que las alteraciones son ya irreversibles, interesa con objeto de favorecer las condiciones que retrasan la aparicin de la etapa irreversible y permite tratar la situacin de isquemia cuando an es posible revertirla.

(proceso que ya entra en la fase considerada de lesin irreversible). Otra consecuencia de la hipoxia es la separacin de los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso con lo que se afecta el proceso normal de sntesis proteica. Tambin es consecuencia de la falta de ATP la disminucin o el cese del funcionamiento de la bomba de sodio (dependiente de la ATPasa). Dado que dicha bomba es fundamental para la salida de sodio intracelular a cambio de la entrada de potasio, la disminucin o cese de su funcionamiento implica la acumulacin de sodio y, en consecuencia, de agua en la clula, con lo que se genera edema celular.

Glucgeno

Glucosa-1-fosfato

Glucosa

Glucosa-6-fosfato

Fructosa-6-fosfato

Fructosa-1,6-difosfato

3-Fosfogliceraldehdo

REPERCUSIONES CELULARES Lesiones reversibles

1,3-Difosfoglicerato Lactato Piruvato H+ Acetil-CoA H2O

2 3

Al disminuir en la clula la tensin de oxgeno, se reduce la fosforilacin oxidativa con lo que deja de generarse adenosintrifosfato (ATP). Con la disminucin de ATP y el aumento de adenosinmonofosfato (AMP) se estimula la gluclisis anaerobia, y el aumento de esta actividad genera cido lctico que, una vez acumulado, produce una disminucin del pH intracelular (fig. 2-1). El pH intracelular bajo condiciona, por una parte, la contraccin de la cromatina nuclear (que entra en el contexto de las lesiones reversibles) y, por otra, la liberacin en la clula de enzimas lisosmicas; la activacin de tales enzimas provoca la digestin de los componentes celulares 16

pHi

ATP CO2

Ciclo de Krebs

O2

Figura 2-1 Mecanismo patognico de la lesin celular reversible durante la isquemia. Respuestas metablicas en la isquemia. 1) Disminucin de la tensin de O 2, que determina una menor generacin de ATP. 2) La disminucin del ATP y el aumento del AMP estimulan la gluclisis anaerobia. 3) Se genera ms cido lctico. 4) El pH intracelular (pHi) disminuye.

Isquemia

Captulo 2

Lesiones irreversibles
Aunque no existe una explicacin clara sobre el mecanismo de transicin entre las lesiones celulares reversibles descritas y la muerte celular, se sabe que la vacuolizacin de las mitocondrias es el patrn morfolgico celular asociado a la lesin irreversible. La salida del citoplasma de las enzimas contenidas en los lisosomas, una vez daada su membrana a causa del pH bajo, inicia la digestin enzimtica de la propia clula. Tras la muerte celular las enzimas salen al espacio extracelular, lo que puede utilizarse como dato diagnstico. As, en el caso de la necrosis miocrdica, la elevacin enzimtica de creatinincinasa y sus isoenzimas especficas del msculo cardaco (CK-MB) constituye uno de los criterios de infarto de miocardio. Los componentes celulares degradados son gradualmente fagocitados por otras clulas. Las clulas muertas se transforman en masas fosfolipdicas que adquieren el aspecto de figuras de mielina e incluso se produce su calcificacin. El agotamiento del ATP es la causa de la muerte celular, en primer lugar porque los fosfatos de alta energa en forma de ATP son necesarios para muchos de los procesos sintticos celulares y en segundo lugar porque su deficiencia contribuye a la lesin de la membrana celular. La lesin de la membrana celular es consecuencia de varios mecanismos patognicos (fig. 2-2): 1. La degradacin de los fosfolpidos de la membrana, como consecuencia de la accin de fosfolipasas endgenas,

cuya activacin depende en buena parte de la presencia en el citosol libre de calcio en concentraciones elevadas. A su vez, se sabe que el calcio del citosol libre procede del calcio almacenado en las mitocondrias y en el retculo endoplsmico, de donde se libera precisamente por efecto de la isquemia. Sin embargo, no slo la excesiva degradacin sino tambin la sntesis disminuida de fosfolpidos por la falta de ATP es causa de la prdida de los fosfolpidos de la membrana. La disminucin de ATP tiene como consecuencia una disminucin en el funcionamiento de la bomba ATPasa Na+/K+ con la consiguiente acumulacin del sodio dentro de la clula y el aumento del calcio intracelular, que no puede ser expulsado por el mal funcionamiento del intercambio Na+/Ca++. A su vez la sobrecarga intracelular de calcio con la correspondiente carga excesiva de este ion en las mitocondrias hace que se reduzca la produccin de ATP (fig. 2-2). Los antagonistas del calcio, al interferir en la entrada de calcio mediada por canales dependientes de voltaje, representaran una defensa frente a la isquemia al impedir, al menos en parte, la entrada de calcio en la clula y, por lo tanto, su acumulacin intracelular que, como ya se ha sealado, es un mecanismo intermedio de la accin nociva de la isquemia sobre la clula. Sin embargo, en situaciones de isquemia aguda del miocardio, la utilizacin de dihidropiridinas de accin rpida result inconveniente; en cambio en la prevencin secundaria de la cardiopata isqumica los antagonistas del calcio de nueva generacin, de accin gradual y prolongado, pueden ser tiles.

Reduccin del pH intracelular

Salida de enzimas de los lisosomas

Activacin enzimtica

Digestin celular Isquemia Menor produccin de ATP

Generacin de radicales libres de oxgeno

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Procesos de sntesis celular reducidos

Lesin de la membrana celular Agotamiento del ATP

Activacin de fosfolipasa

Salida de enzimas celulares

Aumento de la entrada de Ca

++

Funcin reducida de la bomba + + Na /K Figura 2-2

Ca en citosol Dificultad en la ++ salida de Ca intracelular

++

Mecanismos patognicos de las lesiones celulares irreversibles durante la isquemia.

17

Parte II

Bases fisiopatolgicas de las enfermedades

Asimismo, los bloqueantes de receptores -adrenrgicos interfieren en el reclutamiento de canales dependientes de receptores con lo que tambin reduciran la entrada de calcio en la clula. La activacin de receptores celulares origina por una parte la produccin de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y, por otra, la de diacilglicerol (DAG). En ambos casos se trata de productos procedentes de la hidrlisis del 4,5-bifosfato de fosfatidil inositol, hidrlisis catalizada por una fosfolipasa dependiente del calcio. Las consecuencias de este proceso metablico son la liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico al citosol libre, por influencia del IP3, por una parte, y la activacin de la proteincinasa C por el DAG, por otra. Entre los receptores de superficie celular que pueden activar este proceso metablico se incluyen los receptores que responden a sustancias -adrenrgicas. As, la mayor estimulacin adrenrgica durante la isquemia es causa tambin de aumento del calcio intracelular y, por lo tanto, de los efectos de la isquemia mediados por el calcio en el interior de la clula. 2. Debido a la degradacin de los fosfolpidos se acumulan en la clula isqumica productos catablicos, como cidos grasos libres no esterificados, que tienen efecto detergente sobre la membrana y pueden insertarse en la capa lipdica de sta, con lo que se altera su permeabilidad, ocasionando la entrada adicional de calcio desde el medio extracelular. Esta nueva irrupcin de calcio libre en el citosol acelera la degradacin de los fosfolpidos de la membrana, con lo que se establece un crculo vicioso que seala al calcio como posible mediador de la lesin irreversible. 3. En situaciones de hipoxia la membrana se desprende del citoesqueleto y esto predispone an ms a su rotura. 4. Los radicales libres de oxgeno estn presentes en niveles bajos durante la isquemia pero su produccin aumenta al restablecerse el flujo sanguneo, lo que origina la lesin por reperfusin; sta puede reducirse mediante agentes antioxidantes (fig. 2-3). En el tejido isqumico se producen radicales libres de oxgeno, que son molculas de oxgeno con un nmero impar de electrones, situacin que las hace qumicamente activas. Dichos radicales son el anin superxido (O2), el perxido de hidrgeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH). El origen de estos radicales durante las situaciones graves de isquemia es mltiple. Por una parte, la entrada de calcio en el interior de la celula activa fosfolipasas que aumentan el metabolismo del cido araquidnico, y ste genera la produccin de radicales de oxgeno. Por otra parte, la isquemia convierte la deshidrogenasa normal de la xantina en una oxidasa que, en presencia de xantina, al menos en algunas especies, genera radicales de oxgeno. En las mitocondrias, adems, se produce una disociacin de electrones. Por ltimo, la activacin del complemento en el tejido isqumico genera la acumulacin de neutrfilos, liberadores tambin de radicales de oxgeno. Los radicales de oxgeno son capaces de actuar con cualquier molcula biolgica por lo que pueden ser responsables de lesiones de la membrana celular, del retculo sarcoplsmico y de las mitocondrias. Frente a estas acciones perjudiciales de los radicales libres, se intenta valorar actualmente el efecto protector de agentes depuradores como la superxido-dismutasa, la deplecin de neutrfilos productores de radicales libres, la preservacin de reductores como el glutatin, capaz de atenuar la concentracin de radicales de oxgeno y de inhibir la peroxidacin producida por dichos radicales. 18

Mecanismos de regulacin del riego tisular

La irrigacin tisular depende de la interaccin de diversos factores, que pueden incluirse en dos grandes grupos: presin de perfusin y resistencia vascular. Del equilibrio de estos factores depende la regulacin del riego, ya que, si la resistencia supera a la presin de perfusin se produce una situacin de isquemia. A su vez, la resistencia obedece a distintos agentes que se describen a continuacin.

Factores neuroendocrinos. Receptores vasculares

La dotacin de receptores (1 y 2) y (1 y 2) en las arterias modula respuestas de vasoconstriccin y vasodilatacin. La estimulacin de los receptores por la noradrenalina circulante o la liberada en las terminaciones nerviosas produce vasoconstriccin, mediada por el aumento de calcio en el citosol. La estimulacin de los receptores parece ser la responsable de la vasoconstriccin por el fro y por el tabaco. Tambin la accin vasoconstrictora de la cocana parece estar mediada por los receptores , y la angina de esfuerzo como se ha comprobado en ocasiones, puede ser debida a la estimulacin de los receptores . Por el contrario, la estimulacin de los receptores produce vasodilatacin. Por ello, el bloqueo de los receptores provoca vasoconstriccin; esto se comprueba durante los tratamientos con algunos bloqueantes que en la circula-

Isquemia

Menor presin tisular de O2

Generacin de radicales libres de oxgeno

Menor generacin de ATP

Incremento de la gluclisis anaerobia

Mayor generacin de cido lctico

Reduccin del pH intracelular Contraccin de la cromatina nuclear Lesin de la membrana lisosmica

Salida de enzimas de los lisosomas

Inicio de lesiones irreversibles Figura 2-3 Generacin de radicales libres de oxgeno durante la isquemia.

Isquemia

Captulo 2

cin perifrica producen vasoconstriccin con la correspondiente frialdad y palidez de las extremidades. El estmulo colinrgico efectuado por el sistema nervioso parasimptico produce vasodilatacin, efecto que puede bloquearse mediante la administracin de atropina.

es un vasodilatador potente que acta bloqueando la entrada de calcio en la clula del msculo liso arteriolar, con lo que el efecto vasodilatador producido podra explicar el fenmeno de autorregulacin. Junto a la adenosina, las prostaglandinas vasodilatadoras (PGI2 y PGE2), las cininas y el acetato de potasio contribuiran a la relajacin vascular que se produce en respuesta a la isquemia.

Autorregulacin
La presin de perfusin puede cambiar sbitamente, pero el riego retorna enseguida a la situacin previa debido a la autorregulacin. En circunstancias en que exista oclusin parcial de un lecho arterial esta capacidad de autorregulacin puede resultar afectada, pues los vasos de la zona isqumica estn dilatados ya al mximo. As, en estos casos, el ejercicio por ejemplo puede determinar vasodilatacin de arterias de territorios normales que provoquen robo de flujo a las zonas isqumicas cuyos vasos no pueden responder al requerimiento por encontrarse dilatados al mximo. Por lo tanto el ejercicio puede acentuar la isquemia de zonas ya afectadas. En ciertos territorios, como en el caso de la circulacin cerebral, el flujo sanguneo (FSC) aumenta en relacin con la presin arterial media (PAM) hasta ciertos lmites. A partir de valores en torno a 70 mm Hg de PAM los aumentos de sta ya no incrementan el FSC. Sin embargo, a partir de 140 mm Hg los aumentos de la PAM vuelven a condicionar incrementos del FSC. Con la edad y tambin en situaciones de hipertensin arterial esta curva se desva a la derecha y slo a partir de valores ms altos de la PAM (en torno a 160 mm Hg) vuelven a producirse incrementos del FSC. De esta forma, el FSC queda preservado en estos pacientes frente a los aumentos de la PAM. Sin embargo, este desplazamiento a la derecha de la curva tambin determina que los descensos de la PAM condicionen reducciones del FSC, con el consiguiente peligro de isquemia en estos casos. De ah la importancia de no provocar hipotensiones importantes en ancianos ni, en general, en pacientes en los que el FSC est comprometido por enfermedades cerebrovasculares previas. En estos pacientes la reduccin de la presin arterial con frmacos antihipertensivos ha de ser muy cautelosa para evitar las consecuencias isqumicas citadas.

Control endotelial del tono vascular

A lo largo de los ltimos 20 aos se ha reconocido que los ms de 1.000 m2 que representa la superficie ocupada por las clulas del endotelio vascular tienen un importante significado como rgano paracrino. El endotelio vascular es productor de sustancias vasoactivas. Entre ellas se encuentran vasodilatadoras como la adenosina, el factor relajante derivado del endotelio (EDRF) y las prostaglandinas (PGE2, PGF1, PGI2). Otras en cambio son vasoconstrictoras como la endotelina y los peptidoleucotrienos. El EDRF, identificado como xido ntrico (NO), deriva de la L-arginina, aminocido a partir del cual es sintetizado por el endotelio. A su papel vasodilatador se aade el de antiagregante plaquetario. Los estmulos para la liberacin del EDRF a partir del endotelio sano son la acetilcolina, la trombina, la bradicinina, el tromboxano A2, la histamina, los agregados plaquetarios y las catecolaminas. El EDRF acta estimulando la guanilciclasa, con lo que se produce un incremento del guanosinmonofosfato cclico (cGMP), que en la clula del msculo liso vascular activa una proteincinasa, cuyo resultado es inhibir la liberacin del calcio desde el retculo sarcoplsmico y otras zonas de almacenamiento; as se produce la relajacin del msculo liso vascular. La prostaciclina en cambio acta a travs del AMP cclico (cAMP) celular. La prostaciclina inhibe tambin la agregacin plaquetaria y, de esta manera, la prostaciclina y el EDRF intervienen conjuntamente en las acciones vasodilatadora y antiagregante. El endotelio es, adems, la fuente principal del activador tisular del plasmingeno, con lo que favorece la fluidez sangunea. As, el endotelio normal adquiere la funcin de oponerse a los estmulos vasoconstrictores, adems de facilitar la circulacin por sus acciones antitrombognica y fluidificante anteriormente citadas. Por el contrario, la disfuncin endotelial puede provocar vasoconstriccin y favorecer adems la agregacin plaquetaria, lo que constituye, en consecuencia, una situacin patognica que conduce a la isquemia. ste es el caso de los vasos con placas aterosclerticas, en los que la respuesta a la trombina y a la agregacin plaquetaria es de vasoconstriccin y de mayor agregacin plaquetaria. La disfuncin endotelial ocurre tambin en casos de hipertensin y de hipercolesterolemia, situaciones en las que se altera la liberacin del EDRF. Dicha disfuncin se produce tambin en los vasos de pacientes hipertensos o hipercolesterolmicos, incluso sin encontrarse afectados por lesiones ateromatosas. En condiciones experimentales se observa que los anillos articos de ratas espontneamente hipertensas no responden con relajacin frente a los estmulos anteriormente descritos como la trombina, el ADP y la acetilcolina. 19

Control miognico
MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Este tipo de control, conocido tambin como efecto Bayliss en honor de su descubridor, consiste en la regulacin que las fibras musculares pueden realizar al contraerse, si previamente fueron distendidas por un aumento de la presin de perfusin. As, el consiguiente aumento de resistencias en respuesta al incremento de la presin de perfusin mantiene en sus trminos normales el riego sanguneo.

Control metablico
Distintos procesos metablicos son desencadenados por la disminucin de la perfusin. En efecto, si la utilizacin de ATP es superior a sus posibilidades de sntesis, el camino metablico deriva hacia la formacin de AMP. ste

Parte II

Bases fisiopatolgicas de las enfermedades

Tampoco se produce la relajacin dependiente de endotelio en animales hipercolesterolmicos (comprobado tanto en cerdos, como en monos Cynomologus). En el caso del hombre se ha demostrado que la perfusin intravascular de acetilcolina en vasos no ateromatosos de pacientes con arteriosclerosis generalizada no slo no produce relajacin vascular, sino que incluso resulta vasoconstrictora, lo que explica la predisposicin a episodios de vasospasmo y a las consecuentes situaciones de isquemia (a veces transitoria). Esto se verifica en pacientes incluso desde estadios relativamente precoces de la enfermedad arteriosclertica. Las clulas endoteliales producen tambin un factor vasoconstrictor potente conocido como endotelina, que acta mediante un mecanismo paracrino sobre clulas musculares de la pared vascular adyacentes al endotelio. La endotelina es un pptido formado por 21 aminocidos, que se ha aislado de diversos tejidos; posee, en diferentes tejidos, receptores de alta afinidad paraendocrina entre los que destacan las paredes vasculares, el corazn, en especial las aurculas, el cerebro, el rin y el pulmn.

MANIFESTACIONES CLNICAS GENERALES

Las manifestaciones de la isquemia naturalmente son muy diferentes segn el territorio orgnico afectado, pero la sintomatologa en todos los casos es la siguiente: 1. Expresin subjetiva sintomtica. Es el dolor de la isquemia, no siempre presente y de intensidad variable.

Clsicamente se lo describe como opresivo o en garra en el caso de isquemia coronaria. El dolor aumenta con el ejercicio y puede aparecer o incluso ceder con el reposo o bien impedir el ejercicio, como ocurre en el caso tpico de las extremidades inferiores. No obstante, las caractersticas de cada dolor isqumico se estudian en los correspondientes captulos. 2. Expresin objetiva. Los signos clsicos de isquemia son la palidez, la frialdad, los signos de necrosis en situaciones intensas y persistentes y, a menudo, la ausencia del latido arterial correspondiente. Estos signos se detectan si la isquemia afecta zonas visibles, como las extremidades inferiores. 3. Repercusiones funcionales. Dependen de los distintos rganos afectados. En el miocardio las alteraciones funcionales pueden ser elctricas (arritmias) y mecnicas (insuficiencia cardaca). En el SNC las consecuencias pueden ser los distintos dficit piramidales, sensitivos, extrapiramidales y cerebelosos que se detallan en los captulos correspondientes. La isquemia de las extremidades inferiores produce atrofia muscular con las consiguientes deficiencias motoras o una brusca necesidad de interrumpir el movimiento, como ocurre en el sndrome de claudicacin intermitente. En el aparato digestivo los trastornos motores de la fibra muscular lisa ocasionan situaciones de leo intestinal. Bibliografa
BRAUNWALD E. Tratado de cardiologa, 4.a ed. Madrid: McGraw-HillInteramericana, 1993. BRENNER BM, RECTOR FC. The kidney, 3.a ed. Philadelphia: WB Saunders, 1986. CA P, GONZALVO MC, MARTNEZ-BERGANZA A, MARN A. Isquemia miocrdica silente. Clin Esp Med Inter 1994; 3: 53-63.