Aterotrombosis

Moderadores: J.L. Lpez Sendn y C. Macaya

Aterotrombosis, inflamacin y enfermedad coronaria

Lina Badimn

PROCESO DE LA INFLAMACIN El inhibidor del factor VII activado reduce la formacin de fibrina, as como la masa de plaquetas en la superficie lesionada, es decir, ese aspecto de inflamacin, mediada por el factor tisular o la actividad de la trombina, que proviene de la sangre (Fig. 1). As pues, existen dos vas por las que simultneamente se puede producir un episodio trombtico con repercusin clnica. Estas vas implican la participacin de la fibrina y la implicacin de las plaquetas en el proceso trombtico (Fig. 2). Se ha demostrado, en sistemas purificados, que la trombina tiene una accin proinflamatoria y que la hirudina, un inhibidor especfico de la trombina, puede inhibir sus efectos proinflamatorios. La actividad proinflamatoria y vasodilatadora de la trombina est estrechamente relacionada con la inflamacin mediada a travs de un receptor de la trombina. La trombina regula no solamente la activacin plaquetaria, sino que tambin interviene en la formacin de fibrina (Fig. 3).

Figura 1.

125

L. Badimon

Figura 2.

Figura 3.

La estimulacin de los depsitos de fibrina estimula las expresin de molculas de adhesin y, por tanto, participa como un foco inflamatorio. El fibringeno, por s mismo, tiene tambin capacidad para estimular citoquinas y otros productos de la inflamacin. De esta forma se asocian dos procesos proinflamatorios, la respuesta inflamatoria a travs de trombina y fibrina, y la aterosclerosis con su proceso inflamatorio vascular (Fig. 4). Adems, las plaquetas contienen un 95% del CD40 ligando, es decir, la molcula que se une al CD40 receptor. As, el tratamiento antiplaquetario inhibe la activacin plaquetaria y la exposicin de CD40 en la membrana de la plaqueta.

126

Aterotrombosis, inflamacin y enfermedad coronaria

Podemos afirmar que si el CD40 posee las propiedades que se han adscrito inicialmente como molcula proinflamatoria, la utilizacin de un agente antitrombtico, podr prevenir la respuesta inflamatoria. RUPTURA DE PLACA Y EVENTO CORONARIO En todo momentos se ha sealado que la ruptura de la placa est asociada a un evento clnico, pero no es en la generalidad de los casos. As, en el 40% de los pacientes que fallecen de un evento coronario agudo no se demuestra la existencia de ruptura de la placa (Fig. 4).

Figura 4.

Por otra parte, tambin se ha demostrado que en aproximadamente el 10-20% de pacientes que fallecen de causa no cardaca, existen placas fisuradas en sus arterias coronarias. Estos hechos nos permiten concluir que no siempre la existencia de una placa rica en productos inflamatorios, que es la placa vulnerable y de alto riesgo de ruptura, produce trombosis, ni a la inversa. Farb et al, describieron en pacientes que fallecieron de muerte sbita, que la ruptura de la placa era mayor en los varones, mientras que la erosin de la placa era ms frecuente en las mujeres. En este ltimo caso, se evidenci una asociacin con el tabaquismo (Fig. 5). En resumen, podemos afirmar que existe una serie de situaciones en las que no se comprueba el dogma de ruptura de placa asociado a un evento coronario agudo. El estudio EULALIA pretende analizar la muerte sbita en el rea de Barcelona. El inters del estudio es determinar si en el rea mediterrnea, donde los n-

127

L. Badimon

Figura 5.

dices de morbimortalidad son diferentes a los de Estados Unidos y Norte de Europa, se pueden detectar mecanismos diferentes relacionados con la muerte sbita. En este momento podemos presentar algunos resultados parciales, ya que los resultados finales se tendrn en aproximadamente dos o tres aos. Tenemos cien autopsias y hemos realizado anlisis en cincuenta de ellas, observando que existen casos en los que se han encontrado trombos importantes que han producido la muerte y que no estn asociados a una inflamacin de la pared vascular (Fig. 6). Los mecanismos que producen este evento estn todava sujetos a investigacin. CUL ES EL FUTURO? CMO PODEMOS ABORDAR ESTAS REAS QUE DESCONOCEMOS PARA PODER REALIZAR UN TRATAMIENTO ADECUADO? Es evidente que los mecanismos de enfermedad tienen que ser investigados en los rganos diana. Las nuevas estrategias teraputicas deben ser diseadas despus de conocer cuales son los procesos principales que intervienen en la manifestacin de la enfermedad. Evidentemente, este conocimiento nos proporcionar no slo nuevas dianas, sino que el tratamiento existente estar mejor caracterizado e individualizado para los pacientes. En este sentido, se sabe que estatinas tienen un efecto beneficioso tambin en aquellos pacientes que no tienen niveles excesivamente altos de lpidos, y no se conocen muy bien cules son los efectos que se producen a nivel de la pared vascular (Fig. 7). Realizando estudios en sistemas purificados, hemos identificado dos genes que no haban sido anteriormente descritos en la pared vascular, el CIP51 y el CIP25. Se trata de dos genes que codifican para dos enzimas descritos previamente a

128

Aterotrombosis, inflamacin y enfermedad coronaria

Figura 6.

Figura 7.

nivel heptico, pero que no se saba que estaban regulados en la pared vascular. Nuestros resultados demuestran que intervienen en el metabolismo del colesterol a nivel celular y, posiblemente, si intervenimos a nivel de estos enzimas celulares, podamos regular la funcin global que luego medimos como episodio clnico (que sera la acumulacin de eventos celulares y vasculares culminando con trombosis) (Fig. 8). Con una estrategia similar, en otro estudio hemos descrito la lisil-oxidasa como enzima regulada por los lpidos. En la actualidad estamos estudiando si la angiotensia regula todas estas vas, y esperamos tener datos al respecto en un futuro prximo.

129

L. Badimon

Figura 8.

Es posible que mltiples factores de riesgo que convergen en la manifestacin de aterosclerosis tengan un efecto en estos sistemas.No slo las enzimas que intervienen en el metabolismo del colesterol estn reguladas por LDL; tambin se encuentra regulada la lisil-oxidasa. Se trata de una enzima que madura la matriz extracelular. Un dficit de esta enzima, hace que la matriz extracelular no madure y haya una mayor permeabilidad de la pared vascular a productos que proceden del torrente sanguneo.Nuestro grupo ha publicado un trabajo en el que se conclua que la hipercolesterolemia regula a la baja los niveles de lisil-oxidasa, a nivel de RNA (Fig. 9). Tenemos que esperar an a descubrir la protena responsable, y con ella nuevos puntos diana; con este efecto, se puede alterar la composicin de la matriz extracelular, aumentar la permeabilidad endotelial y contribuir a la formacin de la lesin. Posteriormente se han publicado una edito-

Figura 9.

130

Aterotrombosis, inflamacin y enfermedad coronaria

rial sobre nuestros resultados, donde los autores proponan que la regulacin de esta enzima poda participar en el evento ltimo de la ruptura de la placa y no solo en el inicio de las lesiones. Con esta estrategia, hemos podido descubrir otro gen que regula la transcripcin, NOR-1. Conocemos pues nuevos genes, pero todava nos falta conocer el intrincado camino desde la regulacin del gen, la liberacin de protenas y, por ltimo, la funcin que la protena desempea. Cuando en el espacio extracelular hay niveles elevados de LDL, como sucede en la hipercolesterolemia, se produce una regulacin diferencial de varios genes que repercute en la funcin celular. El control de los factores de riesgo y la utilizacin correcta del actual arsenal teraputico permitira reducir, en gran medida, la presentacin de la enfermedad (Fig. 10). Estos hechos no son bice para que se busquen posibilidades teraputicas nuevas.

Figura 10.

DISCUSIN Dr. JL Lpez Sendn Los nuevos conocimientos abren nuevas puertas para el diagnstico y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y de la aterotrombosis. La aterosclerosis es una enfermedad sistmica, en estos momentos, en los que se hace especial hincapi, en que la inflamacin es uno de los principales mecanismos implicados en el proceso fisiopatolgico, es una prueba ms de que es una enfermedad sistmica.Hay algn territorio vascular que sea especialmente sensible a los mecanismos de riesgo de produccin de aterosclerosis?

131

L. Badimon

Dra. L. Badimn El conocimiento ms profundo se tiene a nivel coronario, es donde las placas ms pequeas producen evento clnico. A nivel perifrico, a nivel de la aorta o de la cartida, los vasos son ms grandes y necesitan mayor desarrollo de placa para poder producir un evento clnico. Por ello, la aterosclerosis a nivel coronario es la ms exhaustivamente estudiada.Del conocimiento de la evolucin de las lesiones, se sabe que estas ocurren en zonas de baja velocidad de cizalladura, zonas en donde la sangre no pasa a alta velocidad y hay un tiempo de contacto con la pared. El estudio CAPRI demostr que el beneficio no era igual en todas las zonas del rbol arterial, a partir de este estudio ha surgido la necesidad de profundizar y no de extrapolar, esto es, no decir que las placas tienen igual comportamiento. Dr. JL. Lpez Sendn En cualquier caso, piensa que es ms un factor mecnico o dinmico lo que lo diferencia? Dra. L. Badimn No hay estudios que puedan responder de forma precisa a esta pregunta. Dra. M. Olms En la actualidad se conoce el beneficio clnico y el beneficio angiogrfico del tratamiento con estatinas, Cmo valora el efecto potencial proinflamatorio de las apolipoprotenas? Cmo se podra actuar a este nivel? Dra. L Badimn Esta cuestin podra extenderse a los efectos pleiotrpicos de las estatinas. Las HDL son antiinflamatorias y las apolipoprotenas que transportan las HDL son antiinflamatorias, mientras que las LDL, al depositar el colesterol, son proinflamatorias. Dr. C. Macaya Qu sucede con la hiptesis infecciosa? Debemos olvidarnos de la infeccin en el proceso aterosclertico? Dra. L. Badimn Los datos actuales que disponemos sobre infeccin no son slidos, debido a que puede tratarse de un epifenmeno. Si el individuo tiene una carga importante de bacterias, pueden depositarse en la placa.

132

Aterotrombosis, inflamacin y enfermedad coronaria

La infeccin, como proceso etiolgico de la aterosclerosis debe ser abordada con profundidad. En mi opinin se trata ms de un epifenmeno que un factor causal en la formacin de las placas. Sin embargo, es cierto que existe una relacin entre la enfermedad periodontal y el sndrome coronario agudo. La respuesta a esta compleja pregunta habr que buscarla en nuevos estudios.

133