1.

INTRODUCCION El colesterol es un elemento esencial para la mayora de las clulas del organismo, siendo la regulacin de Su metabolismo de vital importancia para un buen funcionamiento de las mismas. En el higado, esta regulacin resulta de un equilibrio entre, la llegada de colesterol via lipoprotenas plasmticas, la sntesis de novo de colesterol en la propia clula y la salida de ste en forma de lipoprotenas y como componente de a bilis. A su vez, el colesterol puede ser almacenado en la clula en forma de ester o formar parte de las membranas Celulares como colesterol libre Funciones del colesterol: El colesterol es imprescindible para la vida por sus numerosas funciones: 1. Estructural: El colesterol es un componente muy importante de las membranas celulares de los animales (no existe en los vegetales). Aunque el colesterol se encuentra en pequea cantidad en las membranas celulares, les confiere estabilidad y sobre todo en el sistema nervioso central, recubriendo las vainas de mielina. La cantidad de colesterol dentro de la membrana plasmtica puede variar con el tipo de membrana, as las membranas de las clulas sanguneas tienen una molcula de colesterol por cada molcula fosfolipdica, otras membranas como las de las bacterias no contienen colesterol. 2. Precursor de Vitamina D: La vitamina D se sintetiza a partir del colesterol y ms que una vitamina es una hormona por las funciones que desempea en el metabolismo del calcio. 3. Precursor de las hormonas sexuales: A partir del colesterol se sintetiza la progesterona, los estrgenos y la testosterona. 4. Precursor de las hormonas corticoideas: Como el cortisol y la aldosterona. 5. Precursor de las sales biliares: El hgado tambin excreta colesterol por la bilis y veces forma clculos en la va biliar, lo que se llama litiasis biliar. El ser humano obtiene el colesterol a travs de dos vas: Va exgena: Directamente a travs de los alimentos. Los alimentos que contienen colesterol son exclusivamente los de origen animal, sobre todo la yema de huevo, hgado, sesos y carnes rojas, lo que supone un tercio de la dieta. Va endgena: Es la sntetis en el hgado, la dos terceras partes.

3. SINTESIS DE DERVIDOS DEL COLESTEROL (HORMONAS ESTEROIDEAS, ACIDOS BILIARES, VITAMINA D3) Todas las hormonas esteroides son derivadas del colesterol. Adems, todas las hormonas, con la excepcin de la vitamina D, contienen el mismo anillo de ciclopentanofenantreno y utilizan la misma numeracin atmica que el colesterol.

Pregnenolona: producida directamente del colesterol, es la molcula precursora para todos los esteroides Reacciones de la Biosntesis de las Hormonas Esteroides La primera reaccin en convertir el colesterol a esteroides involucra la degradacin de un grupo de 6 carbones del colesterol el cual es el paso principal, que determina la velocidad de la biosntesis de esteroides y est altamente regulado. El sistema enzimtico que cataliza la reaccin de degradacin se conoce como la enzima de degradacin con una cadena lateral ligada al P450 (P450ssc), o desmolasa, y se encuentra en la mitocondria de las clulas que producen esteroides, pero no en cantidades significantes en otras clulas. La desmolasa mitocondrial es un sistema enzimtico complejo que consiste de un citocromo P450 y adrenadoxina (un reductor de P450). Como consecuencia de la actividad de la desmolasa, cuando se forma la pregnenolona se mueve al citosol, en donde su procesamiento depende en la clula ( tejido) bajo consideracin. 17-hidroxilasa o P450c17 introduce un grupo hidroxilo al carbono 17). Hidroxilasa Estas enzimas son miembros de la clase del citocromo P450 de las

Esteroides de la Corteza Adrenal La corteza adrenal es responsable de la produccin de 3 clases principales de hormonas esteroides: glucocorticoides, las cuales regulan el metabolismo de los carbohidratos; mineralocorticoides, las cuales regulan los niveles de sodio y potasio en el cuerpo; y andrgenos, cuya accin es similar a las de los esteroides producidas en las gnadas masculinas. La corteza adrenal es compuesta de 3 regiones principales de tejido: zona glomerulosa, zona fasciculata y zona reticularis. Aunque la va de la sntesis de la pregnenolona es la misma en todas las zonas de la corteza, las zonas son histolgica y enzimaticamente distintas, siendo las enzimas presentes en cada regin las que determinarn la hormona esteroide que se producir. Muchas de las enzimas que participan en la sntesis de las hormonas esteroides adrenales pertenecen a la clase de enzimas llamada citocromo P450. Todas esta enzimas comparten una nomenclatura comn y una nomenclatura estndar. La nomenclatura estndar de las enzimas de la clase P450 utiliza la abreviacin CYP. Por ejemplo la enzima P450ssc (tambin llamada 20,22 desmolasa) se identifca como CYP11A1. A fin de que el colesterol que se convierte en pregnenolona en la corteza suprarrenal debe ser transportado a la mitocondria donde CYP11A1 reside. Este proceso de

transporte est mediado por la regulacin aguda esteroidognica protena (siglas en Ingls: StAR). Este proceso de transporte es la etapa limitante de velocidad en esteroidognesis.

Sntesis de las distintas hormonas esteroides suprarrenales a partir del colesterol. Solamente el terminal se incluyen las estructuras de la hormona. 3-DH y 4,5-isomerasa son las dos actividades de 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (gen HSD3B2), P450c11 es 11-hidroxilasa (CYP11B1), P450c17 es CYP17A1. CYP17A1 es un solo microsomales enzima esteroide que tiene dos actividades biosintticos: 17-hidroxilasa que convierte a Pregnenolona 17hydroxypregnenolone (17-OH Pregnenolona) y 17,20-liasa que convierte el 17-OH Pregnenolona de DHEA. P450c21 es de 21-hidroxilasa (CYP21A2, tambin identificado como CYP21 o CYP21B). Aldosterona sintasa tambin es conocido como 18-hidroxilasa (CYP11B2). El gen es smbolo para sulfotransferasa SULT2A1. Coloca tu ratn sobre los nombres para ver la estructura estructuras qumicas. Haga clic aqu para un formato de imagen ms grande (Ingls solamente). La conversin de prenenolona a progesterona requiere dos actividades enzimticas: 3-DH y 4,5isomerasa. Las clulas de la zona glomerulosa carecen de la P450c17 que convierte la pregnenolona y progesterona a su anlogo C17 hidroxilado. Por ende, las vas a los glucocorticoides (deoxicortisol y cortisol) y los andrgenos [dehidroepiandosterona (DHEA) y androstenediona] estn bloqueadas en estas clulas. Las clulas de la zona glomerulosa son nicas en la corteza adrenal en que contienen la enzima responsable de la transformacin de corticoesterona a aldosterona, el principal y ms potente mineralocorticoide. Esta enzima es P450c18 (o 18hidroxilasa, CYP11B2), tambin llamada aldosterona sintasa. Como resultado, la zona glomerulosa es principalmente responsable de la conversin del colesterol al mineralocorticoide dbil, corticosterona y al principal mineralcorticoide, aldosterona. Las clulas de la zona fasciculada y la zona reticularis carecen de aldosterona sintasa (P450c18) que convierte el corticoesterona a aldosterona, y por ende estos tejidos producen solo el mineralocorticoide dbil, corticoesterona. Sin embargo, ambas zonas contienen la P450c17, la cual est ausente en la zona glomerulosa y por ende produce la mayor cantidad de glucocorticoide, cortisol. Las clulas de la zona fasciculata y la zona reticularis tambin contienen la liasa C17,20, cuya actividad es responsable de producir los andrgenos, dehidroepiandosterona (DHEA) y androstenediona. Como resultado, las clulas de la zona fasciculata y reticularis pueden producir corticoesteroides y los andrgenos adrenales, pero no aldosterona. Como previamente mencionado, la P450ssc tiene una actividad mitocondrial. Su producto, prengenolona, se moviliza al citosol donde es convertido a andrgenos a 11-deoxicortisol y 11deoxicorticoesterona por enzimas del retculo endoplasmtico. Los dos compuestos ltimamente mencionados luego vuelven a ingresar a la mitocondria, donde se encuentran enzimas tejidoespecficas para la conversin a glucocorticoides o mineralocorticoides, respectivamente. Regreso al inicio

Regulacin de la Sntesis de Esteroides Adrenales

La hormona adrenocorticotrpica (siglas en Ingls: ACTH) del hipotlamo regula la produccin hormonal de la zona fasciculata y la zona reticularis. Los receptores de la ACTH en la membrana plasmtica activan la adenilatociclasa con produccin del segundo mensajero, cAMP. El efecto de la ACTH en la produccin del cortisol es particularmente importante, con el resultado del clsico ciclo de retroalimentacin que regula los niveles circulantes de la hormona liberadora de corticotropina, (siglas en Ingls: CRH), ACTH, y cortisol. La secrecin de mineralocorticoides desde la zona glomerulosa es estimulada por un mecanismo completamente diferente. Las angiotensinas II y III, derivadas de la accin de la renina, una proteasa renal, sobre el angiotensingeno derivado del hgado, estimula las clulas de la zona glomerulosa al unirse a un receptor en la membrana plasmtica unido a una fosfolipasa C. Por ende, la angiotensina II y III al unirse a su receptor conlleva a la activacin de la PKC e incrementa los niveles intracelulares del Ca2+. Estos eventos conllevan a un incremento de la actividad de la P450ssc y una produccin aumentada de aldosterona. En el rin, la aldosterona regula la retencin del sodio al estimular la expresin de genes del mRNA para la Na+/K+ATPasa responsable de la reabsorcin del sodio de la orina. El juego entre la renina del rin y el angiotensingeno del plasma es importante en la regulacin de los niveles plasmticos de aldosterona, sodio y potasio y finalmente de la presin sangunea. Las drogas ms comnmente utilizadas para reducir la presin sangunea se basan en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (siglas en Ingls: ACE). Estos compuestos son potentes inhibidores competitivos de la enzima que convierte la angiotensina I a los fisiolgicamente activos angiotensina II y III. Esta retroalimentacin es cerrada por el potasio el cual es un estimulador potente de la secrecin de la aldosterona. Los cambios en los niveles de plasmticos de potasio de slo 0.1 millimolar puden causar una ampla variacin (50%) en los niveles plasmticos de aldosterona. El potasio aumenta la secrecin de aldosterona al despolarizar la membrana plasmtica de las clulas de la zona glomerulosa y al abrir los canales de calcio voltajedependientes, lo cual resulta en un incremento en el calcio citoplasmtico y una estimulacin de los procesos calcio-dependientes. Aunque las clulas de la zona fasciculata y reticularis tiene la habilidad de sintetizar andrgenos y glucocorticoides, la va principal normalmente seguida es la que conlleva a la produccin de glucocorticoides. Sin embargo, cuando existen defectos genticos en los 3 complejos enzimticos que producen glucocorticoides, grandes cantidades del andrgeno ms importante, dehidroepiandrosterona (DHEA), se producen. Esto resulta en hirsutismo y otros cambios masculinizantes en las caractersticas sexuales secundarias. Regreso al inicio

Funciones de la Suprarrenal Hormonas Esteroides Glucocorticoides: Los glucocorticoides son una clase de hormonas ese nombre porque son los primeros responsables de la modulacin del metabolismo de hidratos de carbono. El cortisol es la ms importante de origen natural glucocorticoides. Como se indica en el grfico anterior, el cortisol se sintetiza en la fasciculata zona de la corteza suprarrenal. Cuando se libera a la circulacin, cortisol es casi totalmente vinculada a las protenas. Una pequea parte est obligado

a albmina, con ms del 70% estn vinculados por una -globulina glucosilada llamado transcortin o globulina vinculante corticosteroides (siglas en Ingls: CBG). Entre el 5% y 10% de difusin de cortisol libre y biolgicamente activa. Glucocorticoides funcin se ejerce despus de la incorporacin celular y la interaccin con intracelular receptores como se explica ms adelante. El cortisol inhibe la absorcin y la utilizacin de resultante en las elevaciones de glucosa en la sangre los niveles de glucosa. El efecto de cortisol sobre los niveles de glucosa en la sangre es an mayor a travs de la mayor desglose de protenas del msculo esqueltico y tejido adiposo que los triglicridos enegry y los sustratos para la gluconeognesis. Glucocorticoides tambin aumentan la sntesis gluconeogenic de enzimas. El aumento de la tasa de metabolismo proteico lleva a aumento de la excrecin urinaria de nitrgeno y la induccin de enzimas del ciclo de la urea. Adems de los efectos metablicos de los glucocorticoides, las hormonas son inmunosupresores y antiinflamatorios. Por lo tanto, el uso de las drogas tales como la prednisona, en el tratamiento agudo de las enfermedades inflamatorias. La actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides se ejerce, en parte, a travs de la inhibicin de la fosfolipasa A2 (siglas en Ingls: PLA2) con la consiguiente actividad reduccin en la liberacin de cido araquidnico de fosfolpidos de membrana. cido araquidnico como el precursor de la sntesis de diversos eicosanoides. Glucocorticoides tambin inhiben la vitamina D por medio de la absorcin intestinal de calcio, retardar la tasa de cicatrizacin de la herida, e interferir con la tasa de crecimiento lineal. Mineralocorticoids: Los principales circulan mineralocorticoide es la aldosterona. Deoxycorticosterone (DOC) exhibe algunas mineralocorticoide accin, pero slo alrededor del 3% de la de la aldosterona. Como el nombre de esta clase de hormonas implica, la mineralocorticoids control de la excrecin de electrolitos. Esto se produce principalmente a travs de acciones de los riones, sino tambin en el colon y glndulas sudorparas. El principio de efecto aldosterona es aumentar la reabsorcin de sodio en la cortical de conductos colectores los riones. Sin embargo, la accin de la aldosterona es ejercida sobre las glndulas sudorparas, estmago, glndulas salivales y en el mismo sentido, es decir, la reabsorcin de sodio. Esta accin va acompaada de la retencin de agua y cloruro de lo que la expansin del volumen extracelular. Aldosterona tambin aumenta la excrecin de potasio y de iones de hidrgeno a partir de la medular de conductos colectores de los riones. Andrgenos: Los andrgenos, androstendiona y DHEA, unido fundamentalmente a la hormona sexual globulina vinculante (siglas en Ingls: SHBG). Aunque algunos de los andrgenos circulantes se metaboliza en el hgado, la mayor parte de los interconversin se produce en las gnadas (como se describe a continuacin), la piel y la grasa tejido. DHEA se convierte rpidamente en la forma sulfatados, DHEA-S, en el hgado y corteza suprarrenal. Los principales metabolitos biolgicamente activos de los andrgenos son la testosterona y la dihidrotestosterona, que por la funcin intracelular obligatorio receptores, lo que efectuar cambios en la expresin gnica y, por lo tanto, lo que en la manifestacin de las caractersticas sexuales secundarias. Regreso al inicio

Importancia Clnica de la Esteroidognesis Suprarrenal

La sntesis defectuosa de las hormonas esteroides producidas por la corteza suprarrenal puede tener efectos profundos sobre el desarrollo humano y la homeostasis. En 1855 Thomas Addison identific la importancia de las "cpsulas suprarrenales" cuando se inform sobre el caso de un paciente que present con suprarrenal crnica resultantes de la insuficiencia progresiva de las lesiones causadas por las glndulas suprarrenales tubersclerosis. Enfermedad de Addison por lo tanto, representa un trastorno caracterizado por la insuficiencia suprarrenal. Adems de las enfermedades que el resultado de la ausencia total de la funcin adrenocortical, existen sndromes que el resultado de la hipersecrecin de hormonas adrenocortical. En 1932, Harvey Cushing inform sobre varios casos de hiperplasia adrenocortical que eran basfilas resultado de adenomas de la pituitaria anterior. Al igual que con Addison enfermedad, los trastornos que se manifiestan con hiperplasia adrenocortical se hace referencia a como sndrome de Cushing. A pesar de las caracterizaciones de insuficiencia suprarrenal y hiperplasia suprarrenal, se mantuvo la incertidumbre acerca de la relacin entre hiperfuncin adrenocortical y virilism (desarrollo prematuro de los hombres caractersticas sexuales secundarias). En 1942, esta confusin se resolvi por Fuller Albright cuando delineado las diferencias entre los nios con Cushing y las personas con sndrome de sndromes adrenogenital que son ms comnmente como hiperplasias suprarrenal congnita (siglas en Ingls: CAH). La CAH es un grupo de heredados los trastornos que resultan de la prdida de la funcin de las mutaciones en uno de varios genes implicados en la sntesis de hormonas esteroides suprarrenales. En el CAH virilizante formas de el resultado de mutaciones en el deterioro de la produccin de cortisol y la consiguiente acumulacin de esteroides intermedias proximal a la enzima defectuosa. Todo formas de CAH se heredan en forma autosmica recesiva. Hay dos comn y al menos tres formas raras de CAH en el resultado que virilizacin. Las formas comunes son causados ya sea por defectos en CYP21A2 (21-hidroxilasa, tambin identificado como justo o CYP21 CYP21B) o CYP11B1 (11-hidroxilasa). La mayora de los casos CAH (9095%) son los resultado de defectos en CYP21A2 con una frecuencia de entre 1 de cada 5000 y 1 en 15000. Tres formas raras de CAH virilizante bien el resultado de defectos en 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD3B2), P450 aromatasa placentaria o-oxidorreductasa (POR). Otro CAH es causada por mutaciones que afectan tanto la 17-hidroxilasa, 17,20-liasa o dos actividades CYP17A1 codificados en el gen. En los individuos portadores de mutaciones que CYP17A1 resultado en una grave prdida de actividad de la enzima no hay sexo hormona esteroide acompaada de la produccin resultante de la hipertensin mineralocorticoide exceso. Regreso al inicio

Hormonas Esteroides Gonadales Aunque muchos esteroides son producidos por los testculos y los ovarios, los dos ms importantes son la testosterona y el estradiol. Estos compuestos estn bajo estricto control biosinttico, con largos y cortos circuitos de retroalimentacin que regulan la secrecin de la hormona folculo-estimulante (siglas en Ingls: FSH) y la hormona luteinizante (siglas en Ingls: LH) a travs de la hormona pituitaria y la hormona liberadora de gonadotropina (siglas en Ingls: GnRH) a travs del hipotlamo. Los niveles bajos de hormonas sexuales circulantes reducen la inhibicin por retroalimentacin sobre la sntesis de GnRH (el circuito largo), conllevando a un

aumento de FSH y LH. Estas ltimas hormonas peptdicas se unen al tejido gonadal y estimulan a la actividad de la P450ssc, lo cual resulta en la produccin de hormonas sexuales a travs de las vas mediadas por el cAMP y la PKA. El papel del cAMP y la PKA en el tejido gonadal es el mismo al que fue descrito para la produccin de glucocorticoides en las adrenales, pero en este caso la activacin de la adenilatociclasa esta acoplada a la unin de la LH a sus receptores en la membrana plasmtica. La va biosinttica que produce las hormonas sexuales en los tejidos gonadales en los hombres y las mujeres incluyen la produccin de los andrgenos, androstenediona y dehidroepiandrosterona. Los testculos y los ovarios contienen una enzima adicional, una 17hidroxiesteroide dehidrogenasa, que permite que los andrgenos se conviertan a testosterona. En los hombres, la LH se une a las clulas de Leydig, estimulando la produccin de la hormona principal de estas clulas, la testosterona. La testosterona es secretada al plasma y transportada a las clulas de Sertoli por una protena ligadora de andrgenos (siglas en Ingls: ABP). En las clulas de Sertoli la unin doble 4 de la testosterona es reducida, produciendo dihidrotestosterona. La testosterona y la dihidrotestosterona son transportadas en el plasma y llevadas a su tejido blanco a travs de una globulina especfica ligadora de esteroides gonadales (siglas en Ingls: GBG). En varios tejidos blancos, la testosterona puede ser convertida a dihidrotestosterona (DHT). La DHT es la hormona esteroide masculina ms potente y tiene una actividad que es 10 veces la de la testosterona. Debido a su relativa potencia ms baja, la testosterona es a veces considerada como una prohormona.

Sntesis de las hormonas sexuales masculinas en las clulas de Leydig del testculo. P450SSC, 3DH, y P450c17 son las mismas que las enzimas necesarias para la sntesis de hormonas esteroides suprarrenales. 17,20-liasa es la misma actividad de CYP17A1 se ha descrito anteriormente para la sntesis de hormonas adrenales. Aromatasa (tambin llamada estrgeno sintetasa) es CYP19A1. 17-ketoreductase tambin se le llama 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 (gen HSD17B3). El nombre completo de 5-reductasa es 5-reductasa tipo 2 (gen SRD5A2). Coloca tu ratn sobre los nombres para ver la estructura estructuras qumicas. La testosterona es tambin producida por las clulas de Sertoli, pero en estas clulas su produccin es regulada por la FSH, que acta a travs de una va regulatoria del cAMP- y PKA-.

Adems la FSH estimula a las clulas de Sertoli para que secreten la protena ligadora de andrgenos (ABP), la cual transporta a la testosterona y a la DHT de las clulas de Leydig a sitios designados para la espermatognesis. Ah, la testosterona acta para estimular la sntesis protica y el desarrollo de los espermatozoides. En las mujeres, la LH se une a las clulas tecales del ovario, donde estimula la sntesis de la androstenediona y testosterona a travs de la va regulada por el cAMP y la PKA. Un complejo enzimtico adicional conocido como aromatasa es responsable de la conversin final de estas dos ltimas molculas a estrgenos. La aromatasa es un complejo enzimtico del retculo endoplasmtico que se encuentra tanto en los ovarios como en varios otros tejidos en los hombres y las mujeres. Su accin involucra hidroxilaciones y deshidrataciones que terminan en la aromatizacin del anillo A de los andrgenos.

Sntesis de las principales hormonas sexuales femeninas en el ovario. Sntesis de la testosterona y la androstenediona a partir del colesterol se produce por las mismas vas, como se indica para la sntesis de las hormonas sexuales masculinas. Aromatasa (tambin llamada estrgeno sintetasa) es CYP19A1. La actividad de la aromatasa tambin se encuentra en las clulas de la granulosa, pero en estas clulas la actividad es estimulada por la FSH. Normalmente, los andrgenos de las clulas tecales producidos en respuesta a la LH se difunden a las clulas de la granulosa, en donde la aromatasa de las clulas de la granulosa convierte a estos andrgenos a estrgenos. A medida de que maduran las clulas de la granulosa, desarrollan un gran nmero de receptores de LH en su membrana plasmtica y responden mejor a la LH, incrementando la cantidad de estrgeno producido por estas clulas. Los estrgenos de las clulas de la granulosa son principalmente, si no enteramente, secretados al lquido folicular. Los estrgenos de las clulas tecales son secretados

principalmente a la circulacin, donde son llevados a su tejido blanco por la misma globulina (GBG) usada para transportar la testosterona. Regreso al inicio

Receptores de las Hormonas Esteroides Los receptores de hormonas esteroides que se unen son activados por ligando protenas que regulan la transcripcin de los genes seleccionados. A diferencia de pptido de los receptores de hormonas, que abarcan la membrana plasmtica y se unen ligando fuera de la clula, la hormona esteroide receptores se encuentran en el citosol y el ncleo. Los receptores de hormonas esteroides pertenecen a los esteroides y los receptores de la hormona tiroidea familia de super protenas, que incluye no slo los receptores de hormonas esteroideas (andrgenos receptor, AR, receptor de progesterona PR; receptor de estrgeno, ER), sino tambin para la hormona tiroidea (siglas en Ingls: TR), la vitamina D (siglas en Ingls: VDR), el cido retinoico (siglas en Ingls: RAR), mineralocorticoids (siglas en Ingls: MR), y glucocorticoides (GR). Esta gran clase de receptores que se conoce como la receptores nucleares. Cuando estos receptores se unen al ligando, sufren un cambio conformacional que los activa para reconocer y unirse a una secuencia especfica de nucletidos. Estas secuencias especficas de nucletidos en el ADN son conocidas como elementos de respuesta hormonal (siglas en Ingls: HRE). Cuando los complejos ligadores de receptores interactan con el ADN, alteran el nivel de transcripcin (las respuestas pueden ser de activacin o represin) del gen asociado. Por ende, la familia de receptores esteroides-tiroideos tienen tres dominios diferentes: un dominio de unin al ligando, un dominio ligador al ADN y un dominio regulador de la transcripcin. Aunque se observa un efecto comn de la actividad de transcripcin alterada en respuesta a una interaccin entre la hormona y su receptor, existen efectos especficos de los miembros de la familia por una interaccin entre un ligando y su receptor. La unin de la hormona tiroidea a su receptor resulta en una liberacin del receptor del ADN. Varios receptores son introducidos para interactuar con otros mediadores transcripcionales en respuesta a la unin del ligando. La unin de los glucocorticoides conlleva a la translocacin del complejo ligando-receptor del citosol al ncleo. Los receptores de los retinoides (vitamina A y su derivados) se identifican como RARs (por el cido retinoico, los receptores de la AR) y existen por lo menos en tres subtipos, RAR, RAR y RAR. Adems, hay otra familia de receptores nucleares denominado receptores X retinoides (RXRs) que representa una segunda clase de respuesta a retinoides factores de transcripcin. El RXRs Se ha demostrado que mejorar la actividad del ADN vinculante RARs y de la tiroides receptores hormonales (TRs). El RXRs representan una clase de receptores que unen a la retinoide 9-cis-cido retinoico. Hay tres isotipos de la RXRs: RXR, RXR, y RXR y cada isotipo se compone de varias isoformas. El RXRs servir como obligatoria heterodimeric socios de numerosos miembros de la central nuclear los receptores de la familia incluyendo PPARs, LXRs, y FXRs (vase ms adelante y el Transduccin de Seales). En ausencia de un socio obligatorio heterodimeric la RXRs estn vinculados a los elementos de respuesta hormonal (HREs) en el ADN y son complejos con corepresor protenas histonas que incluyen un deacetilasa (HDAC) y silenciamiento de mediador retinoide y los receptores de la hormona tiroidea (SMRT) o nucleares corepressor receptor 1

(NCoR). RXR es ampliamente expresada con niveles ms altos hgado, rin, bazo, placenta, y la piel. El papel fundamental de RXR en desarrollo se demuestra por el hecho de que los ratones son nulos de embriones lethals. RXR es importante para la espermatognesis y RXR tiene una expresin restringida en el cerebro y los msculos. La principal diferencia entre la RARs y RXRs es que la ex exposicin ms alta afinidad por el todo-trans-cido retinoico (todo-trans-AR) y el segundo de 9-cis-AR. Adicionales super-miembros de la familia son el proliferador de peroxisoma activado receptores (PPARs). El PPAR familia se compone de tres miembros de la familia: PPAR, PPAR/ y PPAR. Cada uno de estos receptores es un heterodimer con el RXRs. El primer miembro de la familia PPAR fue identificado y se constat que en virtud de la unin a la fibrato clase de antihyperlipidemic las drogas o peroxisoma proliferadores. Posteriormente se demostr que es PPAR endgeno de los receptores de los cidos grasos poliinsaturados. PPAR es muy expresada en el hgado, skeltal msculo, corazn y rin. Su funcin en el hgado es inducir peroxisomales heptico la oxidacin de cidos grasos durante los perodos de ayuno. Expresin de PPAR tambin se puede apreciar en los macrfagos y clulas vasculares de espuma endotelio. Su funcin en estas clulas se piensa que es la activacin de anti-inflamatorias y anti-aterognicas efectos. PPAR es un regulador maestro de adipogenesis y es ms abundante en el tejido adiposo. Los bajos niveles de expresin que tambin se observan en el hgado y msculo esqueltico. PPAR se identific como el objetivo de la tiazolidindiona (TZD) la clase de sensibilizar a la insulina drogas. El mecanismo de accin de la TZDs es una funcin Tha de la activacin de PPAR actividad y la consiguiente activacin de los adipocitos conduce a un mayor almacenamiento de grasa y la secrecin de insulina-sensibilizacin adipocytokines como adiponectina. PPAR se expresa en la mayora de los tejidos y est involucrada en la promocin de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos, el consumo de energa, y la termognesis. PPAR sirve como el receptor de los cidos grasos poliinsaturados y VLDLs. Actual farmacolgico de PPAR orientacin est dirigida a aumentar los niveles de HDL en los seres humanos desde los experimentos en animales han mostrado que el aumento de los niveles de resultado en PPAR aumento de colesterol HDL y la reduccin de los niveles de triglicridos sricos. La evidencia reciente ha demostrado el papel de las protenas PPAR en la etiologa de la diabetes tipo 2. Una nueva clase de medicamentos utilizados para aumentar la la sensibilidad del cuerpo a la insulina son los tiazolidindiona drogas. Estos se unen a los compuestos y alterar la funcin de PPAR. Las mutaciones en el gen de la PPAR se han correlacionado con la resistencia a la insulina. Todava no est completamente claro cmo afectada PPAR sealizacin pueden afectar a la sensibilidad del cuerpo a insulina o si el hecho observado mutaciones son una causa directa o indirecta de los sntomas de la resistencia a la insulina. Adems de los receptores nucleares aqu adicional de la familia miembros (que se examinan en ms detalle en la Transduccin de Seales), son los receptores del hgado X (LXRs), farnesoid X receptores (FXRs), el receptor de pregnane X (PXR), los relacionados con los receptores de estrgeno (ERR y ERR), el retinoide relacionadas con los receptores hurfanos (ROR), y el androstane constitutiva del receptor (CAR).

5. REGULACION DE LA BIOSINTESIS DEL COLESTEROL La reductasa de HMG-CoA , enzima limitante del ritmo, es el punto de control principal de la biosntesis del colesterol y se encuentra sometido al control metablico de diversas clases: Regulacin de la expresin gnica dependiente de esterol. Fosforilacion defosforilacion independiente de esterol. Regulacin hormonal. Inhibicin por frmacos.

1. 2. 3. 4.

Regulacin de la expresin gnica dependiente de esterol. La expresin del gen de la reductasa de HMG-CoA se encuentra bajo el control de SREBP, que es un factor de transcripcin que fija el ADN en el SRE. En principio la SREBP se encuentra relacionada con la membrana del RE, pero la segmentacin proteoltica libera la forma activa de esta, que despus transcurre hacia el ncleo. Cuando se fija la SREBP se incrementa la expresin del gen de reductasa. Cuando las concentraciones de colesterol son bajas ocurre activacin de SREBP lo que da de resultado el aumento de cantidad de reductasa de HMG-CoA, y en consecuencia, de la sntesis de colesterol. A la inversa las concertaciones elevadas de colesterol impiden la activacin del factor de transcripcin. Fosforilacion y defosforilacion independientes de esterol. La actividad de reductasa de HMG-CoA se encuentra bajo el control covalente de las acciones de una cinasa de protenas y una fosfatasa de fosfoprotenas . La forma fosforilada de la enzima es inactiva, en tanto que la desfosforilada es activa. Regulacin hormonal La cantidad de reductasa de HMG-CoA se encuentra bajo control hormonal. En aumento de la concentracin de insulina favorece la regulacin creciente de de la expresin del gen de la reductasa de HMG-CoA . El glucagon tiene el efecto opuesto . Inhibicin por frmacos Los frmacos llamados estatinas son anlogos de reductasa de HMG-CoA se utiliza para disminuir las concentraciones plasmticas de colesterol en los pacientes que experimentan hipercolesterolemia

La regulacin de la actividad de la HMGR es el medio ms importante para controlar el nivel de biosntesis del colesterol. La enzima es controlada por cuatro mecanismos distintos: feed-back

inhibicin, control de la expresin del gen, ndice de degradacin de la enzima y fosforilacindefosforilizacin. Los primeros tres mecanismos de control son ejercidos por el mismo colesterol. El colesterol acta como inhibidor de la actividad de la HMGR preexistente as como induciendo la degradacin rpida de la enzima. cuando el colesterol esta en exceso la cantidad de mRNA de la HMGR disminuye como resultado de la expresin baja del gene. La regulacin de la HMGR por modificacin covalente ocurre como resultado de la fosforilacin y de la defosforilizacin. La enzima es la ms activa de su forma no modificada. La fosforilacin de la enzima disminuye su actividad. La HMGR es fosforilada por la protena-cinasa activada por el AMP, AMPK (sta enzima no es igual que la protena-cinasa activada por el cAMP, PKA). La misma AMPK se activa por fosforilacin. La fosforilacin de AMPK es catalizada por lo menos por 2 enzimas. La cinasa ms importante sensible a los niveles crecientes de AMP es la LKB1. La LKB1 se identifico primero como un gen en los seres humanos que llevaban una mutacin dominante autosmica en el sndrome de Peutz-Jeghers, PJS. La segunda enzima que fosforila a la AMPK es la protena-cinasa dependiente de calmodulina (CaMKK). La CaMKK induce la fosforilacin de la AMPK en respuesta al aumento intracelular de Ca2+ como resultado de la contraccin del msculo. Ver la pgina AMPK: El Regulador Metablico Maestro para una informacin ms detallada sobre el papel de AMPK en la regulacin del metabolismo.

Regulacin de la HMGR por modificacin covalente. La HMGR es la ms activa en su estado no fosforilado. La fosforilacin es catalizada por la protena-cinasa dependiente de AMP, (siglas en Ingls: AMPK), una enzima cuya actividad tambin es regulada por fosforilacin. La fosforilacin de AMPK es catalizada por al menos 2 enzimas: LKB1 y CaMKK. Hormonas como el glucagn y la epinefrina afectan negativamente la biosntesis del colesterol aumentando la actividad del

inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1, PPI-1. Inversamente, la insulina estimula el retiro de fosfatos y, de tal modo, activa a la HMGR. La regulacin adicional de la HMGR ocurre por una inhibicin de su actividad as como de su sntesis por la elevacin de los niveles de colesterol intracelular. Este ltimo fenmeno implica al factor de trascripcin SREBP que se describe ms abajo. La actividad de la HMGR se controla adems por la va de sealizacin del cAMP. El aumento del cAMP lleva a la activacin de la protena-cinasa dependiente de cAMP, PKA. En el contexto de la regulacin de la HMGR, la PKA fosforila al PPI-1 llevando a un aumento en su actividad. El PPI-1 puede inhibir la actividad de numerosas fosfatasas incluyendo la protena-fosfatasa 2C (PP2C) y PP2A (tambin llamada fosfatasa HMGR) que quitan los fosfatos de AMPK y de HMGR, respectivamente. Esto mantiene a la AMPK en el estado fosforilado y activo, y a la HMGR en el estado fosforilado e inactivo. Mientras el estmulo que lleva a la produccin creciente del cAMP es eliminado, el nivel de fosforilacin disminuye y el de defosforilizaciones aumenta. El beneficio neto es el regreso a un nivel ms alto de la actividad de HMGR. Puesto que el nivel intracelular del cAMP es regulado por estmulos hormonales, la regulacin de la biosntesis del colesterol es controlada por hormonas. La insulina lleva a una disminucin del cAMP, lo que lleva a la activacin de la sntesis de colesterol. Alternativamente, el glucagn y la epinefrina, que aumentan el nivel del cAMP, inhiben sntesis del colesterol. La capacidad de la insulina de estimular, y del glucagn de inhibir, la actividad de la HMGR es consistente con los efectos de estas hormonas en otras vas metablicas. La funcin bsica de estas dos hormonas es controlar la disponibilidad y la entrega de la energa a todas las clulas del cuerpo. El control a largo plazo de la actividad de la HMGR se ejerce sobre todo regulando la sntesis y la degradacin de la enzima. Cuando los niveles de colesterol son altos, el nivel de expresin del gen de la HMGR se reduce. Inversamente, los niveles reducidos de colesterol activan la expresin del gen. La insulina tambin contribuye a la regulacin a largo plazo del metabolismo del colesterol incrementando la sntesis de la HMGR. Regreso al inicio

La Utilizacin del Colesterol El colesterol se transporta en el plasma predominante como steres del colesterol asociados a las lipoprotenas. El colesterol de la dieta se transporta desde el intestino delgado al hgado dentro de los quilomicrones. El colesterol sintetizado por el hgado, as como tambin el colesterol de la dieta que se encuentra en exceso en el hgado, se transportan en el suero dentro de las LDLs. El hgado sintetiza VLDLs y stas se convierten a LDLs por accin de la lipoprotena lipasa asociada con las clulas endoteliales. El colesterol que se encuentra en membranas de las clulas puede ser extrado por las HDLs por la enzima LCAT asociada al HDL. El colesterol adquirido desde los tejidos perifricos por la HDLs puede entonces transferirse a las VLDLs y a las LDLs por accin de la protena de transferencia de esteres de colesterol (apo-D) que est asociada con las HDLs. El transporte reverso del colesterol permite que el colesterol perifrico sea devuelto al hgado por las

HDLs. En ltima instancia, el colesterol se excreta en la bilis como colesterol libre o como sales de biliares despus de la conversin a cidos biliares en el hgado. Ezetimiba: Este medicamento se vende bajo los nombres comerciales Zetia o Ezetrol y tambin se combina con la estatina simvastatina y se vende como Vytorin o Inegy. Ezetimiba funciones para reducir la absorcin intestinal de colesterol, por lo tanto efectuar una reduccin de colesterol circulante. La droga funciones mediante la inhibicin del transportador de borde en cepillo intestinal que participan en la absorcin de colesterol. Este transportador se conoce como enfermedad de Niemann-Pick tipo C1-tipo 1 (NPC1L1). NPC1L1 tambin est altamente expresada en el hgado humano. La funcin heptica de NPC1L1 se presume para limitar la prdida excesiva de colesterol biliar. la absorcin de esterol NPC1L1-dependiente es regulada por contenido de colesterol celular. Adems de los efectos reductores del colesterol que se derivan de la inhibicin de la NPC1L1, su inhibicin ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre los componentes del sndrome metablico, tales como la obesidad, resistencia a la insulina y el hgado graso, adems de la aterosclerosis. Ezetimiba se prescribe generalmente para los pacientes que no pueden tolerar un medicamento de estatina o un rgimen de altas dosis de estatinas. Existe cierta controversia en cuanto a la eficacia de ezetimiba para reducir el colesterol srico y la reduccin de la la produccin de placas de grasa en las paredes arteriales. El frmaco de combinacin de ezetimibe y simvastatina ha demostrado una eficacia igual o ligeramente mayor que atorvastatina (Lipitor) solo en la reduccin de los niveles circulantes de colesterol.