Universit Mentouri Constantine 3 Facult de medecine Departement de pharmacie

Projet sur :

La Rifampicine
Par : Bourouissa Sid Ali Sofiane Chemaa Hamza

Sommaire

Sommaire Classification pharmaco-thrapeutique Proprits physicochimique Physiopathologie Epidmiologie Indication thrapeutiques Etudes cliniques Mcanismes daction et proprits pharmacologique Relation structure activit Pharmacocintique Effets indsirables Contres indications Interactions mdicamenteuses Aspect toxicologique Prcautions demplois Formes et dosages Places dans larsenal thrapeutique de la mme classe Spcialits enregistr en Algrie Glossaire Bibliographie

La Rifampicine
Classification pharmaco-therapetique
Antibiotique semi-synthtique issu de Streptomyces mediterranei, large spectre, y compris une activit contre plusieurs formes de Mycobacterium utilis comme antituberculeux, tre utilise xceptionnellement dans le traitement de certaines infections d'autres micro organismes rsistants divers antibiotiques, mais jamais en monothrapie.

Proprits physicochimiques :
Antibiotique macrocyclique complexe semi-synthtique driv de la rifamycine, liposoluble soluble entre rifampicine a t trouv tre instable dans des solutions trs acides et stable maximale pH 4,0 la tuberculose et a Physiopathologie la Tuberculose est une Maladie dclaration obligatoire ,Premire maladie inaugurale du Sida .

Physiopathologie :
La primo-infection est le plus souvent asymptomatique On peut tre atteint dune tuberculose latente sans pour autant tre malade Certaines maladies favorisent sa survenue : diabte, alcoolisme, dnutrition Caus par le Bacille de Koch

La tuberculose touche essentiellement les poumons, mme si tous les organes peuvent tre touchs.

3 types de cellules sont essentielles la protection vis vis de M tuberculosis - macrophages, qui phagocytent les bacilles. Lorsque le bacille tuberculeux est phagocyt par le macrophage il rside dans le phagosome dont il bloque l'acidification grce une urase, ce qui empche sa digestion. Dans le phagosome, ces antignes sont prsents au complexe majeur d'histocompatibilt (CMH) de classe II avec activation des cellules T CD4+ ; mais les antignes ne passant pas dans le cytoplasme ne sont pas prsents au CMH de classe I et il n'y a pas d'activation des cellules T CD8+. - lymphocytes T CD4+, qui scrtent des cytokines TH1 (IFN ) - lymphocytes T CD8+, qui scrtent de l'IFN et peuvent lyser les macrophages infects

Epidmiologie :
Au cours de l'anne 2009, nous avons enregistr 20 070 cas de tuberculose toutes formes confondues, sur tout le territoire national. Parmi ces cas, on note 10162 cas de tuberculose pulmonaire, 9908 cas de tuberculose extra-pulmonaire. Les wilayas observant les incidences les plus leves sont situes dans la rgion Nord et les hauts plateaux avec un pic en mai.

Indications thrapeutiques :
Elles procdent de l'activit antibactrienne et des caractristiques pharmacocintiques de la rifampicine. Elles tiennent compte la fois des tudes cliniques auxquelles a donn lieu ce mdicament et de sa place dans l'ventail des produits antibactriens actuellement disponibles.

Elles sont limites : 1. TUBERCULOSE sous toutes ses formes: a) Traitement en polythrapie: tuberculose pulmonaire de 1re atteinte ou rechute, tuberculoses extra-pulmonaires: mningite tuberculeuse, tuberculose uro-gnitale, osto-articulaire, ganglionnaire, des sreuses, digestives, hpato-splnique, cutane, etc... b) Chimioprophylaxie en bi ou mono-thrapie: virages isols des ractions cutanes tuberculiniques, sujets ractions tuberculiniques ngatives, en contact avec des tuberculeux bacillaires, patients immuno-dprims en prsence d'un contact avec des tuberculeux bacillaires ou susceptibles d'un rveil tuberculeux. 2. Autres infections mycobactries sensibles. 3. LEPRE dans le cadre de la polythrapie. 4. BRUCELLOSE 5. INFECTIONS GRAVES, traites en milieu hospitalier germes Gram + (staphylocoques, entrocoques) ou germes Gram - sensibles. 6. PROPHYLAXIE DES MENINGITES A MENINGOCOQUE: le but est d'radiquer le germe (Neisseria meningitidis) du nasopharynx, la rifampicine n'est pas un traitement de la mningite mningocoque, elle est prconise en prophylaxie chez deux types de personnes: ole malade aprs son traitement curatif et avant sa rintgration en collectivit, oles sujets ayant t exposs aux scrtions oropharynges du malade dans les dix jours prcdant son hospitalisation.

Etudes cliniques Pour garantir une rsorption optimale, prendre Rifampicine Labatec de prfrence jeun, au moins heure avant un repas. Les infections mycobactriennes Tuberculose Adultes et adolescents plus de 12 ans Poids corporel infrieur 50 kg:450 mg de Rifampicine Labatec par jour. Poids corporel de 50 kg et plus:600 mg de Rifampicine Labatec par jour. Enfants de 6 12 ans:10-20 mg/kg par jour. Enfants de 3 6 ans:Nous ne disposons pas encore de donnes tablies relatives lutilisation de Rifampicine Labatec en pdiatrie. Cependant, la posologie suivante est recommande dans le traitement de la tuberculose: une dose journalire unique allant jusqu 20 mg/kg. Dose journalire maximale autorise:600 mg. A lheure actuelle, les mdicaments suivants sont utiliss en association pour traiter la tuberculose: Rifampicine (Rifampicine Labatec, RMP), isoniazide (INH), pyrazinamide (PZA), thambutol (EMB) et streptomycine (STM). Le traitement devra tre surveill sil est partiellement ou totalement intermittent, cest--dire si le patient reoit le mdicament 2 ou 3 fois par semaine (ce qui signifie que le mdicament doit tre pris sous surveillance stricte). Il en va de mme pour les patients qui prsentent une rcidive ou qui ne rpondent pas suffisamment au traitement. Voir la littrature correspondante concernant les posologies recommandes pour le traitement de la tuberculose pulmonaire

expectoration ngative et de la tuberculose extra-pulmonaire ainsi que les posologies recommandes pour les patients gs, malnutris et prsentant une perturbation grave de la fonction hpatique.

Mcanisme daction :
La rifampicine est un antibiotique antibactriens de la famille des rifamycines, antituberculeux, antilpreux, dont le mode d'action est la formation d'un complexe stable avec la RNA polymrase des bactries. Antituberculeux majeur, la rifampicine procure, la posologie indique, des concentrations sriques bactricides sur Mycobacterium tuberculosis, quelles que soient les variations individuelles et les modalits de prise. Elle exerce son effet bactricide la fois sur les bacilles en phase de multiplication active et sur les bacilles quiescents (bacilles extracellulaires multiplication lente et bacilles intracellulaires). La rifampicine est active sur Mycobacterium leprae et Mycobacterium bovis, ainsi que sur les mycobactries atypiques du groupe I (Mycobacterium kansasii, etc.) et frquemment active sur les autres bactries atypiques. Les concentrations critiques sparent les souches sensibles des souches de sensibilit intermdiaire et ces dernires, des rsistantes : Staphylococcus sp : S <= 0,5 mg/l et R > 16 mg/l ; autres bactries : S <= 4 mg/l et R > 16 mg/l. Espces sensibles : arobies Gram + : Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Rhodococcus equi, Staphylococcus aureus mtiS, staphylococcus mti-R, staphylococcus coagulase ngative, streptocoques A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae, streptocoques viridans ou non groupables ; arobies Gram - : Branhamella catarrhalis, brucella, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, pasteurella ; anarobies : bacteroides, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, fusobacterium, peptostreptococcus, Propionibacterium acnes ; autres : Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnettii, legionella, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium tuberculosis. Espces modrment sensibles (in vitro de sensibilit intermdiaire) : arobies Gram + : entrocoques. Espces rsistantes :

arobies Gram - : entrobactries, pseudomonas ; autres : mycobactries atypiques (sauf Mycobacterium kansasii).

Relation structure activit : Pharmacocintique :

La rifampicine est facilement absorbe partir de l'estomac et du duodnum. La rsorption est de 100%. Des concentrations sriques maximales de l'ordre de 10 mcg/ml apparaissent environ 2 4 heures aprs administration d'une dose de 10 mg/kg de poids corporel sur un estomac vide. Chez les sujets normaux, la demi-vie biologique de la rifampicine dans le srum est atteinte environ 3 heures aprs administration d'une dose de 600 mg et environ 5,1 heures aprs administration d'une dose de 900 mg. Lors d'administration rptes, la demi-vie diminue pour atteindre des valeurs de l'ordre de 2 3 heures. Le temps de demi-vie n'est pas diffrent chez les sujets prsentant une insuffisance rnale, et par consquent, aucun ajustement posologique n'est requis en cas d'insuffisance rnale. Aprs absorption, la rifampicine est rapidement limine dans la bile, et une circulation entro-hpatique s'ensuit. Au cours de ce processus, la rifampicine subit une dsactylation progressive, de telle manire que pratiquement tout le mdicament dans la bile est sous forme dsactyle aprs une priode de 6 heures. Ce mtabolite conserve essentiellement toute son activit antibactrienne. Suite la dsactylation, la rabsorption intestinale est rduite et l'limination facilite. Jusqu' 30% de la dose est excrte dans l'urine, dont la moiti environ sous forme inchange. L'absorption de la rifampicine est rduite lorsqu'elle est ingre avec de la nourriture ou des antiacides.

La rifampicine est largement distribue dans l'organisme, et est prsente, des concentrations thrapeutiques efficaces dans de nombreux organes et fluides du corps, y compris le liquide cphalo-rachidien. La liaison de la rifampicine aux protines est d'environ 80%. La majeure partie de la fraction libre est non ionise et diffuse donc librement dans les tissus.

Effet indesirable :
- Les ractions survenant aprs un rgime posologique quotidien ou intermittent consistent en: Des ractions cutanes peu intenses et bien limites, ne semblant pas tre des ractions d'hypersensibilit, peuvent survenir. En gnral, il s'agit de rougeurs et dmangeaisons avec ou sans rash et urticaire. Des ractions cutanes d'hypersensibilit plus svres peuvent rarement apparatre. Une raction pemphigode, un rythme multiforme incluant un syndrome de Stevens-Johnson, une rythrodermie bulleuse avec pidermolyse et une vasculite allergique peuvent rarement apparatre. Des ractions gastro-intestinales, telles que anorexie, nauses, vomissements, gne abdominale et diarrhes. On a rapport l'apparition de cas de colite pseudomembraneuse lors d'un traitement par la rifampicine. Une hpatite peut tre induite par la rifampicine; les tests fonctionnels hpatiques doivent tre contrls (voir "Prcautions particulires"). Ractions hmatologiques : une thrombocytopnie avec ou sans purpura peut survenir, habituellement associe un traitement intermittent; celleci est rversible si l'administration du mdicament est arrte ds l'apparition du purpura. Une hmorragie crbrale et des dcs ont t rapports lorsque l'administration de rifampicine fut poursuivie ou rinstaure aprs l'apparition du purpura. On a rapport l'apparition d'osinophilie et de leucopnie chez un petit pourcentage de patients. Une coagulation intravasculaire dissmine a t rarement rapporte. Ractions neurologiques : une psychose a t rarement rapporte.

Ractions musculaires : une faiblesse musculaire et de la myopathie ou myalgie ont t rapportes chez un petit pourcentage de patients. Corps en gnral : un oedme a t rapport chez un petit pourcentage de patients. Ractions endocriniennes : -on a observ de rares cas dinsuffisance surrnale chez des patients avec fonction surrnalienne compromise -des troubles occasionnels du cycle menstruel ont t rapports chez des femmes recevant un traitement antituberculeux de longue dure par un rgime contenant de la rifampicine, et plus particulirement lors de l'utilisation concomitante de contraceptifs oraux. - Les accidents, survenant habituellement lors d'un rgime posologique intermittent et vraisemblablement d'origine immunologique, comprennent : - Un "syndrome grippal", consistant en pisodes de fivre, de frissons, de cphales, de vertiges et d'ostalgies. - de la dyspne et du sifflement; - une diminution de la pression sanguine et un choc; - une anmie hmolytique aigu; - raction anaphylactique et oedme de Quincke; une insuffisance rnale aigu, habituellement due une ncrose tubulaire aigu ou une nphrite interstitielle aigu; - La rifampicine peut produire une coloration rougetre de l'urine, des crachats et des larmes, ce dont le patient sera averti. Les lentilles de contact souples et les prothses dentaires peuvent tre colores de manire permanente. De la xanthochromie du LCR at rapporte.

Contre indication :
La rifampicine est contre-indique en prsence d'une altration de la fonction hpatique modre svre, chez les patients prsentant des

antcdants d'hypersensibilit aux rifamycines ainsi qu'en cas de porphyrie (voir "Prcautions particulires").

Interaction medicamenteuse :
La rifampicine induit certains enzymes du cytochrome P-450. Llimination de mdicaments mtaboliss par la mme voie que la rifampicine peut tre accrue lorsquils sont administrs de manire concomitante. La posologie des mdicaments mtaboliss par ces enzymes peut ncessiter des ajustements au dbut ou lors de larrt dun traitement concomitant avec la rifampicine pour maintenir les taux plasmatiques thrapeutiques optimum. La rifampicine possde des proprits d'induction enzymatique; elle peut acclerer le mtabolisme et peut rduire l'activit de certains mdicaments. Ces mdicaments peuvent comprendre des anticonvulsivants (par ex. phnytone), des anticoagulants (par ex: warfarin), des antifongiques (par ex. fluconazole, itraconazole, ketoconazole), des barbituriques, des beta-bloquants, des benzodiazepines (par ex. diazepam) la doxycycline, les fluoroquinolones, les antagonistes calciques, (par ex. diltiazem, nifdipine, vrapamil) des corticostrodes, le chloramphnicol, la clarithromycine, le clofibrate, des immunodpresseurs (par ex. la ciclosporine, l'azathioprine, le tacrolimus) les prparations digitaliques, des antiarythmiques (par ex. disopyramide, mexiletine, quinidine, tocanide), les contraceptifs hormonaux systmiques (contraceptifs oraux) , les agents hypoglycmiants oraux (sulfonylure), la lvothyroxine, la dapsone, les narcotiques analgsiques (par ex. mthadone), les progestines, la quinine, la thophylline, les antidpresseurs tricycliques (par ex. amitriptyline, nortriptyline) et la zidovudine. Il peut s'avrer ncessaire d'ajuster la posologie de ces mdicaments lorsqu'ils sont administrs en mme temps que la rifampicine.

Les patientes utilisant des contraceptifs hormonaux systmiques (tels les contraceptifs oraux) doivent tre averties de passer une mthode non hormonale du contrle de naissance lors d'un traitement par la rifampicine. L'hpatotoxicit de l'isoniazide et de lhalothane est augmente par la rifampicine. La prescription concomitante d'autres inducteurs enzymatiques par exemple, au cours d'une anesthsie gnrale, augmente encore la toxicit de l'association isoniazide - rifampicine. L'anesthsiste doit toujours tre prvenu de l'administration de ces mdicaments. Ladministration concomitante de rifampicine et dhalothane doit tre vite. Les patients traits par rifampicine et isoniazide ensembles doivent tre spcialement surveills pour hpatotoxicit. Lorsquadministrs simultanment, on observe une diminution des concentrations datovaquone et une augmentation des concentrations de rifampicine. Ladministration concomitante de ktoconazole et de rifampicine entrane une diminution des concentrations des deux produits. Ladministration concomitante dnalapril et de rifampicine a entran une diminution des concentrations dnalaprilat, le mtabolite actif de lnalapril. Des adaptations des doses sont ncessaires lorsque requises par ltat du patient. Lorsque la rifampicine est prise avec de l'acide para-aminosalicylique (P.A.S.), les taux sriques de rifampicine peuvent diminuer. C'est pourquoi, ces mdicaments doivent tre pris 4 heures d'intervalle au moins. On a montr que les antiacides interfrent avec l'absorption de la rifampicine. Les doses quotidiennes de rifampicine doivent tre administres au moins 1 heure avant la prise dantiacide. Les diabtes peuvent devenir plus difficile matriser. Intreractions avec les tests de laboratoires : On a mis en vidence que les taux thrapeutiques de rifampicine inhibent les dterminations microbiologiques standard de l'acide folique et de la

vitamine B12 sriques. C'est pourquoi, d'autres mthodes de dtermination doivent tre prises en considration. On a rapport une lvation transitoire de la BSP et de la bilirubinmie. C'est pourquoi, ces examens doivent tre raliss avant la prise matinale de la rifampicine. Les tests de recherche dopiacs peuvent tre perturbs par lutilisation de rifampicine lorsquon utilise la mthode KIMS (Kinetic Interaction of Microparticles on Solution). Des tests de confirmation tels la chromatographie gazeuse ou spectromtrie de masse doivent tre effectus.

Aspect toxicologique :
Des nauses, vomissements, douleur abdominale, prurit, maux de tte, et lthargie accrue vont probablement se manifester peu de temps aprs labsorption aige; une perte de connaissance peut survenir en cas daffection hpatique grave. Une augmentation transitoire des enzymes hpatiques et/ou de la bilirubine peut se produire. Une coloration brunrouge ou orange de la peau, des urines, de la salive, des larmes, des fces se produira dont lintensit est proportionnelle la quantit ingre. De loedme facial ou priorbital a galement t rapport chez des enfants. De lhypotension, une tachycardie sinusale, des arythmies ventriculaires, des convulsions et arrts cardiaques ont t rapports dans certains cas fatals. La dose ltale aigu ou toxique minimale nest pas clairement tablie. Cependant, des cas de surdosage aigu non fatal ont t rapports chez des adultes avec des doses allant de 9 12 g de rifampicine. Des cas de surdosage aigu fatal ont t rapports chez des adultes avec des doses allant de 14 60 g. De lalcoolisme ou des antcdents dalcoolisme taient inclus dans certains de ces rapports. Des cas de surdosage non fatal ont t rapports chez des enfants gs de 1 4 ans avec 100mg/kg en une deux doses.

Bien que ceci n'ait jamais t observ chez l'homme, les tudes chez l'animal suggrent une action neuro-dpressive possible, lors de l'utilisation de trs fortes doses de rifampicine En cas de surdosage avec la rifampicine, un lavage gastrique doit tre ralis aussi rapidement que possible. Des mesures intensives de soutien doivent tre instaures et les symptmes individuels traits ds qu'ils apparaissent. Un traitement antimtique peut tre ncessaire pour matriser les nauses et vomissements graves. Une diurse active est indique pour favoriser lexcrtion du mdicament. Une hmodialyse peut tre recommande chez certains patients.

Prcaution demplois :
Les patients prsentant une diminution de la fonction hpatique ne recevront de la rifampicine qu'en cas de ncessit et, si c'est le cas, avec prudence et sous surveillance mdicale troite. Chez ces patients, un contrle soigneux de la fonction hpatique, en particulier des SGPT (ALAT) et des SGOT (ASAT) doit tre pratiqu avant l'instauration du traitement et ensuite toutes les 2 4 semaines pendant le traitement. Si des signes d'altration hpatocellulaire apparaissent, la rifampicine sera arrte. Dans certains cas, une hyperbilirubinmie, rsultant d'une comptition au niveau cellulaire entre la rifampicine et la bilirubine pour les voies excrtrices du foie, peut survenir en dbut de traitement. Un rapport isol montrant une augmentation isole des taux de bilirubine et/ou des transaminases ne constitue pas, en lui-mme, une indication pour interrompre le traitement. De prfrence, la dcision sera prise aprs rptiton des tests, suivant l'volution des taux et conjointement la situation clinique du patient. Les adultes traits pour la tuberculose par la rifampicine doivent passer un contrle pralable des enzymes hpatiques, de la bilirubine, de la cratinine srique, de la numration globulaire et de la numration plaquettaire. Les patients doivent ensuite tre revus au moins une fois par

mois et tre interrogs de manire spcifique sur les symptomes associs aux effets indsirables. Tous les patients prsentant des anomalies doivent avoir un suivi avec tests de laboratoire si ncessaire. Une hpatite fulminante a t rapporte chez des patients ayant pris de la rifampicine et de l'isoniazide ou ayant dbut la combinaison peu aprs avoir reu une anesthsie gnrale, en particulier avec halothane. Etant donn la possibilit de ractions immuno-allergiques pouvant survenir lors d'une administration intermittente (moins de 2 3 fois par semaine), une surveillance mdicale trs stricte est conseiller. Les patients doivent tre mis en garde contre l'interruption du traitement, tant donn la possibilit d'apparition de ces accidents. Comme mentionn plus bas, la rifampicine prsente des proprits d'induction enzymatiques qui peuvent accrotre le mtabolisme de substrats endognes comprenant les hormones surrnaliennes, les hormones thyrodiennes et la vitamine D. Des rapports isols d'exacerbation de porphyrie ont t mis en relation avec l'administration de rifampicine comme rsultat de linduction de la synthtase dacide delta-amino-lvulinique. La Rifadine 600 I.V. est destine ladministration intraveineuse uniquement. Elle ne doit pas tre administre par voie intramusculaire ou souscutane. Il faut viter toute extravasation durant linjection : des irritations locales et des inflammations par infiltration extravasculaire de la perfusion ont t observes. Dans un tel cas, la perfusion doit tre interrompue et reprise un autre endroit. Un arrt du traitement simpose chez les patients prsentant des ractions cutanes graves, des ractions hmatologiques (tel purpura ou anmie hmolytique), des ractions de type syndrome grippal immuno-allergique, de loligurie ou des signes manifestes datteinte hpatocellulaireAprs larrt du mdicament, le patient devra tre trait sur base individuelle dict par ltat clinique.

Grossesse et allaitement:
On a dmontr que la rifampicine, administre larges doses, est tratogne chez les rongeurs. La rifampicine passe la barrire placentaire et apparat dans le sang du cordon : leffet de la rifampicine ou dautres antituberculeux sur le foetus nest cependant pas connu. Il nexiste pas de donnes connues concernant leffet potentiel long terme sur la fertilit. Il n'y a pas d'tudes bien contrles avec la rifampicine chez la femme enceinte. C'est pourquoi, la rifampicine ne sera pas utilise chez la femme enceinte, ou susceptible de l'tre, que si le bnfice potentiel justifie le risque ventuel pour le ftus. Lorsqu'elle est administre au cours des dernires semaines de la grossesse, la rifampicine peut induire des hmorragies postnatales chez la mre et l'enfant, pour lesquelles un traitement par la vitamine K peut tre indiqu. Des tests de coagulation appropris doivent ds lors tre effectus lorsque le mdicament est utilis au cours du dernier trimestre. La rifampicine est excrte dans le lait maternel et les nourrissons ne doivent tre nourris au sein d'une patiente recevant de la rifampicine que si le mdecin estime que le bnfice potentiel l'emporte sur le risque ventuel pour le nourrisson.

Formes et dosages :
La Rifampicine est administrer selon la voie oral ou en IV Sous le dosage de 150mg , 300mg ou 600mg

Places dans larsenal thrapeutique de la mme classe :

La rifampicine a un grands poids molaiculaire et presente beaucoup davantage au autres medicament de a categorie comme Isoniazid, Pyrazinamide, and Ethambutol.

Notamment grace a ces propriet lipophile ce qui lui donnent une bonne distrubution dans lorganisme du sujet Et une trs grandes liaisons au protine. Proches de 90%.

Specialit enregistrere en algerie :

ROVAMYCINE 1.5/3 MUI cp pellic RIFADINE 600 mg pdre/solv p sol p perf IV RIMACTAN 300 mg gl RIFATER cp enr RIFINAH 300 mg/150 mg cp enr

Glossaire :
Ftus : stade du dveloppement prnatal qui succde l'embryon et aboutit la naissance Hyperbilirubinmie : est une augmentation du taux de la bilirubine dans le sang tuberculose :est une maladie infectieuse transmissible et non immunisante urase : est une enzyme qui catalyse la raction de transformation de l'ure en dioxyde de carbone et ammoniac Mycobacterium : Ce sont des bacilles arobies assez longs et fins, asporuls et acapsuls

Bibiographie :
US National Library of MedicineNational Institutes of Health Vidal Wikipedia Site de OMS Drugs.com

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