5.

Dislipidemias

Vernica Gonzlez Nez Universidad de Salamanca

ESQUEMA. Seminario 1. Dislipidemias

1. Lipoprotenas - Clasificacin - Apoprotenas 2. Dislipidemias - Clasificacin etiopatognica - Clasificacin fenotpica = Cl. de Fredrickson (WHO) 3. Hipertrigliceridemia 4. Bajos niveles de HDL-CHO 5. Hipercolesterolemia 6. Hipercolesterolemia & Aterognesis 7. Dislipidemias relacionadas con la Diabetes 8. Alcoholismo & Dislipidemias

LIPOPROTEINAS. Clasificacin (I)

Debido asu alta hidrofobicidad,loslpidos nopueden transportarse como compuestos libres enplasma Transporte delpidos enlipoprotenas formadas por una parteproteica =apoprotena yuna lipdica principalmente TAG,ECHO&PL) Clasificacin delas lipoprotenas enbaseasu densidad

TAG: Triacilgliceroles E-CHO: Esteres de colesterol PL: Fosfolpidos

LIPOPROTEINAS. Clasificacin (II)

Lipoprotena
Quilomicrones VLDL

(g/L)
< 0.95 0.95 1.006

Lpido
TAG TAG TAG & CHO

Apoprotenas
B48 (A, C, E) B100 (A, C, E)

Funcin
Transporte de TAG desde el intestino a tejidos perifricos Transporte de TAG desde el hgado a tejidos perifricos Aparecen cuando las VLDL pierden TAG, y o bien se transforman en LDL o bien son captadas por el hgado Transporte de CHO en plasma (desde el hgado a tejidos perifricos) Transporte del exceso de CHO desde los tejidos perifricos al hgado

IDL

1.006 1.019

B100, E

LDL

1.019 1.063

CHO

B100

HDL

1.063 1.210

CHO

AI, AII (C, E)

APOPROTEINAS

Formanlaparteproteica delas lipoprotenas Pueden intercambiarse entre las lipoprotenas Algunas deellas actan como ligandos dereceptores delipoprotenas

Clases deApoprotenas ApoAI ApoAII ApoB48 ApoB100 ApoCI,CII ApoCIII ApoE

DISLIPIDEMIAS. CLASIFICACION (I)

Trastornos del metabolismo de las lipoprotenas, generalmente hiperlipidemias

Clasificacin etiopatognica - dislipidemias primarias: trastorno gentico que causa la dislipemia hipercolesterolemia familiar hiperlipidemia familiar combinada disbetalipoproteinemia = hiperlipidemia familiar tipo III - dislipidemias secundarias: como consecuencia de otro proceso enfermedades que pueden cursar con dislipemias: diabetes, colestasis como consecuencia de la dieta (Super-size-me) alcoholismo tabaquismo uso de ciertos frmacos: -bloqueantes, estrgenos, andrgenos, corticoides

Dislipidemias. Clasificacin (II)

Hipercolesterolemia comn Aparece por combinacin de: - factores genticos (enfermedad polignica) - ambientales (dieta inadecuada y ausencia de ejercicio fsico)

Dislipidemias genticas (I) Hipercolesterolemia familiar Deficiencia en el receptor de LDL

Hiperlipidemia familiar combinada Hiperproduccin de apoB100

Dislipidemias. Clasificacin (III)

Dislipidemias genticas (II)

Disbetalipoproteinemia - se acumulan IDL, VLDL y los quilomicrones remanentes - defecto en la ApoE o en el receptor de ApoE - asociada con diabetes

Abetalipoproteinemia - malabsorcin de lpidos en intestino, ya que no se forman los quilomicrones - afecta a los quilomicrones y a las VLDL - defecto gentico en la sntesis de ApoB

CLASIFICACION FENOTIPICA

En base a la fraccin alterada

Clasificacin de Fredrickson (WHO)

Fuente: Modificado de http://en.wikipedia.org/wiki/Category:Lipid_disorders

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Hyperlipoproteinemia

Synonyms
BuergerGruetz syndrome,or Familial hyperchylomicr onemia Familial hypercholestero lemia Familial combined hyperlipidemia Familial dysbetalipoprot einemia

Defect
Decreased lipoprotein lipase (LPL)or altered ApoC2

Increased lipoprotein

Main symptoms
Abdominalpain (from pancreatitis), lipemiaretinalis eruptiveskin xanthomas hepatosplenomegaly Xanthelasma arcussenilis tendonxanthomas

Treatment

Serum appearance

Type I(rare)

Chylomicrons

Diet control

Creamy top layer

Type IIa

LDLreceptor deficiency Decreased LDLreceptor andincreased ApoB DefectinApo E2 synthesis Increased VLDL production& Decreased elimination Increased VLDL production& Decreased LPL

LDL

Bile acid sequestrants ,statins, niacin Statins, niacin, fibrate Fibrates, statins

Clear

Type IIb

LDL &VLDL

Clear

Type III(rare)

IDL

Turbid

Type IV

Familial hyperlipemia

VLDL

Fibrate, niacin statins

Turbid

Type V(rare)

Endogenous hypertriglycerid emia

VLDL & Chylomicrons

Niacin, fibrate

Creamytop layer&turbid bottom

HIPERTRIGLICERIDEMIA
Niveles deTAGenplasma normales <150mg/dL ligeramente altos150 199mg/dL altos 200 499mg/dL muy altos 500mg/dL

Aumento de los niveles de TAG en plasma Causas - obesidad y sobrepeso - inactividad fsica - tabaquismo - alcoholismo - dietas ricas en carbohidratos (>60% NCD) - enfermedades (ej. Diabetes tipo II) - frmacos: corticoides, estrgenos, -bloqueantes - causas genticas

Tratamiento de la hipertrigliceridemia
Cuando los niveles de TAG en sangre son muy elevados (500 mg/dL), hay riesgo de pancreatitis aguda

Tratamiento

Farmacolgico agentes que reducen losniveles deTAGenplasma Fibratos mecanismo sntesis deVLDL metabolismo VLDL consecuencias: TAG HDL

Diettico dieta pobre enlpidos (<15%NCD)

BAJOS NIVELES DE HDL-CHO Causas

lamayora soncomunes conlahipertrigliceridemia

TAG obesidad ysobrepeso inactividad fsica tabaquismo dietas ricas encarbohidratos (>60%NCD) (NCD=necesidades calricas diarias) enfermedades (ej.Diabetestipo II) frmacos:corticoides estrgenos bloqueantes

Tratamiento
Disminuir losniveles deLDLCHO Cambio deestilo devida,adquisicin dehbitos saludables prdida depeso aumento delaactividad fsica

HIPERCOLESTEROLEMIA (I)

Transporte deCHOenplasma
AcetilCoA como ECHO(LCAT) LDLtransporta CHOhacia lostejidos perifricos HDLtransporta elexceso deCHOhasta elhgado HMGCoA
HMGCoA reductasa

Regulacin delosniveles intracelulares de CHOpor CHO

1. Inhibe laHMGCoA reductasa 2. Activa ACAT 3. Inhibe lasntesis delRLDL

Mevalonato

CHO

Hipercolesterolemia (II) Regulacin delabiosntesis deCHO

1.Enzimtica: HMGCoA reductasa modificacin covalente: fosforilacin (PKA) desfosforilacin degradacin delaenzima:t1/2 =3h lat1/2 depende delosniveles deCHO inhibicin: estatinas,esteroles 2.Hormonal: cortisol,glucagn insulina 3.Expresion gnica: CHO(viaSREBP) 4.Por otros agentes: por losPUFAs CHOdeladieta

EL RECEPTOR DE LDL Nterminal Dominio de unionaLDL

Regulacin delaactividad delRLDL sntesis por CHO( liberacin deSREBP) captacin deLDLpor las clulas niveles deLDLenplasma Mutaciones enelgen delreceptordeLDL asociadas conlahipercolesterolemia familiar

Dominio Nglicosilado

Dominio Oglicosilado Dominio transmembrana Dominio citoslico

alteraciones en la estructura y/o funcin delRLDL:RLDLafuncional:nosecaptan LDL riesgo deaterosclerosis defectos enlaApoB100:las LDLnoseunen bien alRLDL LDLcirculantes
Cterminal

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (I)

Herencia deladeficiencia delRLDL

recesiva,noligada alsexo

heterozigotos:1/500enlapoblacion normal hipercolesterolemia CADprecoz (CAD:enfermedad coronaria)

Homozigotos:1/106 niveles muy altosdeCHO xantomas yCHDprematura

Hipercolesterolemia familiar (II)

Mutaciones en el R-LDL 420 mutaciones identificadas con fenotipo dominante Causan una disminucin en la actividad del R-LDL del 75 100% Cinco clases de mutaciones 1. ausencia total de receptor 2. bloqueo del trfico del R desde el ER hasta el Golgi 3. unin defectuosa de la LDL al R 4. los receptores no se acumulan en las fosetas revestidas de clatrina 5. el receptor internalizado no se separa de la LDL y no se recicla a la membrana plasmtica

TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

Tratamiento nutricional
Disminuir laingesta degrasas saturadas hasta un<7%NCD parece que lagrasa saturada disminuye laactividad delRLDL insaturada aumenta laactividad delRLDL Disminuir laingesta deCHO <200mg/da sedisminuye elpooldeCHOintracelular losRLDLseupregulan Aumentar laingesta defibra (1025g/da) disminuye laabsorcin deCHO lareabsorcin desalesbiliares efecto secundario:laxante Ingesta deestanoles vegetales (2g/da) alimentos funcionales inhiben laabsorcin deCHO lareabsorcin desalesbiliares

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA (I)

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Estatinas Anlogos del mevalonato HDL y TAG Mecanismo - disminuye el pool de CHO intracelular - los R-LDL se up-regulan Efectos secundarios Lovastatina Mevalonato

Tratamiento farmacolgico de la hipercolesterolemia (II)

Secuestrantes de sales biliares LDL

Mecanismo inhibe la reabsorcin de sales biliares aumenta la sntesis heptica de sales biliares pool de CHO y R-LDL

Efectos secundarios

Tratamiento farmacolgico de la hipercolesterolemia (III) Niacina (en dosis farmacologicas) LDL y HDL Mecanismo: sntesis de VLDL lipolisis en tejido adiposo actividad LPL (LPL: lipoprotena lipasa) esterificacin de TAG en hgado Efectos secundarios

Niacina

Fibratos TAG y LDL (en menor medida) HDL Mecanismo: actividad LPL Efectos secundarios Clofibrato

ATEROSCLEROSIS (I)

Mecanismo deaparicin delaaterosclerosis 1. LDLcirculantes 2.Formacin deuna placa 3.Disminucin delflujo sanguneo 4.Rotura delaplaca 5.Formacin detrombos 6.Interrupcin delflujo sanguneo 7.Muerte ydestruccin tisular,incluso IAM (IAM: infartoagudodemiocardio)

Aterosclerosis (II)

FACTORES DE RIESGO Nocontrolables Potencialmente controlables Hiperlipidemia Hipertensin Tabaquismo Diabetesmellitus Niveles elevados dehomocistena Alteracin delahomeostasisydelatrombosis Ciertas infecciones Obesidad Sedentarismo Estrs

Edad Sexo mayorriesgo (igual frecuencia apartir delos60 70aos) Historial familiar Predisposicin gentica

PROCESO DE ATEROGENESIS (I)

Secuencia deprocesos
1.Acumulacin deLDL 2.Oxidacin deLDL 3.Adhesin ymigracin demonocitos 4.Transformacin enclulas espumosas 5.Adhesin deplaquetas 6.Migracin delas clulas demsculo liso (SMC)alantima 7.Proliferacin deSMC 8.Produccin deECM(=matriz extracelular) 9.Mayoracumulacin delpidos (intra /extracelular)

Proceso de aterognesis (II)

Fuente de las imgenes http://en.wikipedia.org/wiki/Atherosclerosis Creative Commons Attribution-Share Alike license

COMPONENTES DE LA PLACA ATEROSCLEROTICA

Componentes delaplaca
Celulas:macrfagos,leucocitos ECM:colgeno,elastina Lpidos:CHOintra/extracelular (calcificacin)

Evolucin delaplaca aterosclertica

Preclnica asintomtico Evolucin hasta una placa vulnerable disminucin dellumen debilitamiento delapareddelvaso Clnica Alteracin delafuncin delvaso liberacin detrombos isquemia flujo turbulento Manifestaciones (CVD,CHD) aneurisma yruptura delvaso oclusin por untrombo estenosis crtica delvaso

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ATEROSCLEROSIS

FACTORESDERIESGO
Edad: >45 >55 Antecedentes familiares deCHD LDLCHO>130mg/dL TAG>150mg/dL Diabetesmellitus Hipertensin Obesidad Tabaquismo

FACTORESPROTECTORES
HDLCHO LDLCHO Genesprotectores Estrgenos (=premenopausia) Ejercicio fsico

DISLIPIDEMIA ASOCIADA CON LA DIABETES

Sndrome de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia Manifestaciones Hiperlipemia postprandial Obesidad Se acelera el metabolismo de las HDL Cursa con sntesis de VLDL en hgado TAG VLDL HDL en plasma LDL no excesivamente alto 180-220 mg/dL Consecuencia: Dislipemia aterognica Factor de riesgo en Aterognesis Riesgo CHD

MECANISMO DE LA DISLIPIDEMIA DE LA DIABETES TIPO 2

Resistenciaalainsulina
Catabolismo delipoprotenas LPL lipasa heptica Tejido adiposo

Dislipemia diabtica
AG

VLDL Sntesis TAG Hgado

IDL

LDL

HDL

DISLIPIDEMIA ASOCIADA AL ALCOHOLISMO

Metabolismo heptico deletanol CH3CH2OH

ADH NAD+ NADH
ADH=alcoholdeshidrogenasa ALDH=acetaldehdo deshidrogenasa

CH3COH

ALDH NAD+ NADH

CH3COOH

Se inhibe el ciclo de Krebs - Se favorece la conversin de OAA malato ( GNG) - El acetil-CoA es utilizado para la sntesis de cuerpos cetnicos Cetognesis

EFECTOS DEL ETANOL SOBRE EL METABOLISMO HEPATICO (I)

Generacin de un ratio muy elevado de NADH / NAD+ 1. Se inhibe la oxidacin de cidos grasos y se favorece la transformacin DHAP Glicerol-3P Acumulacin de cidos grasos - Reesterificacin por aciltransferasas en el retculo endoplasmtico: TAG

VLDL en sangre = hiperlipidemia & en hgado (esteatosis) MEOS (sistema oxidativo microsomal)

Efectos del etanol sobre el metabolismo hepatico (II)

Consecuencias

ratio NADH/NAD+ Inhibicin delaoxidacin deAG delciclo deKrebs AG

DHAP glicerol3P

Reesterificacin deAG: TAG

MECANISMO DE LA DISLIPIDEMIA ASOCIADA AL ALCOHOLISMO

VLDL Sntesis TAG Hgado Acumulacin de VLDLenelhgado

VLDLensangre

Alcoholismo crnico
Induccin deMEOS (sistema microsomal)

Hiperlipidemia alcohlica
Esteatosis (hgado graso)

Niveles de aciltransferasas