META-ANLISIS

INDICE
META-ANLISIS............................................................................................................................ 3 CONCEPTOS GENERALES...................................................................................................... 3 1. META-ANLISIS EN CLNICA Y EPIDEMIOLOGA...........................................................3 2. LIMITACIONES METODOLGICAS DEL META-ANLISIS..............................................4 3. ETAPAS DE UN META-ANLISIS......................................................................................5 a) Esta !"#$%$"&t' ("! )*' !"%a + !a ,$)-t"s$s ./" s" ("s"a 0a!'*a*.................................5 ) C/a&t$1$#a#$-& (" !'s "1"#t's...........................................................................................2 #) 34s./"(a (" !a $&1'*%a#$-&............................................................................................ 5 () L'#a!$6a#$-& (" !'s "st/($'s (" $&0"st$7a#$-&................................................................. 5 ") C*$t"*$'s (" $&#!/s$-&8"9#!/s$-& (" !'s "st/($'s.............................................................. : 1) E0a!/a#$-& (" !a #a!$(a( (" !'s "st/($'s $&#!/$('s...........................................................: 7) A&;!$s$s (" !a ,"t"*'7"&"$(a(......................................................................................... < ,) C'% $&a#$-& (" *"s/!ta('s........................................................................................... 12 $) I("&t$1$#a#$-& ("! s"s7' (" )/ !$#a#$-&.......................................................................... 14 =) A&;!$s$s (" s"&s$ $!$(a(...................................................................................................15 4. META-ANLISIS ACUMULADO....................................................................................... 1: 5. PAPEL DEL META-ANLISIS Y CONTRO>ERSIAS EN TORNO A SU APLICACIN.. 21 RECOMENDACIONES............................................................................................................. 22 META-ANLISIS CON EPIDAT 3.1..........................................................................................23 3I3LIOGRA?A......................................................................................................................... 2<

META-ANLISIS

CONCEPTOS GENERALES 1. META-ANLISIS EN CLNICA Y EPIDEMIOLOGA

El nmero de publicaciones cientficas ha experimentado en los ltimos aos un crecimiento tan notable que sobrepasa la capacidad de los sistemas de control de calidad cientficos y, probablemente, la de los especialistas para valorar, interpretar y asumir crticamente sus resultados. Ante la enorme cantidad de artculos originales, y dado que la evidencia cientfica no es fruto del resultado de un nico esfuerzo investigativo sino de la integraci n y la replicaci n de los resultados de distintos estudios, surge la necesidad de realizar revisiones crticas integradoras de la literatura m!dica. "uy raramente un nico estudio ha contribuido de forma definitiva al avance del conocimiento biom!dico. #ontrariamente, es frecuente encontrar estudios con ob$etivos similares que presentan resultados poco homog!neos o, incluso, contradictorios. El an%lisis individualizado de cada uno de estos estudios y la sntesis de sus resultados pueden ser de gran utilidad no s lo en el marco te rico del conocimiento cientfico sino tambi!n en el de la pr%ctica clnica y asistencial. &as aproximaciones cl%sicas para resumir la evidencia incluyen revisiones narrativas, revisiones sistem%ticas y meta'an%lisis. En una revisi n tradicional de la literatura clnica y epidemiol gica, el experto decide cuales son los resultados m%s relevantes sobre un tema de inter!s y destaca sus hallazgos en t!rminos de resultados, incidiendo en menor medida en los aspectos metodol gicos. Entre las limitaciones de este tipo de revisiones se encuentra la posibilidad de incurrir en sesgos que provengan (a) de los estudios originales, (b) del investigador 'causados por la inclusi n sub$etiva de los estudios', (c) de la calidad deficiente de los estudios, o (d) de una interpretaci n err nea de la respuesta. Estas limitaciones han provocado la aparici n de revisiones sistem%ticas para llevar a cabo una sntesis de la evidencia cientfica. A diferencia de las revisiones *narrativas+, las sistem%ticas hacen explcitas todas y cada una de las decisiones que se toman en el proceso de revisi n (criterios de selecci n de los artculos originales, m!todos para combinar los resultados, etc.), sistematizan el proceso de examen con el ob$etivo de obtener revisiones m%s exhaustivas y reducen la posibilidad de sesgos en los resultados y en su interpretaci n ,,-. &as t!cnicas de meta' an%lisis utilizan todos los pasos de la revisi n sistem%tica, pero incluyen adem%s la combinaci n estadstica de los resultados de estudios, con el ob$etivo de identificar patrones consistentes y las fuentes de variaci n entre estudios. El t!rmino meta-anlisis fue introducido por primera vez en ,./0 dentro del campo de las ciencias de la educaci n1, para designar *todo an%lisis estadstico de un gran colecci n de resultados de la literatura individual, con el prop sito de integrar los resultados+. 2uesto que el m!todo utiliza usualmente como *datos+ los estadsticos resumen derivados de informes publicados de estudios individuales, es un anlisis de un anlisis estadstico (es decir, un meta' an%lisis). 3esde sus inicios en el %mbito de la "edicina, el meta'an%lisis se ha utilizado mayoritariamente para combinar resultados de ensayos clnicos aleatorizados. &as revisiones puestas al da de

forma continuada, tales como las ofrecidas por la #ochrane 3atabase of 4ystematic 5evie6s 7,8 facilitan el llevar a cabo los meta'an%lisis en este tipo de estudios experimentales. 4in embargo, en los ltimos aos el nmero de meta'an%lisis publicados en investigaci n m!dica se ha incrementado de tal forma que sus aplicaciones ya no se reducen nicamente a los ensayos clnicos, sino que hoy en da es frecuente encontrar interesantes aplicaciones en estudios observacionales, de dosis'respuesta, o en estudios de evaluaci n de pruebas diagn sticas. En general, puede decirse que los ensayos clnicos aleatorizados ofrecen una mayor evidencia til que la que ofrecen los de cohorte, y !stos me$or que la que ofrecen los estudios de casos y controles0. 4in embargo, debido a que pocos ensayos clnicos permiten contrastes de hip tesis etiol gicas (particularmente para condiciones cr nicas), se hace necesaria la combinaci n de resultados que provengan tambi!n de estudios observacionales (cohorte o de casos y controles) /. &os meta'an%lisis de datos observacionales presentan, no obstante, retos particulares debido a los sesgos inherentes y a las diferencias entre los diseos de los estudios. Este tipo de comparaciones no aleatorizadas est%n su$etas al sesgo de selecci n y a otros tipos de confusi n, y la combinaci n de varios estudios su$etos a un mismo sesgo refuerza su presencia9. Adem%s, los estudios observacionales pueden perder algunas de los venta$as de los ensayos clnicos tales como una definici n detallada de las intervenciones y de las poblaciones de partida. "%s aun, los estudios observacionales pueden tener diferentes poblaciones expuestas y grupos controles, y:o pueden sufrir del error de la medida de las exposiciones. 2uesto que tales factores pueden gravitar de manera diferente, una nica medida resumen para el efecto de la exposici n puede ser, hasta cierto punto, engaosa. A pesar de todo ello, una utilizaci n importante del meta' an%lisis de estudios observacionales es el de servir de herramienta para entender y cuantificar las fuentes de heterogeneidad de los resultados entre estudios.. ;o obstante el riesgo de que se les d! un uso inapropiado (en particular como an%lisis sint!tico de una asociaci n) e indiscriminado, las t!cnicas meta'analticas se han convertido en instrumentos imprescindibles para la evaluaci n de la evidencia cientfica, lo cual ha permitido grandes avances en el conocimiento de la historia natural de numerosas patologas y de sus posibles tratamientos.

2. LIMITACIONES METODOLGICAS DEL META-ANLISIS

&os t!cnicas meta'analticas presentan ciertas limitaciones propias de su metodologa. Estas limitaciones deben conocerse y tenerse en cuenta a la hora de interpretar sus resultados. En primer lugar, el meta'an%lisis puede originar resultados distorsionados debido a posibles sesgos de selecci n y de publicaci n de los estudios. 2or otro lado, la validez de los resultados y las conclusiones del meta'an%lisis dependen de la calidad de los estudios individuales de modo que la combinaci n de estudios sesgados puede potenciar an m%s el sesgo. 2or ltimo, la interpretaci n del meta'an%lisis en caso de heterogeneidad o variabilidad entre los estudios es difcil y controvertida. &a obligaci n de quienes utilizan el meta'an%lisis es conocer estas limitaciones, as como explicitarlas y discutirlas en cada caso concreto. Antes de comentar las etapas en el proceso de un meta'an%lisis, se describen brevemente algunos de sus principales problemas metodol gicos. Heterogeneidad entre estudios. <na primera crtica metodol gica al meta'an%lisis consiste en intentar una combinaci n estadstica de resultados que provienen de estudios que exhiben una

gran variabilidad (heterogeneidad) entre ellos,=. Esta no es una dificultad exclusiva del meta' an%lisis, ya que es compartida por toda investigaci n clnica (especialmente los estudios multic!ntricos), donde la amplia variedad de caractersticas inherentes a los su$etos de estudio hace necesario disear un protocolo uniforme, realizar un riguroso proceso de selecci n de los su$etos de estudio y posteriormente efectuar un an%lisis cuidadoso de la influencia sobre los resultados de los casos extremos. Esto se hace particularmente difcil al integrar evidencia derivada de numerosos estudios que fueron a su vez realizados en distintos contextos, con diseos variados, incluyendo su$etos diferentes en cuanto a caractersticas sociodemogr%ficas o de gravedad de la enfermedad, comparando con grupos testigo diferentes. >ambi!n podemos observar heterogeneidad midiendo resultados o efectos distintos? esto es, cuando los estimadores de efecto de los diferentes estudios individuales van en direcciones opuestas, o que un estudio no encuentre un efecto y otros encuentren un efecto de magnitud muy importante. Sesgo de publicacin. El sesgo de publicaci n, es decir, la publicaci n selectiva de estudios en base a sus hallazgos, representa un riesgo para la validez de cualquier meta'an%lisis. Es bien sabido que muchos traba$os de investigaci n terminados no llegan a publicarse. Esto es m%s frecuente cuando el resultado del ensayo es @negativo@, es decir, cuando no se demuestran diferencias significativas entre los grupos comparados o bien cuando es desfavorable a un nuevo f%rmaco. En estos casos, el investigador y el patrocinador del ensayo (generalmente una compaa farmac!utica) suelen tener menos inter!s en preparar un artculo para publicar. 2or otra parte, los directores de revistas m!dicas tienen m%s tendencia a rechazar su publicaci n, porque los resultados @negativos@ no suelen ser noticia. >ambi!n se ha comprobado que los estudios en los que no se hallan diferencias significativas tardan m%s tiempo en ser publicados,,,,- 2or estos motivos, los meta'an%lisis que s lo incluyen los traba$os publicados sobre la cuesti n ob$eto de estudio tienden a dar un resultado sesgado. >ambi!n puede ocurrir que un mismo estudio haya sido publicado m%s de una vez, en formas aparentemente diferentes? la publicaci n duplicada tambi!n puede introducir un sesgo, que favorece la tendencia de los resultados de los estudios que han sido ob$eto de publicaci n duplicada ,1',8. Adem%s, se ha comprobado que en una proporci n importante de meta'an%lisis se ignoran los traba$os publicados en idiomas distintos del ingl!s,0, y se ha visto que la proporci n de estudios @negativos@ es mayor en otras lenguas,/. 3ada su naturaleza, es muy difcil impedir el sesgo de publicaci n, o por lo menos hacerse una idea de su magnitud,9.

3. ETAPAS DE UN META-ANLISIS
&os meta'an%lisis deben considerarse como verdaderos proyectos de investigaci n en los que las unidades de observaci n son los estudios originales y que requieren una adecuada planificaci n, una considerable dedicaci n de recursos (especialmente humanos) y la elaboraci n de un protocolo en el que se detalle cada una de las etapas del proceso que se describen a continuaci n (ver Aigura ,).

a) Establecimiento del p oblema ! la "ip#tesis $%e se desea &alo a

&a formulaci n del problema es crucial en estudios clnicos y observacionales, definiendo de forma clara y precisa tanto la respuesta como los posibles factores de confusi n. &as me$ores preguntas son aquellas que se refieren a algn tema para el cual existe incertidumbre colectiva,

y cuya respuesta puede cambiar conductas futuras. 2ara formular correctamente una pregunta destinada a una revisi n sistem%tica deben incluirse en la misma cuatro componentesB el tipo de su$eto o situaci n sanitaria o administrativa a estudiar, el tipo de estudio (terap!utico, diagn stico, de riesgo, de pron stico o preventivo), el tipo de control utilizado para la comparaci n y el resultado o efecto a considerar. El investigador debe extraer de los traba$os datos consistentes y elegir las t!cnicas estadsticas m%s adecuadas para su an%lisis. 3e este modo, el protocolo de un meta'an%lisis debe incluir una breve resea de los antecedentes del problema que se pretende abordar con la investigaci n, plantear claramente el problema cientfico, que a menudo se expresa en forma de preguntas e hip tesis, formular los ob$etivos y delimitar todas aquellas especificaciones sobre la recogida de la informaci n y de datos, as como su an%lisis. <na correcta definici n y delimitaci n de cada uno de estos aspectos facilitar% enormemente las siguientes etapas del proceso. Figura 1. Esquema general de las etapas de un meta-anlisis.

b) C%anti'icaci#n de los e'ectos

Antes de realizar el meta'an%lisis, el investigador ha de establecer las medidas que se van a utilizar para describir y representar los efectos, y as poderlos agregar. Cbviamente, estas

medidas van a depender tanto del tipo de respuesta (binaria:continua) como del diseo del estudio (experimental:observacional) utilizados en los estudios primarios. Respuesta binaria. Este tipo de respuesta solamente presenta dos categoras de resultado (muerte:supervivencia, enfermos:sanos, etc.). En estudios con este tipo de respuesta, las medidas de efecto m%s comnmente utilizadas son la tasa de riesgos (o riesgo relativo), la raz n de venta$as (odds ratio), o la diferencia de riesgos. Respuesta continua. En la literatura m!dica existen multitud de estudios en los cuales la variable respuesta est% medida en escala continua (tensi n sist lica, nivel de colesterol, etc.). 4i las respuestas de todos los estudios est%n medidas en la misma escala, entonces la medida del efecto (o tamao del efecto, effect size) ser% simplemente la diferencia entre las medias de los grupos. 4i no fuese as, es decir, si los estudios miden la respuesta en diferente escala, habr% que considerar en su lugar una diferencia estandarizada de medias.

c) ()s$%eda de la in'o maci#n

En general, de cada uno de los estudios que pueden intervenir en el meta'an%lisis, interesa extraer informaci n referente a los siguientes aspectosB

&as caractersticas de los estudiosB tales como tipo de diseo, caractersticas de la muestra de estudio (edad, g!nero, factores pron sticos, etc.), tipo de intervenci n (principio activo, pauta, dosis, etc.), medidas del resultado consideradas, tiempo de seguimiento y otras caractersticas que permitan valorar el grado de homogeneidad o heterogeneidad de los estudios que han de combinarse. &a calidad metodol gica de los estudiosB existen distintos instrumentos que permiten valorar cualitativamente o cuantitativamente la posible existencia de sesgos y, por lo tanto, la llamada validez interna de los estudios originales. &os resultados de los estudiosB medidas del efecto observadas (odds ratio, riesgo relativo, diferencia de riesgos, diferencia de medias, etc.) con sus indicadores de variabilidad (intervalos de confianza) y nivel de significaci n estadstica.

d) Locali*aci#n de los est%dios de in&esti+aci#n

&a validez de un meta'an%lisis depende, en buena medida, de la exhaustividad con que se identifican y localizan los traba$os originales. Fuentes de informacin. 2ara la realizaci n de bsquedas bibliogr%ficas puede partirse de fuentes informales, fuentes primarias y fuentes secundarias.

&as fuentes informales est%n constituidas por archivos personales, libros, artculos de revisi n, contactos con expertos, traba$os en congresos, etc. &as fuentes primarias son las revistas conocidas relacionadas con el tema y la realizaci n de revisiones ascendentes (a partir de las citas bibliogr%ficas de los artculos que ya se tienen y, as, sucesivamente). &as fuentes secundarias las constituyen las bases de datos automatizadas, que son fundamentales para la realizaci n de cualquier bsqueda bibliogr%fica, pero, a pesar de

su gran importancia no son perfectas porque s lo incluyen revistas de$ando a un lado todo lo que se denomina @literatura gris@ (tesis doctorales, comunicaciones a congresos, informes hechos para administraciones pblicas, traba$os no publicados, etc.). Bases de datos bibliogrficas. Day mucha literatura especializada en bases de datos bibliogr%ficas y c mo acceder a ellas. 3icEersin y cols,. han elaborado en ,..7 un algoritmo para encontrar todos los artculos que se publican de ensayos clnicos, aunque por este m!todo se obtienen muchos falsos positivos, lo que obliga a la revisi n posterior de todo lo encontrado como nica manera de excluir lo que no interesa. &as bases automatizadas m%s importantes son "E3&F;E, E"GA4E, 4#F4EA5#D o 4cience #itation Fndex (base de citaciones tiles para aquellas no incluidas en "E3&F;E) y las bases #C#D5A;E8, surgidas a partir de la colaboraci n #ochrane, formada por grupos de expertos que revisan temas concretos y lo envan al #entro de Galtimore, que ha elaborado un registro internacional de ensayos clnicos. &a recuperaci n de la bibliografa es una tarea larga y laboriosa. 5equiere la recopilaci n de todos los traba$os localizados, lo cual puede ser m%s o menos comple$o ya que los artculos pueden ser lenta pero eficazmente recuperados en bibliotecas nacionales, extran$eras o a trav!s de peticiones al autor, pero la literatura gris suele ser m%s difcil de conseguir.

e) C ite ios de incl%si#n,e-cl%si#n de los est%dios

;o todos los traba$os recuperados podr%n incluirse en el meta'an%lisis. Dabr% que establecer, pues, cu%les van a ser los requisitos que se van a exigir a un estudio para consentir su inclusi n. #omo en cualquier estudio estadstico, el diseo muestral es un determinante de la utilidad y validez cientfica de los resultados. En un meta'an%lisis, las unidades muestrales son los resultados de estudios publicados o no publicados. &os criterios de inclusi n:exclusi n dan una *definici n de caso+ para los resultados que se van a utilizar en la sntesis. En este paso de realizaci n de un meta'an%lisis es donde puede incurrirse en el segundo de los sesgos importantes, el @sesgo de selecci n@. 2ara disminuir el riesgo de cometerlo se ha de procurar que la revisi n de los estudios la realicen varios evaluadores de forma ciega o enmascarada (sin conocer la revista, ao de publicaci n, los autores, las instituciones, etc.) elaborando una lista de criterios de inclusi n e exclusi n, que ser%n siempre analizables ob$etivamente, y de car%cter metodol gico y no de resultados, de modo que se maximice su fiabilidad y precisi n.

') E&al%aci#n de la calidad de los est%dios incl%idos

Es importante porque la validez de los resultados del meta'an%lisis es consecuencia de la calidad de los traba$os originales incluidos. Day muchas escalas para medir la calidad de estudios, que van asignando distintas puntuaciones a cada uno de ellos. Este proceso puede complicarse todo cuanto se quiera pero hay algunos aspectos b%sicos que hay que controlar a partir de la informaci n metodol gica obtenidaB el diseo del estudio, la posibilidad de combinar los distintos traba$os, el control de sesgos (mediante determinaci n del tamao muestral mnimo, la duraci n de seguimiento m%s

breve admitida, que la asignaci n sea realmente aleatoria o que se efecte realmente doble ciego cuando sea necesario, etc.), y que el an%lisis estadstico de cada estudio se haya realizado correctamente. Existen distintos instrumentos que permiten, a trav!s de asignaci n de puntuaciones, valorar cualitativa y cuantitativamente la validez interna de los distintos estudios originales -=,-,. &a utilizaci n m%s usual de las puntuaciones de calidad es la de asignar un mayor peso a unos estudios que a otros a la hora de combinarlos. Ctro uso interesante de estas medidas sera la de realizar agrupaciones de estudios segn su calidad, y as determinar si el grado de !sta se relaciona con las estimaciones de los efectos. Esta utilizaci n es, sin embargo, un tema controvertido--,-1, pudi!ndose encontrar e$emplos en la literatura en los cuales no se contempla dicha relaci n-7. 3e todas formas, algn aspecto particular de calidad (como por e$emplo, la adherencia al esquema de aleatorizaci n en ensayos clnicos controlados), s se ha mostrado asociado al tamao del efecto-8.

+) An.lisis de la "ete o+eneidad

Existen varios m!todos estadsticos y gr%ficos para evaluar el grado de heterogeneidad que permiten valorar hasta qu! punto los resultados que provienen de diferentes estudios pueden ser resumidos en una nica medida. En general, todas las pruebas estadsticas diseadas para comprobar la existencia de heterogeneidad se basan en la hip tesis de que la variabilidad entre'estudios es nula. <na de las pruebas m%s convenientes para valorarla es la prueba Q propuesta por 3er4imonian y &aird-0, preferida por cuestiones de validez y sencillez computacional-/. A pesar de sus venta$as, esta prueba estadstica presenta ba$a potencia, debido principalmente a que el nmero de estudios primarios que se suelen considerar (i.e, el tamao muestral efectivo) es en general pequeo (no sobrepasa en general el valor de 1= estudios). 3e ello se deduce que la falta de heterogeneidad estadstica no se puede considerar como evidencia de homogeneidad, ya que pudieran no detectarse diferencias estadsticamente significativas incluso en meta'an%lisis con niveles moderados de heterogeneidad. 3ebido a la poca potencia de las pruebas estadsticas existentes, !stas pueden complementarse con alguna representaci n gr%fica que permita la inspecci n visual de la magnitud de la variabilidad entre estudios. &as representaciones m%s utilizadas son el gr%fico de Halbraith-9, recomendado por ser aplicable a cualquier tipo de estudio (observacional y experimental) y el gr%fico de &IAbb!-., m%s restrictivo, aplicable nicamente a meta'an%lisis de ensayos clnicos. El gr%fico de Halbraith representa la precisi n de cada estudio (el inverso del error est%ndar) frente al efecto estandarizado? asimismo, representa la lnea de regresi n a$ustada a estos puntos y una banda de confianza. &os estudios que caen fuera de esta banda son los que m%s contribuyen a la heterogeneidad. 2or otra parte, la posici n de los estudios en el e$e de abscisas permite identificar visualmente aquellos que tienen un mayor peso en el meta'an%lisis. Este gr%fico tambi!n se puede utilizar para detectar fuentes de heterogeneidad al etiquetar los estudios por diferentes variables, tales como el ao de publicaci n. El gr%fico de &IAbb! representa la tasa de eventos del grupo tratamiento frente a la tasa del grupo control, por tanto, este gr%fico solo se presenta cuando la variable respuesta es binaria.

2ara poder explicar la heterogeneidad se necesita experiencia en clnica y epidemiologa as como experiencia en investigaci n. En caso de que exista heterogeneidad entre los estudios (estadstica y:o clnica), se pueden adoptar varias actitudes. "etodol gicamente, la menos arriesgada sera no proceder a un resumen de los estudios primarios. Ctra actitud consistira en presentar una medida resumen, a pesar de la heterogeneidad. 4i se toma esta decisi n, es necesario advertir claramente sus limitaciones analticas y de interpretaci n, y acompaar dicha medida con una estimaci n de la variabilidad *entre estudios+, el coeficiente de variaci n *entre estudios+, o un coeficiente de correlaci n intraclase-/. Epidat 1., presenta las siguientes medidas de variabilidadB varianza *entre estudios+, varianza *intra'estudios+, coeficiente de variaci n entre estudios (varianza entre estudios dividida por la medida de efecto global o ponderada), y coeficiente 5F que representa la proporci n de varianza total debida a la varianza entre estudios y, por tanto, toma valores entre = y ,. 2or ltimo, en caso de que se sospeche que existen motivos que puedan explicar la heterogeneidad de los resultados entre los estudios, la opci n m%s recomendable es realizar un anlisis de subgrupos que s lo combine los estudios que cumplen determinada condici n o caracterstica, de modo que !stos sean m%s homog!neos. Ejemplo 2ara ilustrar la interpretaci n de los gr%ficos de Halbraith y &IAbb! se va a considerar como e$emplo una revisi n sistem%tica de ensayos clnicos aleatorizados (E#A), publicada por 4ilagy y Jetteridge en ,.//1= (>abla ,) Tabla 1. Meta-anlisis de dieciseis EC dejar de "umar. que anali!an los e"ectos del consejo m#dico para

Estudio ,'2orter -'5usell 1'Kilson 7'4te6art 8'5usell 0'LamroziE /'"c3o6ell 9'2age .'Lanz ,='4lama ,,'Metter ,-'3emens ,1'Kilson ,7'Daug ,8'Digashi ,0'4lama

$rupo inter%encin $rupo control &o de 'ejaron de (o dejaron 'ejaron de (o dejaron publicacin "umar de "umar "umar de "umar ,./8 .0 7 90 ,./. 17 ../ 9 ,=.. ,.9-, 98 ,, .7 ,.9,, 7.1 7 ,91 ,.91 71 /,9 18 0-7 ,.97 // 718 89 7., ,.98 ,/1 ,, 0/ ,.90 9 ,=0 8 01 ,.9/ -9 ,,0 ,.7 ,..= , ,=1 , ,=8 ,..= 17 -=1 -= -,7 ,..= ,8 -// 8 -9/ ,..= 71 817 ,/ 8,8 ,..7 -= ,17 / ,=,..8 81 7,8 18 787 ,..8 7-,8/ 8 .-7

,=

Esta revisi n incluye ,0 E#A, publicados entre ,./- y ,..8, que investigan los efectos del conse$o m!dico para de$ar de fumar. En todos los estudios los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo intervenci n, en el que se realiz conse$o m!dico, o al grupo control. &a variable respuesta es el abandono del tabaco, y la medida de efecto el riesgo relativo. 5esultados con Epidat 1.,
HETEROGENEIDAD Prueba de heterogeneidad de Dersimonian y Laird's Estadstico !"i#cuadrado$ ########################### ()*(+,) g% &a%or ' ###### ####### ).*)(+.

Estadsticos de heterogeneidad Estimador ############################## ######### &arian/a entre estudios .*.,01 &arian/a intra#estudios .*.2+, 3oe4iciente RI .*0.1+ debida a %a 6arian/a entre estudios$ 3oe45 6ariaci7n entre estudios .*,08-

!Pro'5 de 6arian/a tota%

&a prueba de 3ersimonian y &airdIs indica, con un nivel de confianza del .8N, que no hay evidencia estadstica de heterogeneidad (pO=,,-9=). 4in embargo, el gr%fico de Halbraith pone de manifiesto que los estudios no son homog!neos. Asimismo, el gr%fico de &IAbb! confirma esta hip tesis de heterogeneidad, con una nube de puntos que no se alinean en torno a una recta. Estos resultados contradictorios no hacen m%s que confirmar la poca potencia de la prueba para detectar heterogeneidad. 2or esta raz n, se ha recomendado (v!ase Aleiss 1,) reducir el nivel de confianza, al .=N o incluso al 9=N, a fin de aumentar la potencia. &a inspecci n visual del gr%fico de Halbraith conduce a las siguientes conclusionesB

Day evidencia de heterogeneidad entre los estudios, con una clara influencia del estudio -'5usell, que es el que m%s contribuye a la heterogeneidad, por caer fuera de las bandas

,,

de confianza del gr%fico. Este estudio, el segundo en tamao, es el que proporciona la mayor estimaci n del efecto. &a repetici n del an%lisis sin este estudio produce un resultado de la prueba de heterogeneidad no significativo (PO,1,.,? glO,7? pO=,7801).

4e pueden identificar dos grupos de estudios diferentes entre s pero que internamente muestran mayor grado de homogeneidad. En el gr%fico, los dos grupos quedan separados por la recta horizontal en yO,. <n primer grupo est% constituido por los estudios ,'2orter, 7'4te6art, 8'5usell, /'"c3o6ell, 9'2age y ,='4lama, que tienen un efecto estandarizado en torno a cero, aunque la precisi n vara de unos a otros. El estudio 5usell (,.91) es el m%s preciso y, por tanto, el de mayor peso en el meta'an%lisis. En el gr%fico de &IAbb! estos estudios corresponden a los puntos que se sitan sobre la diagonal del cuadrado, pues un efecto pr ximo a cero se traduce en tasas similares en los grupos tratamiento y control. &os restantes estudios constituyen un segundo grupo con un efecto estandarizado variable, pero muy por encima del estimado en los del primer grupo.

>odas estas evidencias de heterogeneidad deben tenerse en cuenta en la combinaci n de resultados.

") Combinaci#n de es%ltados

Existen diversas t!cnicas estadsticas para la combinaci n y presentaci n de resultados en un meta'an%lisis. &a elecci n del m!todo depende fundamentalmente del tipo de medida de resultado:efecto utilizada y de la valoraci n del grado de heterogeneidad de los resultados de los estudios. stimacin del efecto combinado! "odelo de efectos fi#os! "odelo de efectos aleatorios. 2ara la obtenci n de la medida resumen, los resultados de los estudios individuales son ponderados, generalmente por la inversa de su varianza o por el tamao muestral, aunque tambi!n pueden aplicarse otros criterios adicionales como la calidad del estudio. Epidat 1., pondera los estudios por la inversa de la varianza. &a heterogeneidad entre los estudios puede tenerse en cuenta en el an%lisis al utilizar los modelos de efectos aleatorios $random-effects model), o no ser incluida, si se utiliza un modelo de efectos fi#os $fi%ed-effects model). El modelo de efectos fi#os asume que existe un nico efecto en la poblaci n y no tiene en cuenta la variabilidad de los resultados entre los distintos estudios. As, el tamao del estudio y su propia varianza (variabilidad intra'estudio) son los nicos determinantes de su peso en el meta'an%lisis. El modelo de efectos aleatorios, por el contrario, tiene en cuenta la posible heterogeneidad al considerar que los efectos de la exposici n:intervenci n en la poblaci n son diversos y que los estudios incluidos en la revisi n son s lo una muestra aleatoria de todos los posibles efectos. As, la ponderaci n de los estudios ba$o este tipo de modelos considera no s lo su propia varianza (variabilidad intra'estudio), sino tambi!n la que pueda existir entre los estudios (variabilidad entre'estudios). Al comparar ambos modelos, en general se puede decir queB

&os modelos de efectos aleatorios deben utilizarse siempre que se determine, tras un an%lisis de heterogeneidad, que los estudios no son homog!neos y no puedan

,-

identificarse claramente las causas, lo que suele ser habitual, especialmente en estudios epidemiol gicos.

&os resultados ba$o la suposici n de un modelo de efectos aleatorios tienden a ser m%s conservadores que los obtenidos asumiendo el modelo de efectos fi#os, lo que da lugar a intervalos de confianza mayores para el efecto combinado. <na limitaci n de los modelos de efectos aleatorios es que se asume que los estudios incluidos son representativos de una poblaci n hipot!tica de estudios, y que la heterogeneidad entre los ensayos puede ser representada por una sola varianza. Ctra desventa$a es que conceden un peso excesivo a los estudios con pequeo tamao muestral.

Representacin grfica de los resultados. &a representaci n gr%fica de los resultados de un meta' an%lisis contribuye a una f%cil y r%pida interpretaci n. 2ara ello se construye una gr%fica en la que en el e$e de abscisas (e$e Q) se representa la medida de efecto considerada (odds ratio, riesgo relativo, etc.) y a lo largo del e$e de coordenadas (e$e R) se sitan los diferentes estudios, generalmente ordenados por el ao de publicaci n o cualquier otro criterio de ordenaci n. 2ara cada estudio y para la estimaci n global del efecto, se representa su estimaci n puntual y tambi!n el intervalo de confianza que le corresponde (asumiendo un modelo de efectos fi$os y:o efectos aleatorios). Ejemplo El an%lisis de heterogeneidad en el e$emplo anterior indica que es aconse$able utilizar el modelo de efectos aleatorios para obtener la estimaci n global del efecto. El resultado permite concluir que la intervenci n m!dica es significativamente beneficiosa para que los pacientes de$en de fumar. 5esultados con Epidat 1.,
RE9:LTADO9 INDI&ID:ALE9 ; 3O<=INADO9
Estudio ################### )#Porter (#Ruse%% 0#Ai%son ,#9teBart -#Ruse%% 8#"amro/iC 1#<cDoBe%% +#Page 2#"an/ ).#9%ama ))#&etter )(#Demens )0#Ai%son ),#Haug )-#Higashi )8#9%ama ################### E4ectos 4i@os E4ectos a%eatorios A?o n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esos!>$ E54i@os E5a%eat ####### ####### )*,00) (*)2,1 ,*.0., -*(+-2 -*),)1 8*0-0. )*+,0. (*1,21 )(*-,12 ))*)++) (0*(,.0 ),*1+)( ,*).+. -*08,1 (*.02. 0*..-. -*2++) 1*.+8, .*0)., .*-)(, +*882. 2*.,++ (*088( 0*,)1+ 1*+0-) +*,+22 0*,821 ,*828) ),*()(, ))*2(8) (*18-2 0*2..) ####### #######

,1

DORE9T PLOT

i) Identi'icaci#n del ses+o de p%blicaci#n

>odo meta'an%lisis debera valorar la posibilidad de la existencia de un sesgo de publicaci n que pudiese comprometer sus resultados y conclusiones. 4e han propuesto varios m!todos para la exploraci n de la posibilidad y la cuanta del sesgo de publicaci n. El m%s simple consiste en realizar un an%lisis de sensibilidad, y calcular entonces el nmero de estudios negativos realizados y no publicados que debera haber para modificar el sentido de una eventual conclusi n @positiva@ obtenida con un meta'an%lisis. 4i este nmero es muy elevado, se considera que la probabilidad de que el sesgo de publicaci n haya modificado sustancialmente los resultados es ba$a, y se acepta la existencia de las diferencias sugeridas por el meta'an%lisis. >ambi!n se puede examinar la posibilidad de sesgo de publicaci n con el m!todo conocido como el grfico en embudo (funnel plot)1-. 4e parte del supuesto de que los estudios que tendran mayor probabilidad de no ser publicados seran los que no muestran diferencias (estudios @negativos@), sobre todo si eran de pequeo tamao. Fnversamente, si hubiera sesgo de publicaci n, entre los estudios pequeos (en los que hay mayor probabilidad de que se alteren los resultados por azar) se tendera a publicar los que mostraran diferencias. En principio, en una comparaci n entre dos opciones terap!uticas, los diferentes ensayos clnicos realizados

,7

sobre una misma cuesti n deberan producir estimadores de diferencias (en forma de raz n de venta$as o de riesgo relativo) para cada ensayo que se agrupasen alrededor de un estimador central, y mostraran tanta mayor dispersi n alrededor de este valor cuanto m%s pequeo fuera su tamao, de modo que si se representara una gr%fica que en el e$e de ordenadas se registre el nmero de pacientes en cada ensayo y en el de abscisas la magnitud del riesgo relativo, la nube de puntos se distribuira en forma de embudo invertido. 4i hubiera sesgo de publicaci n en el sentido descrito anteriormente (de los ensayos pequeos, se tendera a haber publicado los que hubieran mostrado diferencias favorables al tratamiento evaluado), la nube de puntos resultara @deformada@ y el embudo perdera su simetra, porque los estudios de pequeo tamao tenderan a disponerse hacia la parte derecha respecto al estimador central. Entre las limitaciones de estos gr%ficos se destaca el hecho de tratarse de una t!cnica visual, y por tanto sub$etiva, y de difcil interpretaci n en el caso de que existan pocos estudios, lo que suele ser una circunstancia habitual. Es aconse$able, entonces, complementar siempre el estudio de sesgo con pruebas estadsticas m%s ob$etivas, como pueden ser la prueba de Gegg 11 o la de Egger17,. que contrastan la hip tesis nula de ausencia de sesgo de publicaci n. Ejemplo #onsid!rese ahora como e$emplo un meta'an%lisis de estudios epidemiol gicos. 4e trata de diez estudios que evalan el efecto del consumo de anticonceptivos orales como factor de riesgo frente al c%ncer invasivo de cuello uterino18. &os datos se presentan en la >abla -. Tabla ). Meta-anlisis de die! estudios sobre el e"ecto del consumo de anticoncepti%os orales como "actor de riesgo "rente al cncer in%asi%o de cuello uterino. Estudio Grinton et al #elentano et al Ebeling et al C"4 &o de publicacin ,.90 ,.9/ ,.9/ ,..1 n ,-09 1=0 7=7 70,*+ ,,7. =,0. ,,8, ,,1, ,C-./01 2. ,n"erior 2. Superior ,,,= -,,= =,-8 ,,9. =,/9 -,.,,,. ,,78

,8

2arazzini et al Geral et al Grinton et al J$aer et al 3aling et al Eluf';eto et al

,..1 ,.99 ,..= ,..1 ,..0 ,..7

880 71-.---=/,,.= 09/ 7,8

,,98 ,,9= ,,-, ,,1= ,,== ,,08

,,== ,,== =,.= =,8= =,0= =,9=

1,,7 1,1= ,,0= 1,1= ,,0= 1,1/

>odos son estudios de casos y controles, salvo el de Geral et al, que es de cohortes. &a prueba de 3ersimonian y &airdIs indica que no hay evidencia estadstica de heterogeneidad (PO0,7-=,? glO.? pO=,0./-), lo que se puede confirmar con el gr%fico de Halbraith (Aigura -). Este gr%fico permite identificar un estudio, el C"4, que destaca claramente por su mayor precisi n frente a los dem%s y, por tanto, por su mayor peso en el meta'an%lisis. &a estimaci n global del C5 (C5O,,1- e F#.8NB S,,-- ? ,,77T) indica un efecto significativo del consumo de anticonceptivos orales como factor de riesgo en el c%ncer invasivo de c!rvix.

Figura ). $r"ico de $albrait3 con Epidat 4.1

5especto al sesgo de publicaci n, la prueba de Gegg no arro$a un resultado significativo, pero el autor aconse$a precauci n al interpretar esta prueba, ya que tiene muy poca potencia cuando el nmero de estudios es pequeo, como ocurre en este caso. El equivalente gr%fico a la prueba de Gegg, o funnel plot, representa la magnitud del efecto (en este caso, el logaritmo neperiano del odds ratio) frente a una medida del tamao como es el error est%ndar. #on los datos del e$emplo se obtiene una nube de puntos que se distribuyen sim!tricamente en torno a la estimaci n global del efecto, lo que es indicativo de ausencia de sesgo. &a prueba de Egger, m%s especfica que la de Gegg, permite detectar asimetra en el gr%fico de embudo, sugestiva de la presencia de sesgo de publicaci n. El m!todo consiste en a$ustar una recta de regresi n a los puntos con abscisa igual a la precisi n, que es el inverso del error est%ndar (variable independiente), y ordenada igual al efecto estandarizado (variable dependiente). &a regresi n se pondera por el inverso de la varianza. 4i no hay sesgo de publicaci n, la ordenada en el origen ser% igual a cero? cuanto m%s ale$ada de cero, m%s pronunciada es la asimetra, y mayor la evidencia de sesgo. &a prueba de Egger est% basada en la prueba de significaci n para el t!rmino independiente de la recta a$ustada. #on los datos del e$emplo, la prueba de Egger confirma la hip tesis de ausencia de sesgo. 5esultados con Epidat 1.,
9E9GO DE P:=LI3A3I7N Prueba de =egg Estadstico E &a%or ' ############# ####### .*)1+2 .*+-+. Prueba de Egger

,0

Estadstico t g% &a%or ' ############# ###### ####### .*0-8. + .*10).

/) An.lisis de sensibilidad
El an%lisis de sensibilidad pretende estudiar la influencia de cada uno de los estudios en la estimaci n global del efecto y, por lo tanto, la robustez o estabilidad de la medida final obtenida. Este an%lisis consiste en la repetici n del meta'an%lisis tantas veces como estudios seleccionados, de forma que cada vez se omite un estudio combin%ndose todos los restantes. 4i los resultados de los distintos meta'an%lisis son similares, esto es, el efecto tiene una misma direcci n, magnitud y significaci n estadstica, se puede concluir que los resultados son robustos. En caso contrario no se tendra un estimador robusto, lo cual exigira cierta precauci n en la interpretaci n de los resultados o podra ser motivo para generar nuevas hip tesis. El an%lisis de sensibilidad tambi!n puede utilizarse para estudiar la influencia en los resultados del meta' an%lisis de ciertos aspectos relacionados con la validez de los estudios, como por e$emplo la exclusi n deB (a) estudios que no superan un determinado umbral de calidad? (b) traba$os no publicados? o bien (c) estudios en los que hay incertidumbre sobre el cumplimiento de los criterios de selecci n. Ejemplo El an%lisis de sensibilidad realizado con los estudios del e$emplo anterior pone de manifiesto la robustez del meta'an%lisis. #uando se elimina cualquiera de los estudios incluidos no cambia la direcci n ni la significaci n del efecto global. 4in embargo, s conviene destacar la influencia del estudio C"4, ya detectada con el gr%fico de Halbraith, que por ser mucho m%s preciso que los dem%s, al ser eliminado produce una p!rdida de precisi n en la estimaci n global. 5esultados del an%lisis de sensibilidad con Epidat 1.,

,/

ANFLI9I9 DE 9EN9I=ILIDAD <ODELO EDE3TO9 DI"O9

Estudio omitido ############### =rinton et a% 3e%entano et a% Ebe%ing et a% =era% et a% =rinton et a% O<9 Para//ini G@aer et a% E%u4#Neto et a% Da%ing et a% ############### GLO=AL A?o n #### ###### )2+8 ,,(,8, )2+1 ,,0,(8 )2+1 ,,00(+ )2++ ))-). )22. ,,)88. )220 ,02)(. )220 ,,0)18 )220 ,,(-,( )22, ,,00)1 )228 ,,0.,#### ###### ,,010( OR ###### )*0).0 )*0(+8 )*0(.. )*0),8 )*00(+ )*08.) )*0),1 )*0(0. )*0)2. )*00(+ ###### )*0((+ I3!2-*.>$ L5In4erior L59u'erior ########## ########## )*(.(0 )*,(1+ )*(((+ )*,,0)*(),)*,0,+ )*(.20 )*,(2) )*(((2 )*,-(1 )*)-8( )*8... )*(.2, )*,(2) )*()18 )*,01)*()08 )*,00, )*((-1 )*,,20 ########## ########## )*()1+ )*,082 3ambio re%ati6o !>$ #################### #.*2.*,, #.*() #.*8( .*18 (*+( #.*8( .*.) #.*(2 .*18 ####################

GrF4ico de in4%uencia

4. META-ANLISIS ACUMULADO
<na aplicaci n importante de las t!cnicas de revisi n sistem%tica es el meta-anlisis acumulado10,1/. 4e define como aquel proceso en el cual se lleva a cabo un nuevo meta'an%lisis cada vez que aparece un estudio publicado. Este tipo de meta'an%lisis no requiere de t!cnicas estadsticas especiales para combinar los estudios. &a combinaci n estadstica de los resultados de los

,9

estudios se realizar% tantas veces como estudios haya menos uno, de modo que inicialmente se combinan los dos primeros y, en los meta'an%lisis sucesivos, se van incorporando uno a uno cada nuevo estudio. Aunque en el meta'an%lisis acumulado el orden cronol gico suele ser el m%s utilizado, en ocasiones resulta interesante realizar (de forma independiente o complementaria) otros tipos de agregaci n de estudios basados, por e$emplo, en el orden creciente por tamaos muestrales, diferencias entre tratamiento y control, puntuaciones de calidad, etc.1/. El meta'an%lisis acumulado tambi!n permite estudiar de forma retrospectiva el momento (normalmente a partir del ao de publicaci n del estudio) en el que el efecto de un nuevo tratamiento supera al control19. Esta forma de presentaci n de los resultados pone de manifiesto lo difcil que es para cualquier estudio individual, una vez se han alcanzado resultados relativamente estables, aportar informaci n adicional. 3e hecho, un estudio tiene que ser suficientemente grande y obtener resultados suficientemente extremos como para modificar sustancialmente los resultados acumulados. Ejemplo 5et mese el e$emplo de los E#A que investigan los efectos del conse$o m!dico para de$ar de fumar. El gr%fico de meta'an%lisis acumulado ordenando por ao de publicaci n permite valorar la contribuci n de cada estudio a la evidencia existente en el momento de su publicaci n. Entre los ensayos incluidos en esta revisi n, el m%s reciente fue publicado en ,..8? sin embargo, los publicados a partir de ,..= ya no aportan informaci n adicional al meta'an%lisis. "eta'an%lisis acumulado por ao de publicaci n, en orden cronol gico. "odelo de efectos aleatorios.
DORE9T PLOT <ETA#ANFLI9I9 A3:<:LADO!E4ectos a%eatorios$

,.

2or otra parte, la tasa del grupo control es muy heterog!nea entre los ,0 estudios, con valores entre un 8 y un ,7= por ,.===. #uando esta tasa es muy ba$a, es m%s difcil detectar efectos significativos y se requiere un mayor nmero de su$etos en el estudio. <n meta'an%lisis acumulado en orden decreciente de la tasa del grupo control pone de manifiesto que los estudios con tasas m%s elevadas demuestran una mayor eficacia de la intervenci n. En el gr%fico puede observarse que con los tres primeros estudios ya se obtiene un efecto significativo, lo que no ocurre cuando se ordenan cronol gicamente. "eta'an%lisis acumulado por tasa del grupo control, en orden descendente. "odelo de efectos aleatorios.
DORE9T PLOT <ETA#ANFLI9I9 A3:<:LADO!E4ectos a%eatorios$

-=

5. PAPEL DEL META-ANLISIS Y CONTROVERSIAS EN TORNO A SU APLICACIN

En definitiva, los meta'an%lisis son, hoy por hoy, los tipos de revisi n sistem%tica de mayor rigor cientfico, y poseen una serie de particularidades que los hacen especialmente atractivos. En primer lugar, el meta'an%lisis permite una mayor generalizaci n de sus resultados respecto de los estudios individuales, es decir, presenta una mayor validez externa ya que las muestras de los distintos estudios no provienen de la misma poblaci n. En segundo lugar, al aumentar la potencia estadstica, adem%s de incrementar la capacidad de encontrar diferencias estadsticamente significativas, tambi!n permite aumentar la precisi n en la estimaci n del efecto, a trav!s de intervalos de confianza m%s estrechos. En tercer lugar, el meta'an%lisis permite valorar las discrepancias entre los resultados de distintos estudios y sugerir hip tesis explicativas de esta heterogeneidad. Ainalmente, la realizaci n de un meta'an%lisis es menos costosa y plantea menores problemas logsticos que la realizaci n de un ensayo clnico aleatorizado con una gran muestra de pacientes. &as t!cnicas de meta'an%lisis se presentan como herramientas tilesB ,. #uando los resultados individuales son inconsistentes y los tamaos muestrales de los estudios primarios son pequeos, puesto que la combinaci n de estudios aumenta la potencia.

-,

-. Al iniciar un nuevo estudio, para obtener informaci n de traba$os de investigaci n previos y as determinar si el nuevo estudio aadir% o no algo sustancial a lo que ya se conoce sobre el t pico hasta la fecha. 1. 2ara detectar %reas con estudios de ba$a calidad y poco fiables, as como para evaluar necesidades futuras de investigaci n.

RECOMENDACIONES
En el campo de la "edicina, el meta'an%lisis es una t!cnica relativamente reciente, aunque su metodologa se ha perfeccionado extraordinariamente a lo largo de los ltimos aos. 4in embargo, algunos aspectos son ob$eto todava de controversia. &as crticas fundamentales se centran en cuestiones metodol gicas, pudiendo ser puestas en tela de $uicio la calidad de los datos, la selecci n de traba$os realizada y la extracci n de la informaci n, pero no m%s que en cualquier revisi n de la literatura.

<na importante controversia concierne a si el primer ob$etivo debera ser la estimaci n de un resumen global de efecto promedio entre estudios (un ob$etivo sint!tico) o debera ser la identificaci n y estimaci n de las diferencias entre los efectos especficos de los estudios (un ob$etivo analtico). &a aproximaci n sint!tica est% bien establecida en la literatura sobre ensayos clnicos, pero fue fuertemente criticada por varios autores, especialmente en el campo de la epidemiologa1.,7=. El mayor problema radica en que un meta'an%lisis sint!tico puede ofrecer una impresi n falsa sobre la consistencia a trav!s de los resultados ofrecidos por los estudios individuales. "%s aun, aunque el primer ob$etivo fuese el sint!tico, siempre ser% imperativo buscar variaciones sistem%ticas en las estimaciones a trav!s de los estudios, en lo que atae al diseo y ofrecer patrones coherentes (sean o no *estadsticamente significativos+). Fncluso, aunque las variaciones fueran puramente aleatorias, uno debera tener en cuenta que ningn meta'an%lisis puede compensar los lmites inherentes a los datos observacionales (no experimentales) para realizar inferencias acerca de efectos causales. <n problema frecuente es c mo actuar cuando los estudios que se intentan combinar son heterog!neos (es decir, cuando ofrecen resultados discordantes). Algunas de las opciones posibles son presentar los resultados individuales de los estudios, sin combinarlos? combinar los estudios utilizando t!cnicas estadsticas que incorporan la variabilidad entre los estudios (modelos de efectos aleatorios)? o intentar evaluar cu%les son las causas de la heterogeneidad entre los estudios (por e$emplo, si se trata de un problema de diferencias en los diseos, en las dosis, etc.). Ctro foco de controversia es el papel relativo que tienen los meta-anlisis y los ensayos clnicos de gran tamao, especialmente los mega-ensa&os, en el establecimiento de la evidencia cientfica. 2or e$emplo, &e&orier y cols7, en un artculo publicado en la revista 'e( ngland )ournal of "edicine revisaron las discrepancias entre ,- ensayos clnicos de gran tamao (m%s de ,.=== pacientes) y ,. meta'an%lisis que intentaban responder a las mismas preguntas de investigaci n. El grado de acuerdo fue moderado, y los meta' an%lisis presentaron valores predictivos positivos y negativos de los resultados de los ensayos clnicos del 09N y 0/N, respectivamente. Aunque parte de las discrepancias parecen deberse a una inadecuada consideraci n de la heterogeneidad de los estudios

--

originales en los meta'an%lisis, los ensayos clnicos de gran tamao y los meta'an%lisis posiblemente desempean papeles complementarios en la evaluaci n de la evidencia clnica.

Ainalmente, se ha de insistir en que la calidad de un meta'an%lisis est% limitada por la calidad de los estudios originalesB las conclusiones obtenidas a partir de estudios sesgados estar%n sesgadas, por muy alto que sea el nmero de estudios disponibles.

META-ANLISIS CON EPIDAT 012

Este m dulo de Epidat 1., incluye los m!todos estadsticos necesarios para hacer una sntesis de los resultados de un con$unto de estudios, y proporciona resultados num!ricos, as como gr%ficos. 4e tiene un con$unto de estudios independientes que valoran la misma relaci n con una medida comn del efecto. #ada uno de los estudios individuales hace una comparaci n del efecto en la variable de inter!s (por e$emplo enfermedad) en dos grupos de su$etos que pueden estar definidos por la exposici n o no a un factor de riesgo (estudios epidemiol gicos) o por la asignaci n a diferentes tratamientos, como ocurre habitualmente en ensayos clnicos. #uando la variable respuesta es binaria, como ocurre en el caso de los estudios epidemiol gicos de asociaci n factor de riesgo'enfermedad, los datos se disponen en una tabla de contingencia en la que las filas representan categoras de exposici n y las columnas categoras de enfermedad, o viceversa. En estos estudios se definen medidas del efecto basadas en los datos de las celdas? las opciones incluidas en Epidat 1., son odds ratio, riesgo relativo y diferencia de riesgos. En los estudios con respuesta continua, generalmente el par%metro de inter!s es la diferencia entre los grupos tratamiento y control, o entre los grupos de expuestos y no expuestos? sin embargo, esta diferencia debe estandarizarse para homogeneizar la escala de medida que generalmente vara de unos estudios a otros. En resumen, el m dulo de meta'an%lisis de Epidat 1., incluye 7 subm dulos que corresponden a cuatro posibles medidas del efecto de los estudios que se van a meta'analizarB ,. Cdds ratio -. 5iesgo relativo 1. 3iferencia de riesgos 7. 3iferencia estandarizada de medias En los tres primeros subm dulos, que corresponden a medidas de efecto para respuesta binaria, hay dos opciones para proporcionar los datos al programa. &a opci n por defecto solicita cada uno de los valores de la tabla de contingencia. #uando no se dispone de esta informaci n detallada, sino solo de los estadsticos de resumen (tamao de la muestra, medida del efecto, intervalo de confianza y nivel de confianza, que puede variar de unos estudios a otros) hay que seleccionar en la pantalla la opci n de *3atos resumidos+. 2or otra parte, en cada subm dulo es posible elegir entre entrada manual y autom%tica. #uando la carga de datos se realiza de forma manual, hay que indicar, en la ventana de origen de datos, el nmero de estudios incluidos en el meta'an%lisis y de ah deber% pasarse a la ventana de datos

-1

y resultados para teclear los valores respectivos, que varan segn la modalidad elegida de datos resumidos o no. En caso de cargar los datos desde un archivo Excel, 3base o Access, deber% indicarse en la ventana de origen de datos la carga autom%tica, seleccionando el archivo especfico. Asimismo, deber% indicarse cu%l es el nombre del campo que identifica a cada una de las variables, y que se carguen los datos. En todos los casos, la variable *Ao de publicaci n+ es opcional. 2ara realizar el meta'an%lisis acumulado, puede elegirse entre el modelo de efectos fi$os o el de efectos aleatorios. El modelo seleccionado ser% el que se utilice tambi!n para el an%lisis de sensibilidad. Adem%s, debe elegirse la variable por la que se ordenan los estudios en el meta' an%lisis acumulado. <na vez cargados los datos, ya sea manual o autom%ticamente, se activa la calculadora y se realiza el c%lculo pulsando dicho bot n. &os resultados se presentan agrupados ba$o los siguientes epgrafesB ,. DE>E5CHE;EF3A3B prueba de 3ersimonian y &airdIs, estadsticos de heterogeneidad y gr%ficos de Halbraith y &IAbb!. -. #C"GF;A#FU; 3E 5E4<&>A3C4B tabla de resultados individuales y combinados, por el modelo de efectos fi$os y aleatorios, y gr%ficos de meta'an%lisis y meta'an%lisis acumulado. 1. 4E4HC 3E 2<G&F#A#FU;B pruebas de Gegg e Egger, y gr%ficos correspondientes. 7. A;V&F4F4 3E 4E;4FGF&F3A3B gr%fico de influencia.
;ota.' 4i se traba$a solamente con dos estudios, no se presentan los resultados del an%lisis de sensibilidad.

Ejemplo 1 El archivo E#A'>AGA#C.xls, incluido en Epidat 1.,, contiene los datos de la >abla ,, que corresponden a dieciseis E#A que analizan los efectos del conse$o m!dico para de$ar de fumar. 2ara reproducir los resultados analizados en los e$emplos hay que elegir la opci n *5iesgo relativo+ del m dulo de meta'an%lisis. &os datos disponibles para cada uno de estos estudios corresponden a las celdas de las tablas de contingencia, por lo que no es necesario elegir *3atos resumidos+. Ejemplo ) El archivo #A'#E5MFQ.xls, incluido en Epidat 1.,, contiene los datos de la >abla -, que corresponden a diez estudios sobre el efecto del consumo de anticonceptivos orales como factor de riesgo para desarrollar c%ncer invasivo de cuello uterino. 2ara reproducir los resultados analizados en los e$emplos hay que elegir la opci n *Cdds ratio+ del m dulo de meta'an%lisis. &os datos disponibles para cada uno de estos estudios incluyen el tamao de la muestra, el odds ratio, los dos lmites del intervalo de confianza y el nivel de confianza. 3ebe seleccionarse, por

-7

tanto, la opci n de *3atos resumidos+. &a variable *&mite elegido del intervalo de confianza+ puede ser cualquiera de los dos lmites (es indiferente indicar el inferior o el superior). 2uede observarse, en la ventana de origen de datos, que la ordenaci n de los estudios para el meta'an%lisis acumulado ya no es posible hacerla en funci n de la *asa del grupo control, pues no se dispone de esta informaci n cuando los datos son resumidos. 2or la misma raz n, entre los resultados de DE>E5CHE;EF3A3 ya no se incluye el gr%fico de &IAbb!, que representa la tasa del grupo tratamiento (expuestos) frente a la tasa del grupo control (no expuestos). Ejercicio &a >abla 1 recoge informaci n de nueve E#A que comparan los resultados correspondientes a pacientes en coma que han recibido cuidados de un equipo multidisciplinario de especialistas con los de un grupo control que ha recibido cuidados convencionales8. En cada grupo, la variable de inter!s es la duraci n media de la estancia en el hospital. &a hip tesis central es que los cuidados especializados reducen la duraci n de la estancia. &os datos se incluyen en el archivo #<F3A3C4.xls. Tabla 4. Meta-anlisis de nue%e EC sobre el e"ecto de los cuidados especiali!ados en pacientes en coma "rente a los cuidados con%encionales. Estudio ,. Edinburgh -. Crpington'"ild 1. Crpington'"oderat 7. Crpington'4evere 8. "ontreal'Dome 0. "ontreal'>ransfer /. ;e6castle 9. <mea .. <ppsala
WEEB Error est%ndar

Cuidados especiali!ados n Media EE5 ,88 88 7/ 1, -/ / /8 07 ,/ ,9 00 -= 9 ,7 9 8/ ,. / 17 878 ,,= -, ,0 0= 1= -/

Cuidados con%encionales n Media EE5 ,80 /8 07 1-. 7 /, ,,. -. ,9 ,1/ 79 ,1 ,9 ,, 8,9 7 11 7, 17 ,91 1, -/ 8-1 -=

#on estos datos, Xpuede concluirse que los cuidados especializados se asocian con duraciones de estancia menores en el hospitalY 2ara cargar estos datos en Epidat 1., hay que elegir la opci n *3iferencia de medias+. 4i se opta por la carga autom%tica, una vez abierto el archivo se identifican las variables correspondientes, salvo el ao de publicaci n, que no se conoce. 3espu!s de cargar los datos se activa el bot n de la calculadora y pulsando este bot n se presentan los siguientes resultadosB 5esultados con Epidat 1.,
<eta#anF%isisH Di4erencia estandari/ada de medias Archi6o de traba@oH 3HIArchi6os de 'rograma IE'idat 05) IE@em'%os I<eta# anF%isis I3:IDADO95J%s 3am'o Kue identi4icaH Nombre de% estudioH E9T:DIO A?o de 'ub%icaci7nH

-8

Tama?o de muestra )!n)$H N) <edia de %a muestra ) !m)$H <EDIA) Error estFndar de %a muestra ) !ee)$H ERROR) Tama?o de muestra (!n($H N( <edia de %a muestra ( !m($H <EDIA( Error estFndar de %a muestra ( !ee($H ERROR( Ni6e% de con4ian/aH NLmero de estudiosH Ordenar 'orH 9entido de% ordenH HETEROGENEIDAD Prueba de heterogeneidad de Dersimonian y Laird's Estadstico ############# )(-*)1,( g% &a%or ' ###### ####### + .*.... 2-*.> 2 Tama?o de muestra Ascendente

Estadsticos de heterogeneidadEstimador ####################################### &arian/a entre estudios .*-,1. &arian/a intra#estudios .*.0,( 3oe4iciente RI .*2,)( 6a/ian/a entre estudios$ 3oe45 6ariaci7n entre estudios )*12-. RE9:LTADO9 INDI&ID:ALE9 ; 3O<=INADO9
Estudio ###################### -5 <ontrea%#Home ,5 Or'ington#9e6ere (5 Or'ington#<i%d 15 NeBcast%e 85 <ontrea%#Trans4er s 25 :''sa%a 05 Or'ington#<oderat +5 :mea )5 Edinburgh ###################### E4ectos 4i@os E4ectos a%eatorios A?o n #### ###### # () # 08 # 80 # 81 # ).2 # ))( # ),8 # (20 # 0)) #### ###### ))-+ ))-+ d ####### #.*0-(0 .*)10, #.*,... #.*,(-1 #(*0(21 .*(2)#)*20.2 .*(1-( #.*0-8. ###### #.*,)(. #.*-01-

!Pro'5 de 6arian/a tota% debida a %a

5 I3!2-*.>$ ####### ####### #.*+-.. .*),-#.*(.0( .*-,22 #)*(+2. .*,+2. #.*88,1 #.*)+81 #(*1-.) #)*2.20 #.*.+)+ .*88,2 #(*1((. #)*)022 #.*(.8. .*1-8#.*-+.) #.*)0(. ###### ###### #.*-0(+ #.*(2)0 #)*.,+1 #.*.(8(

Pesos!>$ E54i@os E5a%eat5 ####### ####### -*++2. ))*)(8, ).*(+2) ))*8-)2 )*+,8) 2*.0++ (-*--., )(*).2) +*(--- ))*,100 ).*,82, ))*88,8 (*00)- 2*-+,( 8*0..- ))*(.08 (2*.8+, )(*),+. ####### #######

DORE9T PLOT

<ETA#ANFLI9I9 A3:<:LADO!E4ectos a%eatorios$

-0

9E9GO DE P:=LI3A3I7N Prueba de =egg Estadstico E &a%or ' ############# ####### .*20+0 .*0,+) Prueba de Egger Estadstico t g% &a%or ' ############# ###### ####### #.*-)-1 1 .*8((.

ANFLI9I9 DE 9EN9I=ILIDAD

-/

<ODELO EDE3TO9 ALEATORIO9

Estudio omitido ###################### -5 <ontrea%#Home ,5 Or'ington#9e6ere (5 Or'ington#<i%d 15 NeBcast%e 85 <ontrea%#Trans4er s 25 :''sa%a 05 Or'ington#<oderat +5 :mea )5 Edinburgh ###################### GLO=AL A?o n #### ###### ## ))01 ## ))(( ## ).2## ).2) ## ).,2 ## ).,8 ## ).)( ## +8## +,1 #### ###### ))-+ I3!2-*.>$ d L5In4erior L59u'erior ####### ########## ########## #.*--(. #)*.28+ #.*..1) #.*0+21 #.*2.8) .*)(81 #.*-8(1 #)*)(+.*..0) #.*8,.8 #)*)+2+ #.*.2)#.*80(, #)*)2(8 #.*.1(( #.*8,10 #)*)288 #.*.2+. #.*(8)1 #.*-++1 .*.8-, #.*--2, #)*)28.*.111 #.*-82( #)*()02 .*.1-, ###### ########## ########## #.*-01#)*.,+1 #.*.(8( 3ambio re%ati6o !>$ ############# (*1. #(1*,2 ,*82 )2*)2 )1*81 (.*,, #-)*0) ,*.+ -*2) #############

GrF4ico de in4%uencia

&a prueba de 3ersimonian y &airdIs $unto el gr%fico de Halbraith indican heterogeneidad entre los estudios. 2or tanto, debe utilizarse un modelo de efectos aleatorios para dar una estimaci n combinada de la diferencia estandarizada de medias. &a estimaci n ponderada, ba$o ese modelo SdO'=,81/8 e F#(.8N)B S',,=79/ ? '=,=-0-T) indica un efecto significativo de los cuidados especializados en la reducci n de la estancia media en el hospital. 2or otra parte, no hay evidencia estadstica de sesgo de publicaci n (pruebas de Gegg e Egger) y ninguno de los estudios modifica sustancialmente el resultado global si se elimina del meta' an%lisis (an%lisis de sensibilidad).

-9

(I(LIOGRA34A
1. #ooE >3, #ooper D, #ordray 34, Dartmann D, Dedges &M, &ight 5L, &ouis >A, "osteller A. "eta-anal&sis for e%planation+ , caseboo-. ;e6 RorEB 5ussell 4age Aoundation? ,..-. 2. Gailar L#. >he promise and problems of meta'analysis. ' ngl ) "ed ,../? 11B 88.'0,. 3. Hlass HM. 2rimary, secondary, and meta'analysis of research. ducational Researcher ,./0? 8B 1'9. 4. #halmers F, 3icEersin J, #halmers >#. Hetting to grips 6ith Archie #ochraneZs agenda. B") ,..-? 1=8B /90'9. 5. .ochrane .ollaboration /andboo-. 3isponible enB httpB::666.cochrane.org. 2. 4chulz JA. 5andomized controlled trials. .lin 0bstet 1&necol ,..9? 7B -78'80. 5. Geral M. @>he practice of meta'analysis@B discussion. "eta'analysis of observational studiesB a case study of 6orE in progress. ) .lin pidemiol ,..8? 79B ,08'0. :. 4pitzer KC. >he challenge of meta'analysis. ) .lin pidemiol ,..8? 79B ,'7. <. ;aylor #3. "eta'analysis and the meta'epidemiology of clinical research. B") ,../? 1,8B 0,/'.. 1@. 2etitti 3G. "eta-anal&sis, decision anal&sis, and cost-effectiveness anal&sis in medicine. ;e6 RorEB Cxford <niversity 2ress? ,..7. 11. 4tern L", 4imes 5L. 2ublication biasB evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research pro$ects. B") ,../? 1,8B 07='8. 12. Foannidis L2A. Effect of the statistical significance of results on the time to completion and publication of randomized efficacy trials. ),", ,..9? -/.B -9,'0. 13. Duston 2, "oher 3. 5edundancy, disaggregation, and the integrity of medical research. 2ancet ,..0? 17/B ,=-7'0. 14. Jassirer L2, Angell ". 5edundant publicationsB a reminder. ' ngl ) "ed ,..8? 111B 77.'8=. 15. >ram[r "5, 5eynolds 3L", "oore 5A, "cPuay DL. Fmpact of cover duplicate publication on meta'analysisB a case study. B") ,../? 1,8B 018'7. 12. "oher 3, Aortin 2, Ladad A5, L\ni 2, Jlassen >, &e &orier L, et al. #ompleteness of reporting of trials published in languages other than EnglishB implications for conduct and reporting of systematic revie6s. 2ancet ,..0? 17/B 101'0. 15. Egger ", ]ell6eger']^hner >, 4chneider ", LunEer #, &engeler #, Antes H. &anguage bias in randomised controlled trials published in English and Herman. 2ancet ,../? 18=B 1-0'..

-.

1:. >hornton A, &ee 2. 2ublication bias in meta'analysisB its causes and consequences. ) .lin pidemiol -===? 81B -=/',0. 1<. 3icEersin J, 4cherer 5, &efebvre #. Fdentifying relevant studies for systematic revie6s. B") ,..7? 1=.B ,-90'.,. 2@. #halmers >#, 4mith D, GlacEburn LG, 4ilverman G, 4chroeder G, 5eitman 3, et al. A method for assessing the quality of a randomized control trial. .ontrol .lin *rials ,.9,? -B 1,'7.. 21. Ladad A, "oore 5A, #arroll 3, LenEinson #, 5eynolds L", Havaghan 3L, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trialsB is blinding necessaryY .ontrol .lin *rials ,..0? ,/B ,',-. 22. Egger ", 4chneider ", 3avey 4mith H. 4purious precisionY "eta'analysis of observational studies. B") ,..9? 1,0B ,7='7. 23. Emerson L3, GurdicE E, Doaglin 3#, "osteller A, #halmers >#. An empirical study of the possible relation of treatment differences to quality scores in controlled randomized clinical trials. .ontrol .lin *rials ,..=? ,,B 11.'8-. 24. Hreenland 4. Fnvited commentaryB a critical looE at some popular meta'analytic methods. ,m ) pidemiol ,..7? ,7=B -.='0. 25. "oher 3, 2ham G, Lones A, #ooE 3L, Ladad A5, "oher ", et al. 3oes quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta'analysesY 2ancet ,..9? 18- (.,-9)B 0=.',1. 22. 3er4imonian 5, &aird ;. "eta'analysis in clinical trials. .ontrol .lin *rials ,.90? /B ,//'99. 25. >aEEouche G, #adarso'4uarez #, 4piegelman 3. Evaluation of old and ne6 tests of heterogeneity in epidemiologic meta'analysis. ,m ) pidemiol ,...? ,8=B -=0',8. 2:. Halbraith 5. A note on graphical presentation of estimated odds ratios from several clinical trials. 3tat "ed ,.99? /B 99.'.7. 2<. &ZAbbe JA, 3etsEy A4, CZ5ourEe J. "eta'analysis in clinical research. ,nn 4ntern "ed ,.9/? ,=/B --7'11. 3@. 4ilagy #, Jetteridge 4. 2hysician advice for smoEing cessation. EnB &ancaster >, 4ilagy #, Aullerton 3. Editores. *obacco ,ddiction "odule of the .ochrane 5atabase of 3&stematic Revie(s S<pdated =, 4eptember ,../T. ;o.7. CxfordB >he #ochrane #ollaboration? ,../. 3isponible en #ochrane &ibrary. 31. Aleiss L&. >he statistical basis of meta'analysis. 3tat "ethods "ed Res ,..1? -B ,-,'7.. 32. &ight 5L, 2illemer 3G. 3umming up+ *he science of revie(ing research. #ambridge "AB Darvard <niversity 2ress? ,.97.

1=

33. Gegg #G, "azumbar ". Cperating characteristics of a ranE correlation test for publication bias. Biometrics ,..7? 8=B ,=99',=,. 34. Egger ", 4mith H3, 4chneider ", "inder #. Gias in meta'analysis detect by a simple, graphical test. B") ,../? 1,8B 0-.'17. 35. 3elgado ". "etaan%lisis. <3 9. EnB 3om!nech L". Editor. 5ise6o de estudios sanitarios. GarcelonaB 4igno? -==,. 32. #halmers >#, &au L. "eta'analytic stimulus for changes in clinical trials. 3tat "ethods "ed Res ,..1? -(-)B ,0,'/-. 35. &au L, 4chmid #D, #halmers >#. #umulative meta'analysis of clinical trials builds evidence for exemplary medical care. ) .lin pidemiol ,..8? 79B 78'8/. 3:. Antman E", &au L, JupelnicE G, "osteller A, #halmers >. A comparison of results of meta' analyses of randomized controlled trials and recommendations of clinical experts. >reatments for myocardial Fnfaction. ),", ,..-? -09B -7='9. 3<. Hreenland 4. Fnvited commentaryB a critical looE at some popular meta'analytic methods. ,m ) pidemiol ,..7? ,7=B -.='0. 4@. 4hapiro 4. "eta'analysis:4hmeta'analysis. ,m ) pidemiol ,..7? ,7=B //,'9. 41. &e&orier L, Hregoire H, Genhaddad A, &apierre L, 3erderian A. 3iscrepancies bet6een meta' analyses and subsequent large randomized, controlled trials. ' ngl ) "ed ,../? -,(11/)B 810' 7-.

1,