[REV. MED. CLIN.

CONDES - 2012; 23(4) 458-463]

MecaniSMoS de dao inMUnolGico

IMMUNE MEdIATEd dAMAGE
Dra. JeSSIca SalINaS L. (1). 1. Unidad de Inmunologa. Departamento de Medicina Interna. Clnica las Condes. Email: jsalinas@clc.cl

RESUMEN Las fallas en el control de las respuestas inmunes siolgicas o en la mantencin de la tolerancia a lo propio, produce enfermedades en las cuales el mecanismo patognico primario es inmunolgico. Estas respuestas inmunes descontroladas se llaman mecanismo de hipersensibilidad y sern revisadas en este artculo, basndonos en las clasicaciones de Gell y Coombs y la ms reciente de los mecanismos de dao mediados por clulas. Palabras clave: Hipersensibilidad, mecanismo de dao inmunolgico. SUMMARY Failure to control physiologic immune responses or to maintain self-tolerance leads to diseases in wich the primary pathogenic mechanism is immunologic. These uncontrolled immune reactions are called hypersensitivity responses, and are reviewed in this article, based upon the Gell and Coombs and the more recent cell-mediated hypersensitivity reactions classications. Key words: Hypersensitivity, immune mediated damage.

se debe olvidar que estas clasicaciones son una sistematizacin con nes acadmicos, pero que en cada patologa especca, varios de estos mecanismos pueden superponerse. En toda respuesta inmunolgica (normal o patolgica), se requiere de una fase de sensibilizacin, que siempre es silente. Durante esta fase, las clulas presentadoras de antgenos procesan los antgenos propios o extraos y los presentan a los linfocitos T CD4. Estos linfocitos sern los encargados de dirigir el tipo de respuesta inmune, ya sea de predominio celular o humoral contra este antgeno, en forma silente, hasta que al sobrepasar un determinado umbral, se desencadena el dao inmunolgico y la sintomatologa clnica.

MECANISMO DE DAO TIPO I Este mecanismo es el que se observa de preferencia en las enfermedades alrgicas como rinitis o asma, donde los antgenos se denominan alrgenos: sustancias naturales, que ingresan al organismo por vas naturales y que son inocuas en una poblacin normal. Algunos medicamentos tambin pueden causar este tipo de reacciones, siendo un ejemplo clsico la penicilina, cuyo metabolito peniciloil, unido a una protena plasmtica (conjugado hapteno-carrier), es capaz de inducir sntesis de IgE (1). De acuerdo con la clasicacin de Gell y Coombs, esta respuesta corresponde a un mecanismo de dao mediado por linfocitos TH2 e inmunoglobulina E (IgE), tambin conocida como respuesta de hipersensibilidad inmediata. Durante la fase de sensibilizacin, se sintetiza IgE contra alrgenos, la cual se adosar a sus receptores en la supercie de mastocitos (fase silente). Cuando el nivel de IgE en los mastocitos alcance un nivel crtico, la siguiente exposicin al alrgeno originar un entrecruzamiento de los receptores de IgE (FcRI), que llevar a su degranulacin. Son las sustancias liberadas durante este proceso, las responsables de sntomas y signos como el broncoespasmo, los estornudos, la rinorrea, la

INTRODUCCIN Las respuestas inmunes normales, tanto celulares como humorales, nos permiten el reconocimiento de lo propio y la eliminacin de patgenos. Cuando estas respuestas son exageradas, o se producen frente a sustancias normalmente inocuas, gatillan enfermedades, y las denominamos mecanismos de dao o mecanismos de hipersensibilidad (1). En el presente artculo se revisarn estos mecanismos, basados en la clasicacin de Gell y Coombs, y la ms reciente de Pichler (Tabla 1). No

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Artculo recibido: 04-04-2012 Artculo aprobado para publicacin: 11-06-2012

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Tabla 1. Resumen de los tipos de mecanismos de hipersensibilidad (HS)

Tipo de respuesta de HS Antgeno TIPO I Solubles; ej: plenes TIPO II TIPO III TIPO IV IVa IVb IVc IVd Estimulacin directa clula T o antgeno presentado por CPA

Asociados a Solubles clulas o matriz extracelular

Estimulacin directa Estimulacin directa Estimulacin directa clula T antgeno clula T o antgeno clula T o antgeno presentado por presentado por CPA presentado por CPA clula presentadora de antgenos (CPA) TH2, IL4, IL5,IL13

Reactante inmune IgE Efector

IgG, IgM

TH1, INF, TNF IgG (complejos inmunes circulantes) Clulas FcR+, complemento Lupus

Linfocitos citotxicos, LT, CXCL8, GM-CSF perforinas/granzimas Linfocitos T Neutrlos

Activacin Fagocitos de mastocitos Asma, rinitis Citopenias

Macrfago activado Eosinlo

Ejemplos

Dermatitis de contacto, Artritis Reumatoidea

Asma

Exantemas bulosos

Enf de Behet, pustulosis exantemtica

congestin nasal, urticaria y angioedema, clicos abdominales, diarrea, hipotensin y en los casos ms graves, shock analctico. Esta facilidad anormal de sintetizar IgE frente a alrgenos ambientales, se denomina atopia. Esta condicin viene determinada genticamente, y se observa en aproximadamente un 20% de la poblacin (1). Activacin de linfocitos TH2 Luego del ingreso al organismo, los alrgenos son captados por clulas dendrticas (ubicadas en epitelio nasal, bronquial, tejido linfoide de mucosas digestivas, etc.). Estas clulas procesan los antgenos en su interior, migran hacia los linfonodos regionales, donde presentan los pptidos derivados del alrgeno en una molcula del complejo mayor de histocompatibilidad clase II a un linocito T nave. Este proceso tambin ocurre en las mucosas respiratorias de pacientes asmticos, y digestiva de pacientes con alergia alimentaria (2). La presencia de interleuquina 4 (IL4), y la ausencia de estmulos inflamatorios de la inmunidad innata (como ocurre en los procesos infecciosos), permiten la activacin de los factores de transcripcin STAT6 y GATA-3. Este ltimo es el principal regulador de la diferenciacin de este linfocito hacia un fenotipo TH2, y potencia la expresin de los genes de las interleuquinas 4, 5 y 13 (IL4, IL5 e IL13). Estas citoquinas son las responsables de que las clulas plasmticas (linfocitos B) que reconocen el mismo alrgeno, hagan un cambio en el isotipo de cadenas pesadas de las inmunoglobulinas que secretan y comiencen a producir IgE. Adems, la IL5 juega un rol importante en la activacin y quimiotaxis de eosinlos, y la IL13 es capaz de estimular la hipersecrecin mucosa bronquial. IgE/ Receptores La IgE as sintetizada es especca para el alrgeno gatillante. Un individuo puede producir IgE especcas para uno o varios alrgenos simultneamente. Esta IgE sale a circulacin y rpidamente se une a receptores especcos de alta anidad, los FcRI, ubicados en la

supercie de mastocitos titulares y baslos. Una vez unida a su receptor, la IgE est preparada para cumplir con su funcin de receptor especco para el alrgeno, y las clulas quedan as sensibilizadas y preparadas para reaccionar frente a un prximo encuentro con el antgeno. Cuando esto ocurre, el entrecruzamiento de receptores FcRI que se unen a un alrgeno polivalente, permite que sus porciones intracelulares, acopladas a tirosin kinasas activen una cascada de seales hacia el intracelular, que culminan en la degranulacin de las clulas efectoras (1, 2). Fases de la respuesta Las clulas efectoras del dao en la hipersensibilidad inmediata son los mastocitos, baslos y eosinlos, que comparten la caracterstica comn de poseer grnulos citoplasmticos ricos en mediadores preformados y su capacidad sintetizar de novo mediadores lipdicos y citoquinas. La primera fase de las respuestas de hipersensibilidad mediadas por IgE (denominada reaccin inmediata), tiene caractersticas clnicas bien denidas: eritema, edema y prurito cutneos; estornudos y rinorrea; tos, broncoespasmo, edema y secrecin mucosa en el tracto respiratorio inferior; nuseas, vmitos, diarrea y clicos, e hipotensin. Todos estos sntomas son inducidos por los mediadores preformados (histamina, triptasa, proteoglicanos) y los mediadores lipdicos (prostaglandinas y leucotrienos). Pasadas 6 a 24 horas puede producirse una segunda ola de sntomas y signos, conocida como la reaccin de fase tarda de las respuestas de hipersensibilidad tipo I. Esta se caracteriza por el edema e influjo de leucocitos, por accin de citoquinas sintetizadas de novo (IL1, IL3, IL4, IL5, IL6, IL13 y factores de crecimiento) y liberadas varias horas despus de que los mastocitos y baslos se han activado. Su rol fundamental es la amplicacin de la respuesta inflamatoria alrgica (1-3). Cuando el estmulo antignico es persistente (como puede ser la exposicin continua a alrgenos ambientales como los caros del polvo de

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habitacin), esta respuesta se transforma en una respuesta inflamatoria crnica, donde predomina la infiltracin eosinoflica, el dao a los tejidos y su reparacin por tejido fibrtico (remodelacin de la va area en el asma). Siguiendo la nueva clasicacin por mecanismos inmunes involucrados, esta fase de las respuestas TH2 corresponde a un mecanismo de hipersensibilidad tipo IVb (ver ms adelante). MECANISMO DE DAO TIPO II Este mecanismo de dao es el que se observa preferentemente en las citopenias autoinmunes y en algunas enfermedades autoinmunes rgano-especcas (Tabla 2). Corresponde a un mecanismo de dao de tipo humoral, mediado por inmunoglobulinas de tipo G M (IgG e IgM), con capacidad de opsonizar, reclutar leucocitos y de activar el complemento, gatillando as respuestas inflamatorias, o de inducir cambios funcionales a nivel de receptores celulares (4). Como ejemplo de enfermedades donde podemos observar este mecanismo de dao, sin un autoantgeno involucrado podemos citar la ebre reumtica y algunas citopenias por frmacos. En el caso de la ebre reumtica, se produce una reaccin cruzada de los anticuerpos que reaccionan contra la pared celular del estreptococo y reconocen un antgeno miocrdico por mimetismo molecular. En el caso de los frmacos, las drogas o metabolitos de las mismas, unidos a protenas de la membrana celular, actan como haptenos, e inducen la sntesis de anticuerpos (4, 5). Mecanismos efectores Las inmunoglobulinas se adosarn a las supercies celulares donde se encuentran los antgenos (opsonizacin). Este es el punto de partida que desencadena el dao.

Citopenias (4) - Los fragmentos Fc de las IgG sern reconocidos por receptores especcos de alta anidad (FcRI) ubicados principalmente en clulas macrofgicas. De este modo, los glbulos rojos, neutrfilos o plaquetas sern sacados de circulacin cuando pasen a travs del sistema retculo-endotelial en el hgado y el bazo. Clnicamente se traducir en anemia hemoltica, neutropenia o plaquetopenia, dependiendo de la clula blanco.
- Las inmunoglobulinas tambin pueden activar el complemento, cuyos productos de activacin tambin opsonizan las clulas, favoreciendo su remocin de la circulacin. Menos frecuente es la lisis intravascular por activacin del complemento.

Lesiones tisulares - Las inmunoglobulinas unidas a sus clulas blanco, activarn localmente al complemento por la va clsica, producindose por una parte fragmentos opsonizantes como C3b y C4b, y por otra, fragmentos proinflamatorios como C3a y C5a (anafilotoxinas). Estas ltimas regulan la vasodilatacin e incrementan la permeabilidad capilar tanto en forma directa, como estimulando la liberacin de histamina en baslos y mastocitos. Adems estimulan el estallido respiratorio en macrfagos, neutrlos y eosinlos. El C3a modula la sntesis de citoquinas pro-inflamatorias (IL6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF)), y el C5a es un poderoso quimioatractante de macrfagos y polimorfonucleares (4,6).
- Tanto los fragmentos Fc de las inmunoglobulinas, como los productos de la activacin del complemento son reconocidos por receptores especcos en la supercie de macrfagos y neutrlos, lo que llevar a su activacin y degranulacin (al tratarse de antgenos titulares, el tamao impide la fagocitosis de las clulas, por lo que los leucocitos liberan todo

Tabla 2. Ejemplos y mecanismos de dao en enfermedades mediadas por un mecanismo de HS tipo II

ENFERMEDAD Anemia hemoltica autoinmune Prpura autoinmune Vasculitis ANCA+ Pngo vulgar Sd de Goodpasture Enfermedad de Graves Miastenia Gravis Anemia perniciosa
(adaptado de 4)

AUTOANTGENO Antgenos del grupo Rh Antgeno I Glicoprotena gpIIb:IIIa (integrina) Protenas de los grnulos de los neutrlos (MPO, PR3) Cadherina (protena de la unin intercelular de queratinocitos) Protena colgena de la membrana basal glomerular y alveolar Receptor de TSH Receptor de acetilcolina Factor intrnseco

MECANISMO EFECTOR Opsonizacin y fagocitosis de eritrocitos Opsonizacin y fagocitosis de plaquetas Degranulacin de neutrfilos e inflamacin Activacin de proteasas y rotura de las adhesiones intercelulares Inflamacin mediada por complemento y FcR Estimulacin del receptor de TSH Inhibicin de la unin de acetilcolina a su receptor y reduccin del n de receptores Neutralizacin del factor y menor absorcin de vitamina B12

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el contenido de sus grnulos sobre los tejidos). - La primera consecuencia de esto es el dao tisular por la accin de las proteasas y las especies reactivas del oxgeno liberadas al medio. En este proceso tambin se producen una serie de factores quimiotcticos, los cuales atraern a un mayor nmero de clulas inflamatorias al tejido blanco, amplicando as el dao (7).

Interferencia en la funcin de receptores - Como se aprecia en la Tabla 2, cuando los anticuerpos ejercen acciones funcionales sobre determinados receptores (bloqueo del receptor de acetilcolina en la miastenia gravis o estimulacin de receptores de TSH en la enfermedad de Graves), no hay reacciones inflamatorias ni dao tisular.

IV.- MECANISMO DE DAO TIPO III En este tipo de respuesta de hipersensibilidad, las inmunoglobulinas forman complejos inmunes junto con el antgeno (propio o extrao), y a diferencia del mecanismo anterior, estos complejos se encuentran en circulacin. El dao tisular depender entonces de los sitios donde estos inmunocomplejos se depositen, y no del origen del antgeno gatillante. La enfermedad ms emblemtica de este tipo de dao, es el lupus eritematoso sistmico: se generan autoanticuerpos que reconocen protenas tan ubicuas como el ADN o nucleoprotenas, y las manifestaciones clnicas principales son las artritis, serositis, nefritis y vasculitis. Como ejemplo de antgenos exgenos, destacan las vasculitis asociadas a la infeccin por virus de la hepatitis B, donde los inmunocomplejos estn formados por antgeno de superficie del virus y anticuerpos anti antgeno de supercie. Algunos frmacos tambin son capaces de generar reacciones adversas por este mecanismo, manifestndose como una enfermedad del suero o una vasculitis por hipersensibilidad: cefaclor, cefalexina, trimetropim-sulfametoxazol, amoxicilina, anti-inflamatorios no esteroidales, diurticos y algunos biolgicos (4, 5). Factores que favorecen el depsito de complejos inmunes Si bien en toda respuesta inmune normal se generan inmunocomplejos, stos son rpidamente retirados de la circulacin. El dao se genera cuando estos complejos inmunes se forman en cantidades excesivas, que sobrepasan la capacidad normal de eliminacin. Otros elementos importantes en la patogenicidad de estos complejos inmunes son el tamao (los complejos ms grandes son rpidamente fagocitados, mientras que los de menor tamao tienen mayor tendencia a depositarse), y la presencia de antgenos catinicos dentro del complejo (stos se unen con mayor avidez a los componentes aninicos de las membranas basales glomerulares y de los vasos sanguneos). Las caractersticas del flujo sanguneo tambin son importantes en la patogenicidad: estos complejos inmunes se depositan de preferencia en los sitios donde se produce un ultraltrado (glomrulos y sinoviales). La eliminacin normal de complejos inmunes circulantes ocurre en el sistema retculo-endotelial, donde las clulas macrofgicas los captan,

Figura 1: Depsito de complejos inmunes en la pared del endotelio, que activan la cascada de la coagulacin y el complemento, generando sustancias quimiotcticas para neutrlos. Estos daan directamente las paredes vasculares por accin de sus enzimas. (adaptado de 12).

reconociendo las porciones Fc de las inmunoglobulinas, o los fragmentos opsonizantes del complemento a travs de receptores especcos. Mutaciones tanto en el complemento como en los receptores de inmunoglobulinas, pueden llevar a disminuir su clearence, favoreciendo el posterior depsito (8). Mecanismos efectores Una vez depositados en el endotelio, los complejos inmunes activarn las cascadas de la coagulacin y del complemento, activando as a los leucocitos de un modo similar a lo descrito en el mecanismo de tipo II: produccin de anlotoxinas, principalmente de C5a, que llevar a una activacin endotelial (ya que estimula a los mastocitos a liberar aminas vasoactivas) y aumento de la permeabilidad capilar, favoreciendo un mayor depsito de complejos y aumentando el flujo de polimorfonucleares a la zona. Estas clulas activadas liberarn enzimas, mediadores lipdicos y citoquinas que terminarn por daar los vasos sanguneos, manifestndose clnicamente como una vasculitis, artritis, nefritis o serositis (Figura 1).

V.- MECANISMO DE DAO TIPO IV Este tipo de respuesta de hipersensibilidad, tambin conocida como respuesta de hipersensibilidad retardada, involucra mecanismos celulares de dao. Tradicionalmente descrita como reacciones linfocitarias que llevan a la activacin de macrfagos y formacin de granulomas, como en el caso de la tuberculosis, o a acciones citotxicas directas de linfocitos T CD8 (4), como en el caso las hepatitis virales, su descripcin

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fue ampliada por Pichler, quien la clasic en cuatro subtipos (Tabla 1), de acuerdo con las observaciones clnico-patolgicas de las reacciones adversas a frmacos (5). En todos los casos, el antgeno es inicialmente captado por clulas presentadoras de antgenos, quienes lo procesan y presentan en el contexto de molculas de histocompatibilidad a linfocitos T en los linfonodos regionales, durante la fase silente de sensibilizacin. Son los diferentes tipos de linfocitos T, mediante patrones especcos de citoquinas, quienes dirigen el tipo de inflamacin que se produce. Reacciones tipo IVa Estas reacciones involucran la activacin de linfocitos TH1, los cuales producen grandes cantidades de interfern gamma (INF), principal citoquina activadora de macrfagos. Estas ltimas clulas liberan enzimas lisozomales, especies reactivas del oxgeno, xido ntrico y ms citoquinas pro-inflamatorias (como TNF, IL1), lo cual daa el tejido localmente y atrae un rico inltrado celular de neutrlos y monocitos. Frecuentemente estas reacciones son crnicas, y los tejidos daados son reemplazados por tejido conectivo, llevando a la fibrosis. El INF tambin estimula a linfocitos CD8 en sus actividades citotxicas, por lo que lo habitual es encontrar una combinacin de reacciones tipo IVa con IVc, como en el caso de las dermatitis de contacto (4, 5). Si

bien en artritis reumatoide son mltiples los tipos de clulas y citoquinas involucradas en el dao articular, la base de la destruccin es la inflamacin mediada por macrfagos (9), activados por las clulas T (Figura 2). Reacciones tipo IVb Estas corresponden a la fase tarda de las respuestas inmunes mediadas por linfocitos TH2 (ver mecanismo de dao tipo I): la elevada tasa de IL5 producida induce una inflamacin eosinoflica en los tejidos. Este tipo de reacciones alrgicas es el que se observa en asma y rinitis alrgicas, en dermatitis atpica y en algunos tipos de exantemas maculopapulares inducidos por frmacos. En el sndrome de Churg Strauss, este mecanismo tiene un rol muy importante en el dao y en la hipereosinolia caracterstica del cuadro, sin embargo, al igual que en otras mesenquimopatas, no constituye un mecanismo nico para explicar la patogenia: en este cuadro tambin encontramos clulas T con perl TH1, TH17, y dao mediado por ANCA (11). Eosinlos Estos granulocitos maduran en la mdula sea con el estmulo de citoquinas como IL5, IL3 y GM-SCF, y su localizacin habitual es en las mucosas respiratoria, digestiva y urinaria. Es en estas mismas zonas donde pueden activarse y aumentar su nmero, en el contexto de

Figura 2. Algunos mecanismos patognicos en artritis reumatoidea.

IL4 IL6 IL10

LINFOCITO T

LINFOCITO B

CLULA PLASMTICA Igs

CLULA PRESENTADORA DE ANTGENO (CPA)

INFa IL2 INFg

MACRFAGO

INFa IL-1 IL-6

METALOPROTEINASAS

FACTOR REUMATODEO ANTICUERPOS ANTI-PPTIDO CITRULINADOS

OSTEOCLASTOS

SINOVIOCITOS

CONDROCITOS

Figura 2: Algunos mecanismos patognicos en artritis reumatoidea.

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reacciones inflamatorias alrgicas (fase tarda de las reacciones de hipersensibilidad inmediata), atrados sobretodo por la eotaxina y el aumento de expresin de molculas de adhesin, inducidos por IL4 e IL13 (1, 2). Tienen dos tipos de grnulos: especcos y primarios. Los grnulos especcos son ricos en protenas catinicas como la protena bsica mayor (PBM), peroxidasa eosinoflica, protena catinica eosinoflica y la neurotoxina eosinoflica. Los grnulos primarios son similares a los de otros granulocitos, y contiene los cristales de Charcot-Leyden. No existe consenso respecto de los estmulos que gatillaran su degranulacin. Adems, tienen cuerpos lipdicos intracitoplasmticos (carentes de membrana), principal sitio de sntesis de eicosanoides (2). La protena catinica no solo posee una actividad citotxica directa: tambin estimula la produccin de factor de crecimiento transformante beta, la principal citoquina pro-brtica. Las otras protenas catinicas tambin son capaces de estimular la sntesis de molculas probrticas. De este modo, el eosinlo y sus mediadores juegan un rol en la injuria epitelial, engrosamiento de las membranas basales e hipertroa de musculatura lisa (10). Reacciones tipo IVc En este tipo de reacciones, son los propios linfocitos (CD4 y CD8) los

efectores del dao: por sus acciones citotxicas, mediadas por perforinas y granzimas y por contacto de molculas Fas y FasL, lisan diversos tipos celulares como queratinocitos o hepatocitos. Este mecanismo es clave en varios tipos de enfermedades ampollares, como la necrolisis epidrmica txica por frmacos (4, 5). Reacciones tipo IVd Corresponde a inflamaciones neutroflicas, como las observadas en las pustulosis exantemticas agudas (inducida por frmacos), o la enfermedad de Behet. Los linfocitos producen la quimioquina CXCL8 que atrae neutrlos y GM-CSF que evita su apoptosis (4, 5).

CONCLUSIONES En las enfermedades con una patogenia primariamente inmunolgica, los mecanismos que llevan al dao celular y tisular, pueden ser predominantemente de tipo celular o de tipo humoral. En estos dos grupos principales de respuestas inmunes, las caractersticas del tipo de clula involucrada o del isotipo de inmunoglobulina que ejercer el dao dependern del patrn de citoquinas producidas por los linfocitos T sensibilizados al antgeno gatillante.

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La autora declara no tener conictos de inters, con relacin a este artculo.

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