Monografas Electrnicas de Patologa Veterinaria Monografas Electrnicas de Patologa Veterinaria

Mon. Electr. Patol. Vet. 2004; 1:1-16

Patologas producidas por priones.
Gustavo Faras*, Paula Nez, Danielle Padilla, Jos Goicoechea
Laboratorio de Fisiopatologa y Toxicologa, Departamento de Patologa Animal, Facultad de Ciencias
Veterinarias y Pecuarias, Universidad de Cile!
"anta #osa $$!%&', La Pintana, "antiago, C()L*!
g+arias,ucile!cl
Resumen
Se describe un grupo de patologas neurodegeneratias !atales "ue a!ectan a los ani#ales $ al
%o#bre& deno#inadas Ence!alopatas Espongi!or#es 'rans#isibles (EE's) o en!er#edades
causadas por priones. Entre ellas& destaca la Ence!alopata Espongi!or#e *oina (EE*)& "ue se
diagnostic+ en ,ran *reta-a en 1./6 $ "ue posterior#ente %a a!ectado a otros pases. Esta
patologa %a producido grandes da-os en la salud ani#al& as co#o ta#bi0n a la econo#a $ salud
p1blica de estos pases& $a "ue se le considera una 2oonosis. 3tras EE's en los ani#ales& son el
Scrapie de los oinos $ caprinos& la Ence!alopata 'rans#isible del Vis+n (E'V)& la En!er#edad
del 4esgaste 5r+nico (E45) en cieros $ alces $ la Ence!alopata Espongi!or#e 6elina (EE6) en
!elinos. En el %o#bre& ta#bi0n se %an descrito distintas EE's& pero sin duda la "ue tiene #a$or
i#pacto actual#ente es la en!er#edad de 5reut2!eld 7ac8ob (E57)& $ su nuea ariante E57 por
su relaci+n con la EE*.
Entre las caractersticas co#unes de estas patologas& se inclu$en su curso con un largo periodo
de incubaci+n& los signos neurol+gicos progresios $ los ca#bios #or!ol+gicos degeneratios del
siste#a nerioso central& "ue ter#inan con la #uerte del indiiduo. El agente causante de estas
en!er#edades se deno#ina pri+n (partcula in!ecciosa proteinacea)& "ue corresponde a la !or#a
alterada de una protena celular (PrP5) "ue ad"uiere la capacidad de trans!or#ar la protena
nor#al en patol+gica (PrPSc).

Abstract
9 group o! !atal neurodegeneratie diseases is described& t%at a!!ect ani#als and %u#ans& called
'rans#issible Spongi!or# Encep%alopat%ies ('SEs) or prion diseases. :n t%is group o! diseases
is distinguis%ed t%e *oine Spongi!or# Encep%alopat%$ (*SE)& diagnosed in t%e ;nited
<ingdo# in 1./6& and t%at later %as a!!ected ot%er Europe countries. '%is disease %as produced
great da#ages to t%e ani#al %ealt%& as to t%e econo#$ and t%e public %ealt% o! t%ese countries&
because is considered as a 2oonosis. 3t%er 'SEs o! ani#als is Scrapie o! s%eep and goats&
'rans#issible Min8 Encep%alopat%$ ('ME)& 5%ronic =asting 4isease (5=4) in deer and el8s
and t%e 6eline Spongi!or# Encep%alopat%$. :n %u#ans also %ae been described di!!erent 'SEs&
but >it% no place to doubt& t%e one >it% greatest i#pact up to date is t%e 5reut2!eld 7acob 4isease
(574)& and it s ne> ariant 574 because o! its i#plication >it% *SE.
=it%in t%e co##on c%aracteristics o! t%is diseases are included a large incubation ti#e&
progressie neurological signs and degeneratie #orp%ological c%anges o! t%e central nerous
s$ste# (5?S); >%ic% !inis%es >it% t%e deat% o! t%e indiidual. '%e etiologic agent o! t%is
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diseases is called prion (proteinaceous in!ectious particle)& t%at is an altered !or# o! a cellular
protein (PrP5) t%at ac"uires t%e capacit$ o! trans!or#ing t%e nor#al protein into a pat%ological
one (PrPSc).
Palabras claves: Priones& Ence!alopatias Espongi!or#es 'rans#isibles& EE*& Scrapie.
Introduccin
@as EE's o en!er#edades producidas por
priones son un grupo de patologas
neurodegeneratias !atales "ue a!ectan al
%o#bre $ a los ani#ales. Estas en!er#edades
inclu$en una !ase ps"uica& con ca#bios de
co#porta#iento $ de te#pera#ento& ade#As
de una !ase orgAnica en la "ue se obseran
alteraciones #otoras graes ('orres et al.&
2001; =ill& 2002).
Entre las EE's de los ani#ales& destaca la
Ence!alopata Espongi!or#e *oina (EE*)
conocida co#o la Ben!er#edad de las acas
locasC. Esta patologa %a tenido gran i#pacto
en la salud ani#al as co#o ta#bi0n& %a
causado grandes p0rdidas econ+#icas en
este rubro. 9de#As& %a ad"uirido gran
i#portancia en salud p1blica& debido a "ue
se %a descrito su trans#isi+n al %o#bre&
dando origen a una nuea ariante de E57
(E57)& por lo "ue se le considera una
en!er#edad 2oon+tica (=ill& 2002;
*usc%#ann et al.& 2004; @le>el$n et al.&
2004).
@as EE's& se caracteri2an por cursar con un
eleado tie#po de incubaci+n& signos
neurol+gicos progresios $ ca#bios
#or!ol+gicos degeneratios en el siste#a
nerioso central (S?5)& "ue ter#inan con la
#uerte del indiiduo ('orres et al.& 2001).
@a teora #As aceptada sobre el agente
causante de estas en!er#edades es la del
pri+n& "ue corresponde a la !or#a alterada de
una protena celular (PrP5) "ue %a ad"uirido
la capacidad de trans!or#ar la !or#a nor#al
en patol+gica (PrPSc). Este agente es capa2
de propagarse en el siste#a nerioso de un
#is#o %u0sped causando una lesi+n
espongi!or#e degeneratia en este teDido&
ade#As de trans#itirse de un %u0sped a otro
con largos tie#pos de incubaci+n (,asset $
=esta>a$& 2001). @as EE's se clasi!ican en
en!er#edades de tipo %ereditarias& cuando su
presentaci+n se debe a una #utaci+n en el
gen "ue codi!ica la PrP; de tipo ad"uiridas&
cuando la in!ecci+n es producto del ingreso
al organis#o de una PrPSc eE+gena; $ de
tipo esporAdicas& cuando se presentan sin
eidencia de una #utaci+n puntual o de
in!ecci+n eE+gena con la PrPSc (@as#e2as&
200F).
Patogenia
4urante #uc%os a-os& los cient!icos se
re!irieron al agente in!eccioso "ue causaba
las EE's co#o un irus lento& debido a su
larga progresi+n $ a las propiedades
inusuales "ue presentaba. 'al co#o los irus
lentos& este agente atpico de las EE's
#uestra un tropis#o por los siste#as
nerioso $ lin!oide reticular& adaptAndose as
a nueos %u0spedes $ abarcando diersos
grados de patogenicidad (@as#e2as& 200F;
Monleon et al.& 2004). Sin e#bargo& la
eEtre#a resistencia del agente de las EE's a
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la acci+n de la radiaci+n ultraioleta e
ioni2ante& entre otras de sus caractersticas&
au#ent+ el inter0s de los inestigadores
respecto a la naturale2a de este agente
(4e9r#ond $ Prusiner& 1..G).
Es as co#o Prusiner en el a-o 1./1&
descubri+ "ue la !racci+n in!ecciosa contena
una protena %idro!+bica "ue co-puri!icaba
con la in!ectiidad. El plante+ "ue esta
protena era el agente in!eccioso $ la
deno#in+ pri+n& "ue es la abreiaci+n de
Bpartcula in!ecciosa proteinaceaC
(Prusiner&1..1; @as#e2as& 200F). 9s& el
t0r#ino pri+n !ue introducido para distinguir
al pat+geno causante del Scrapie de los irus
$ iroides& al descubrir "ue su in!ectiidad
no era atenuada por procedi#ientos "ue
#odi!ican Acidos nucleicos e inactian a los
irus& pero s por trata#ientos "ue alteran
protenas (4e9r#ond $ Prusiner& 1..G).
9de#As& los priones no proocan una
respuesta in!la#atoria responsable de
antigenicidad detectable en el %u0sped
('orres et al.& 2001; @as#e2as& 200F).
@os priones corresponden a una protena
deno#inada PrPSc (iso!or#a Scrapie)& "ue
se produce por el plega#iento err+neo de
una protena celular nor#al (PrP5) con
id0ntica secuencia de a#inoAcidos (FF-FG
84a)& "ue estA presente en prActica#ente
todos los teDidos del organis#o. @a PrP5& al
en!rentarse a una protena patol+gica& su!re
un ca#bio con!or#acional post-traduccional
"ue la conierte en PrPSc& sin #odi!icar su
estructura pri#aria. Este ca#bio consiste en
la ad"uisici+n de un #a$or porcentaDe de
con!or#aci+n la#inar. 9s& la PrP5
presenta una estructura con un FH la#inar
$ un 42H de %0lices& #ientras "ue la
PrPSc tiene una estructura con un 4FH de
con!or#aci+n la#inar $ un F0H de
%0lices. Este plega#iento err+neo& con!iere a
la PrPSc dos propiedades "ue per#iten
di!erenciarla de la PrP5& la resistencia
parcial a la digesti+n con proteasas $ la
insolubilidad ('orres et al.& 2001; *run et al.&
2004). *aDo el trata#iento con proteinasa <&
la PrP5 se destru$e co#pleta#ente& #ientras
"ue la PrPSc reduce su ta#a-o original a 2I-
F0 84a. El !rag#ento re#anente de PrPSc
proteasa resistente& la PrP 2I-F0& posee un
#a$or porcentaDe la#inar& un G4H $ un
#enor contenido de %0lices& s+lo un 21H
(4e9r#ond $ Prusiner& 1..G). 4e esta
!or#a& la PrP 2I-F0 se deposita en el
intracelular en el siste#a nerioso !or#ando
!ibras& deno#inadas !ibras asociadas a
Scrapie (S96)& "ue se pueden obserar
#ediante #icroscopa electr+nica. @a
acu#ulaci+n de las S96 en el S?5 es lo "ue
conduce a la degeneraci+n $ #uerte neuronal
(4our#as%8in et al.& 2004; @e2#i et al.&
2004).
@a protena pri+nica pat+gena se caracteri2a
por su alta resistencia a la inactiaci+n por
nucleasas& radiaci+n ;V& trata#iento con
psoralenos& cationes dialentes& iones
#etAlicos "uelantes& Acidos (entre pJ F $ I)&
%idroEila#ina& !or#alina& ebullici+n $
proteasas. @a in!ectiidad de los priones se
puede dis#inuir #ediante la digesti+n
prolongada con proteasas& con trata#ientos
co#o 1rea& ebullici+n con S4S& Alcali (pJ K
10)& autoclae a 1F2L5 durante #As de 2
%oras& solentes orgAnicos denaturantes
(!enol)& o agentes caotr+picos co#o el
isocianato de guanidina ('orres et al.& 2001).
El %ec%o "ue de#ostr+ la necesidad de la
presencia de la iso!or#a celular para la
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producci+n de la protena in!ectia& es la
resistencia de los ratones knock out ("ue no
eEpresan la PrP5) tras la inoculaci+n
intracerebral de PrPSc (5astilla et al.& 2002;
4or#ont& 2002; *run et al.& 200F).
Mespecto a la eEpresi+n del gen de la PrP5&
0sta ocurre constitutia#ente en teDidos
neuronales $ no neuronales de ani#ales
adultos& detectAndose los nieles #As altos
en las neuronas (@as#e2as& 200F). 9s la
PrP5 se encuentra principal#ente en
cerebro& particular#ente en el %ipoca#po&
eEistiendo ade#As nieles signi!icatios en
cora2+n $ #1sculo es"uel0tico $ #As baDos
en la #a$ora de los +rganos restantes
(,asset $ =esta>a$& 2001; Monleon et al.&
2004).
Se %a de#ostrado "ue la PrP5 es alta#ente
t+Eica si se acu#ula en el citosol& cuando
esto se produce& se %acen insu!icientes los
#ecanis#os celulares encargados de la
degradaci+n de protenas aberrantes o
an+#alas $ se induce la #uerte celular por
apoptosis. @a acu#ulaci+n puede !acilitarse
por la presencia de #utaciones "ue a!ectan la
estabilidad de la con!or#aci+n de la PrP5&
co#o ocurre en los casos de EE'
%ereditarias& o bien por la interacci+n con
una PrPSc eE+gena& co#o ocurre en las
in!ecciones naturales o en las inoculaciones
eEperi#entales (Jarris& 1...; 5astilla et al.&
2002).
@a PrPSc es la protena responsable de la
dis!unci+n del S?5 $ de la neuropatologa
de las en!er#edades pri+nicas al acu#ularse
en las neuronas. EEiste eidencia sustancial
"ue de#uestra "ue esta acu#ulaci+n precede
a la acuoli2aci+n $ a la gliosis astroctica&
lesiones "ue %an sido consideradas las
caractersticas neuropatol+gicas de estas
patologas. Sin e#bargo& los #ecanis#os
precisos "ue cul#inan con el da-o a las
c0lulas cerebrales son a1n desconocidos
(Prusiner& 1..1; @as#e2as& 200F; *run et al.&
2004; 4our#as%8in et al.& 2004).
@as #ol0culas de PrPSc& al agregarse&
!or#an placas a#iloides (4e9r#ond $
Prusiner& 1..G). Este proceso podra ser
asistido por una c%aperona #olecular u otro
!actor desconocido del %u0sped& re!erido
co#o un !actor o protena N (Prusiner et al.&
1../; @as#e2as& 200F) "ue interact1a en una
a especie espec!ica con el 5-ter#inal de la
PrP5 durante la propagaci+n pri+nica. Si
estas c%aperonas !ueran c0lula-espec!ica& se
podra eEplicar la propagaci+n selectia de
los priones en distintas poblaciones
neuronales $ en tipos particulares de c0lulas
peri!0ricas co#o las del siste#a lin!oide
reticular (Jarris& 1...; *run et al.& 2004;
Monleon et al.& 2004). @a propagaci+n de la
in!ectiidad de los priones es un proceso
eEponencial& en el cual una #ol0cula de
PrPSc al co#binarse con una #ol0cula de
PrP5 produce un %eterod#ero "ue es
subsecuente#ente trans!or#ado en dos
#ol0culas de PrPSc. En la siguiente !ase&
estas dos PrPSc co#binadas con otras dos
PrP5 originan cuatro #ol0culas de PrPSc&
prosiguiendo as el ciclo de propagaci+n
(Prusiner& 1..1; 1../).
@os !actores "ue condicionan la tasa de
!or#aci+n de PrPSc $ los tie#pos de
incubaci+n de la patologa corresponden a:
- la concentraci+n de PrPSc& "ue es
inersa#ente proporcional al largo del
perodo de incubaci+n; - la secuencia de
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a#bas iso!or#as de PrP& $a "ue s las dos
iso!or#as son id0nticas& el tie#po de
incubaci+n es #enor; - la cepa o tipo de
con!or#aci+n de la PrPSc& $a "ue algunas
cepas de priones eE%iben un #a$or tie#po
de incubaci+n "ue otras& lo "ue a1n no %a
podido ser eEplicado (Prusiner et al., 1../).
@a posibilidad de trans#isi+n de los priones
entre las distintas especies %a per#itido
de!inir el concepto de barrera interespec!ica.
En relaci+n a esta& se sabe "ue la secuencia
a#inoacdica pri#aria de la PrP5 es la
deter#inante principal (,lat2el $ 9gu22i&
2000). 9s la trans#isi+n de los priones
entre distintas especies se de!ine co#o un
proceso estocAstico& "ue en el caso de ocurrir
es #u$ poco e!ica2 $ se #ani!iesta con una
prolongaci+n del tie#po de incubaci+n %asta
la aparici+n de los signos clnicos. Sin
e#bargo& despu0s de subsiguientes pasaDes o
adaptaci+n& estos tie#pos se acortan $
estabili2an& por lo "ue la trans#isi+n deDa de
ser un proceso probabilstico. @os priones
sinteti2ados de novo re!leDan la secuencia del
gen de la PrP del %u0sped o de !or#a
end+gena (,asset $ =esta>a$& 2001; 'orres
et al.& 2001).
91n cuando el gen de la PrP5 estA #u$
conserado entre las distintas especies&
sie#pre presenta algunas di!erencias
puntuales& las cuales seran las responsables
de la barrera interespec!ica de los priones.
Esto in!lu$e& tanto en el co#porta#iento del
pri+n (replicaci+n& sntesis de PrPSc& tie#po
de incubaci+n& alteraciones
neuropatol+gicas) as co#o& en "ue la
suceptibilidad de una especie a la in!ecci+n
con un pri+n este deter#inada por la
%o#ologa de las secuencias entre la PrPSc $
la PrP5 ('orres et al.& 2001).
@a a natural de in!ecci+n para algunas
EE's& inclu$endo la E57& es la a oral.
Epide#iol+gica#ente& esta ruta es #u$
releante por"ue sera la responsable de la
epide#ia de la EE* $ de la trans#isi+n de
esta en!er#edad a una ariedad de especies
inclu$endo al %o#bre (,lat2el $ 9gu22i&
2000; =eiss#an et al.& 2002; =ill& 2002;
@le>el$n et al.& 2004).
En #odelos eEperi#entales& se %a podido
deter#inar "ue la a #As e!ectia para la
conta#inaci+n con PrPSc eE+gena es la a
intracerebral& $ "ue la #enos e!ectia es la
a oral. Sin e#bargo& en la in!ecci+n natural
con la PrPSc& especial#ente en el caso de la
EE*& se %a deter#inado "ue puede ser #As
in!ecciosa la a peri!0rica de conta#inaci+n
(inclu$endo la oral) #As "ue la a
intracerebral (4or#ont& 2002; Juang $
Macp%erson& 2004).
;na de las principales caractersticas de las
EE's& en cuales"uiera de las especies
a!ectadas& es el largo perodo de incubaci+n.
Esto se podra eEplicar por la propagaci+n de
los priones en los teDidos lla#ados
BreseroriosC. Muc%os estudios apuntan a la
i#portancia de la replicaci+n de los priones
en +rganos lin!oides precediendo a la
propagaci+n en el S?5& aun"ue la a de
in!ecci+n sea la intracerebral (,lat2el $
9gu22i& 2000; @e2#i et al.& 2004). @a
presencia del pri+n en el cerebro& despu0s de
la ad#inistraci+n oral o peri!0rica de PrPSc&
i#plica "ue las as de neuroinasi+n deben
ser a"uellas "ue ineran los teDidos
eEtraneurales donde los nieles de eEpresi+n
G
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de PrP5 per#itan su trans!or#aci+n $
acu#ulaci+n. En el caso de una ingesti+n por
a oral& parece clara la i#plicancia de los
pleEos #esent0ricos $ sub#ucosos del tracto
intestinal& los "ue se encuentran pr+Ei#os a
+rganos del siste#a lin!oide reticular
asociado al tracto digestio (placas de Pe$er
intestinales $ n+dulos lin!oides
#esent0ricos) (,lat2el $ 9gu22i& 2000; *run
et al.& 200F). En ratones inoculados
oral#ente con priones de Scrapie o de EE*&
estos +rganos constitu$en los sitios iniciales
de replicaci+n (=eiss#an et al.& 2002; *run
et al.& 200F).
@a i#portancia de los teDidos lin!oides en la
patog0nesis de las EE's parece estar en
!unci+n del tipo de pri+n o de la especie
%ospedadora. En el %o#bre& la presencia de
PrPSc en el teDido lin!oide se %a asociado
principal#ente con la E57. Sin e#bargo&
no se %a podido de#ostrar la !unci+n de los
teDidos lin!oides en la patog0nesis natural de
la EE*& pese a la relaci+n causal entre a#bas
patologas (=eiss#an et al.& 2002; *run et
al.& 200F; Juang $ MacP%erson& 2004;
@le>el$n et al.& 2004).
El anAlisis de la in!ectiidad en los di!erentes
+rganos de ani#ales in!ectados
eEperi#ental#ente $ escogidos en distintos
puntos de tie#po post-in!ecci+n %a
de#ostrado "ue la neuroinasi+n ocurre
cerca de la #itad del perodo de incubaci+n
(=eiss#an et al.& 2002; @as#e2as& 200F). Es
as co#o& la propagaci+n de los priones $ los
pri#eros ca#bios patol+gicos co#o la
espongiosis& aparecen en el centro de la
#0dula espinal torAcica& al #is#o niel
donde los nerios del siste#a nerioso
si#pAtico (S?S) entran a la #0dula espinal.
Posterior a estos %alla2gos& se descubri+ una
a de acceso adicional al S?5& la "ue utili2a
nerios del siste#a nerioso peri!0rico
(S?P) a tra0s del nerio ago& llegando de
este #odo a la #0dula oblonda. Esta ruta
alternatia %a #ostrado tener una gran
i#portancia cuando los ani#ales son
in!ectados por a oral& por lo "ue la a de
entrada del agente in!eccioso parece ser el
!actor #As i#portante $ "ue deter#ina la
ruta pre!erencial de transporte al S?5
(,lat2el $ 9gu22i& 2000; Jur et al.& 2002).
Patologas prinicas humanas
@as en!er#edades pri+nicas "ue a!ectan al
%o#bre se presentan co#o patologas de tipo
esporAdicas& %ereditarias o des+rdenes
neurodegeneratios trans#isibles. 9de#As
pueden ser subdiididas sobre la base de la
signologa clnica $ por las caractersticas
neuropatol+gicas con "ue se #ani!iestan.
Estas corresponden al <ur1& el sndro#e de
,erst#ann-StrOussler-Sc%ein8er (,SS)& el
:nso#nio 6a#iliar 6atal (:66)& la en!er#edad
de 5reut2!eldt-7a8ob (E57) $ 1lti#a#ente
una nuea ariante E57 la "ue& a di!erencia
de las anteriores& se relaciona directa#ente
con la EE*& por lo "ue actual#ente esta
1lti#a corresponde a una 2oonosis
(4e9r#ond $ Prusiner& 1..G; =ill& 2002;
@le>el$n et al.& 2004).
Patologas prinicas en animales
Entre las EE's "ue a!ectan a los ani#ales& se
encuentran el Scrapie "ue a!ecta a oinos $
caprinos& la Ence!alopata Espongi!or#e
*oina (EE*)& la Ence!alopata 'rans#isible
del Vis+n (E'V)& la En!er#edad del
4esgaste 5r+nico (E45) en cieros $ alces&
$ la Ence!alopata Espongi!or#e 6elina
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(EE6) (=$att et al.& 1..0; M$der et al.& 2001;
Jur et al.& 2002).
Scrapie
Esta patologa& "ue a!ecta a los oinos $ a los
caprinos& !ue la pri#era EE' o patologa
producida por priones reconocida en los
#a#!eros (3.:.E.& 2000a; @as#e2as& 200F).
@a trans#isi+n eEperi#ental del Scrapie
natural& "ue es el prototipo ani#al de las
en!er#edades pri+nicas %u#anas& !ue
de#ostrada en 1.F/ (4e9r#ond $ Prusiner&
1..G; *usc%#ann et al.& 2004).
6ue descrita por pri#era e2 en :nglaterra en
el a-o 1IF2& siendo desde entonces en2o+tica
en el Meino ;nido (4o#ngue2 et al.& 1../).
Se considera end0#ica en #uc%os pases
europeos $ ta#bi0n %a sido reportada en
diersos pases de otros continentes. Sin
e#bargo& 9ustralia $ ?uea Pelanda %an
#antenido su condici+n de pas libre de
Scrapie debido a rigurosas #edidas de
control (3.:.E.& 2000a).
@a patog0nesis del Scrapie& "ue %a sido
inestigada en ru#iantes $ en #odelos
roedores& reela la eEistencia de una
susceptibilidad gen0tica para estas patologas
"ue& co#binada con un co#ponente
in!eccioso& deter#inara las caractersticas de
presentaci+n de la en!er#edad. 'a#bi0n %a
sido trans#itida eEperi#ental#ente a otros
ru#iantes& pri#ates $ gatos (@as#e2as&
200F; 4our#as%8in et al.& 2004).
@a trans#isi+n puede ocurrir en !or#a
ertical $ %ori2ontal. 9s& la in!ecci+n de los
corderos ocurre en el #o#ento del parto $
posible#ente en el perodo prenatal. @as
#e#branas !etales son una !uente i#portante
de trans#isi+n entre ani#ales no
e#parentados& especial#ente cuando las
2onas de parto estAn en Areas con!inadas
(4o#ngue2 et al.& 1../; 3.:.E.& 2000a). 9
pesar de "ue la causa del Scrapie reside en
un agente in!eccioso& es un gen oino $
caprino espec!ico& deno#inado Sip (Scrapie
incubation period) el "ue in!lu$e en la
duraci+n del perodo de incubaci+n $ en la
sensibilidad al Scrapie natural $
eEperi#ental (4o#ngue2 et al.& 1../;
5astilla et al.& 2002).
El perodo de incubaci+n de esta en!er#edad
!luct1a entre los 14 $ 22 #eses ('orres et al.&
2001). @a #a$ora de los casos clnicos se
presentan en ani#ales entre los 2 a G a-os de
edad& siendo rara su presentaci+n en #enores
de 1 a-o de edad. @os signos clnicos aran
a#plia#ente en cada ani#al a!ectado $
tienen un desarrollo #u$ lento. @os pri#eros
en aparecer& inclu$en ca#bios en el
co#porta#iento $ en el te#pera#ento& a lo
"ue sigue la tendencia del ani#al a rascar $
!rotar su cuerpo contra obDetos !iDos& para
aliiar el prurito "ue se presenta. 9
consecuencia de esto %a$ p0rdida de lana&
particular#ente sobre el t+raE lateral& !lancos
$ cuartos traseros. 3tros signos clnicos
eidenciables son la p0rdida de
coordinaci+n& eEagerada ingesta de l"uido&
p0rdida de peso& #ordeduras en las patas $
ano#alas en el #oi#iento& !recuente#ente
aco#pa-adas de te#blores $ conulsiones.
@os signos clnicos pueden con!undirse&
especial#ente en la !ase te#prana de la
en!er#edad& con los de otras patologas&
co#o pseudorabia& rabia& ence!alitis por
@isteriosis& Maedi-Visna& ectoparasitis#os&
%ipo#agnese#ia& cetosis e intoEicaciones
(3.:.E.& 2000a).
I
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Mon. Electr. Patol. Vet. 2004; 1:1-16
9l eEa#en %istopatol+gico los cerebros
#uestran astrogliosis& acuoli2aci+n
intracelular $ p0rdida neuronal. ?o parece
eEistir una relaci+n entre la cantidad de
astrogliosis obserada $ la graedad de las
lesiones acuolares& por lo "ue a#bos
ca#bios parecen representar respuestas
pri#arias independientes (5astilla et al.&
2002; *usc%#ann et al.& 2004; @e2#i et al.&
2004).
Encefalopata Espongiforme Bovina
EEB!
Esta patologa !ue descrita en el a-o 1./G& en
un boino 6rison en el sur de :nglaterra. Se
present+ co#o un sndro#e neurol+gico "ue
se inici+ con %ipersensibilidad cr+nica&
descoordinaci+n #arcada $ ca#bio de
carActer aco#pa-ado de co#porta#ientos
agresios. Posterior#ente en el #is#o
reba-o se presentaron nueos casos con los
#is#os signos clnicos. El anAlisis
%istopatol+gico de los cerebros de estos
ani#ales reel+ una gran si#ilitud con los
cerebros de los ani#ales in!ectados con
Scrapie (5astilla et al.& 2002).
@a con!ir#aci+n de "ue la EE* se origin+
debido a un agente trans#isible asociado a
Scrapie& se obtuo al reproducir
satis!actoria#ente la patologa en ratones&
#ediante la inoculaci+n intracerebral de
#aterial in!eccioso de EE* (=iles#it%&
1..4; @ibers8i $ 7as8ols8i& 2002;
*usc%#ann et al.& 2004).
@a ausencia de un #0todo de diagn+stico
prActico $ rApido& "ue per#itiera la
identi!icaci+n de ani#ales en !ases
preclnicas oblig+ al sacri!icio #asio de
ani#ales co#o #edida preentia& lo "ue
%i2o necesario pro!undi2ar en la etiologa&
patogenia $ obtenci+n de #0todos de
diagn+stico para esta en!er#edad (5astilla et
al.& 2002).
@a edad pro#edio de presentaci+n de la EE*
es de G a-os de edad& con un rango "ue a
desde los 20 #eses %asta los 1/ a-os de
edad. El tie#po de incubaci+n %asta el inicio
de los signos clnicos& !ue esti#ado co#o
#ni#o entre 2&G a / a-os (5ollee $ *radle$&
1..I).
@a EE* tiene un inicio insidioso de la
en!er#edad clnica $ usual#ente un curso
lento $ progresio. @os ani#ales a!ectados
presentan signologa neriosa& "ue
usual#ente inclu$e ca#bios de
co#porta#iento& apre%ensi+n e
%iperreactiidad. @as acas a!ectadas pueden
ser reacias a entrar a la sala de orde-a o
pueden patear igorosa#ente durante 0sta.
En las acas secas especial#ente& la
incoordinaci+n $ debilidad de los #ie#bros
p0licos puede ser la pri#era caracterstica
obserada. @os signos neurol+gicos
predo#inan en todo el curso clnico de la
en!er#edad $ pueden incluir diersos
aspectos de alteraci+n del estado #ental as
co#o en el co#porta#iento& ade#As de
anor#alidades de posturas $ #oi#iento.
Sin e#bargo& los signos neriosos #As
co#1n#ente reportados son: apre%ensi+n&
ataEia de los #ie#bros p0licos e
%iperestesia al tacto $ sonido. @os ani#ales
a!ectados pueden estar parados con la cabe2a
agac%ada& el cuello eEtendido $ las oreDas
dirigidas %acia atrAs& con anor#alidades en
el paso& balanceo e %iper#etra en los
#ie#bros traseros. @a ataEia puede a!ectar
ta#bi0n a los #ie#bros torAcicos& con una
aan2ada seeridad de los signos
/
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loco#otores $ debilidad generali2ada&
resultando !inal#ente en cadas "ue pueden
predo#inar en el cuadro clnico. @a
dis#inuci+n de la ru#ia& bradicardia $
disrit#ias cardacas& aun"ue no son signos
clnicos espec!icos& sugieren una alteraci+n
del siste#a nerioso aut+no#o (S?9).
5aractersticas clnicas generales& co#o
p0rdida de la condici+n corporal $ reducci+n
de la producci+n de lec%e& pueden ta#bi0n
aco#pa-ar la signologa neriosa (3.:.E.&
2000b). @a duraci+n de los signos clnicos
antes de la #uerte es de 1 a 6 #eses ('orres
et al.& 2001).
9l inicio de la en!er#edad los signos pueden
ser sutiles& ariables e inespec!icos. 9lgunos
signos clnicos te#pranos de EE* pueden
#ostrarse si#ilares a los signos neriosos de
otras patologas co#o cetosis&
%ipo#agnese#ia& %ipocalce#ia& ence!alitis
por @isteriosis u otras ence!alopatas. @os
signos sutiles pueden general#ente ser
eEacerbados debido a estr0s& co#o es el caso
del transporte (3.:.E.& 2000b).
@os ca#bios %istopatol+gicos #As notorios
consisten en acuoli2aci+n intracelular $ del
neuropilo& p0rdida neuronal& astrogliosis $
!or#aci+n de placas a#iloides ocasionales.
@a ausencia de ariaci+n obserada en los
patrones de acuoli2aci+n del teDido
ence!Alico en el ganado a!ectado& tanto en
in!ecciones naturales co#o eEperi#entales&
sugiri+ la posibilidad de "ue una 1nica cepa
de pri+n pudiera ser la causante de la
epide#ia de la EE*& lo "ue ta#bi0n !u0
apo$ado por las caractersticas
electro!or0ticas de la PrP 2I-F0 (Prince et
al.& 200F). Esto a di!erencia de lo ocurrido
con las oeDas in!ectadas con Scrapie& donde
se %an podido de!inir 20 cepas distintas de
priones (5astilla et al.& 2002; @ibers8i $
7as8ols8i& 2002). Sin e#bargo& en el a-o
200F& !ueron reportadas cepas distintas de
EE* en :talia $ 7ap+n $ en el a-o 2004 en
6rancia& #ediante una prueba de diagn+stico
rutinario (=estern *lot). Esta t0cnica #ostr+
bandas de glicosilaci+n di!erentes a las "ue
conencional#ente se detectan en la EE*.
Esto podra ser el resultado de una nuea
ariante del pri+n introducida en la
ali#entaci+n del ganado boino o bien& una
aparici+n espontAnea de ella (=illerroider&
200F; @e2#i et al.& 2004).
"iagnstico
@a de!inici+n de los casos patol+gicos
iniciales de EE*& se bas+ en los ca#bios
%istopatol+gicos no in!la#atorios del S?5&
lo "ue constitu$+ la base para la
con!ir#aci+n del diagn+stico clnico de la
EE*. 9de#As& el eEa#en %istopatol+gico
per#iti+ la con!ir#aci+n de las
caractersticas !enotpicas neuropatol+gicas
de la EE*. 4e estas& la #As i#portante
corresponde a la acuoli2aci+n "ue inclu$e
un ca#bio espongi!or#e en el neuropilo de
la #ateria gris $ una o #1ltiples acuolas en
el pericarion neuronal. @a acuoli2aci+n es
bilateral $ estA distribuida si#0trica#ente&
con una #a$or !recuencia de presentaci+n en
ciertos n1cleos anat+#icos de la #0dula
oblonga ubicados a niel del +beE. Sin
e#bargo& la obseraci+n %istopat+logica de
lesiones dudosas en la #0dula a este niel&
necesaria#ente re"uieren el eEa#en de otras
Areas para detectar sobretodo algunos casos
de EE* "ue presentan lesiones #ni#as o
con lesiones potencial#ente atpicas $
cuando sea necesario& para establecer
diagn+sticos di!erenciales con otras
.
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patologas. @a acuoli2aci+n se ubica de
pre!erencia en deter#inados n1cleos del
tronco ence!Alico co#o son: el dorsal del
ago& el del tracto solitario $ el dorsal del
trig0#ino& ubicados anat+#ica#ente en la
regi+n del +beE. Estos n1cleos se %an isto
a!ectados en un ..&6GH de los casos
diagnosticados co#o positios a EE*& por lo
"ue esta regi+n anat+#ica es considerada la
#As i#portante para el diagn+stico
%istopatol+gico de estas en!er#edades
(3.:.E.& 2000b).
@a obseraci+n& por #icroscopa electr+nica&
de las !ibras caractersticas de la
acu#ulaci+n de la PrPSc en el S?5&
deno#inadas S96 (!ibras asociadas a
Scrapie)& en eEtractos detergentes obtenidos
de #0dula espinal !resca o congelada& %a
sido utili2ada co#o un #0todo de
diagn+stico adicional de la EE*& pero no
tiene el #is#o niel de sensibilidad o
especi!icidad de los #0todos de
in#unodiagn+stico (3.:.E.& 2000b;
=illerroider& 200F; 4our#as%8in et al.&
2004).
@os #0todos de diagn+stico de la EE* #As
utili2ados actual#ente& corresponden a
t0cnicas in#unol+gicas& "ue presentan
#a$or sensibilidad $ especi!icidad al
detectar la PrPSc #ediante el uso de
anticuerpos espec!icos. Esto %a per#itido&
reali2ar el diagn+stico de esta en!er#edad en
la 1lti#a !ase del perodo de incubaci+n& es
decir& cuando las caractersticas clnicas $ el
da-o neurodegeneratio a1n no se %an
#ani!estado. Estas t0cnicas& incluso
per#iten trabaDar con teDido cerebral con
cierto grado de autolisis (*run et al.& 2004;
*usc%#ann et al.& 2004).
@as pruebas deno#inadas rApidas (=estern
*lot& E@:S9 e :n#uno%isto"u#ica)& estAn
basadas en la detecci+n in#unol+gica de la
protena pri+nica pat+gena "ue es
parcial#ente resistente a la proteinasa < $
"ue& debido a su alta %idro!obicidad& se
acu#ula en el S?5 !or#ando las S96. 4e
esta !or#a& utili2ando anticuerpos
#onoclonales o policlonales dirigidos contra
las PrP se puede detectar la PrPSc resistente
a proteinasa < "ue estA presente en los
ani#ales a!ectados con EE's. 'anto los
=estern *lot co#o los E@:S9& re"uieren de
procesa#ientos preios de las #uestras&
consistentes en la %o#ogenei2aci+n de los
teDidos en ta#pones adecuados $ su posterior
digesti+n con proteinasa <& lo "ue per#ite
reconocer la PrPSc #ediante la
in#unoreacci+n con el pri#er anticuerpo
PrP espec!ico $ la reacci+n in#unol+gica
correspondiente& dependiendo del tipo de
prueba utili2ada (3.:.E.& 2000b; @e2#i et al.&
2004). En el caso de la detecci+n de PrPSc
por in#uno%isto"u#ica (:JQ)& las #uestras
de teDido nerioso deben ser preia#ente
procesadas $ preparadas (!iDadas en
!or#alina e incluidas en para!ina) para
reali2ar los cortes %istol+gicos& "ue
posterior#ente son so#etidos a la
in#unoreacci+n utili2ando un pri#er
anticuerpo PrP espec!ico $ un #0todo de
detecci+n adecuado (Jardt et al.& 2000;
4ebeer et al.& 2002).
Epidemiologa
En 1./I en el Meino ;nido se reali2+ un
estudio epide#iol+gico para inestigar las
potenciales etiologas "ue desencadenaron la
epide#ia de EE*. 9un"ue las caractersticas
patol+gicas de la en!er#edad eran si#ilares
10
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a las del Scrapie& se eEa#inaron otras
posibles causas. Este estudio inclu$+ 200
reba-os a!ectados $ el anAlisis de los
resultados eli#inaron todas las etiologas $
e%culos de in!ecci+n& eEcepto el de la
ali#entaci+n. 4e 0sta& eEistan dos posibles
as: las %arinas de carne $ %ueso (J5J) $ la
grasa. @a teora de "ue las J5J eran el
e%culo pri#ario de la EE*& se bas+ en las
propiedades !sico-"u#icas del agente del
Scrapie& el cual se distribu$e #As
e!iciente#ente en la !racci+n proteica de las
%arinas& "ue en los lpidos de las grasas. Esto
!ue ta#bi0n apo$ado por la ariaci+n
geogrA!ica de la incidencia de la en!er#edad&
"ue se aDusta #As con la distribuci+n
geogrA!ica $ el #aneDo de las J5J "ue con
la de los sebos ani#ales (=iles#it%& 1..4;
Prince et al.& 200F).
@a %ip+tesis de la ali#entaci+n& !ue
re!or2ada por una serie de caractersticas de
la epide#ia en el Meino ;nido. @a EE*
%aba sido predo#inante#ente una
en!er#edad de presentaci+n en acas de
lec%era #As "ue en los reba-os de carne. 9
!ines del 2002& un 61.IH de los reba-os de
lec%era del Meino ;nido (eEclu$endo a
:rlanda del ?orte) %aban eEperi#entado al
#enos un caso de EE*& co#parado con un
1I.1H de los reba-os de carne (Prince et al.&
200F; =illia#s $ Miller& 200F). @a
di!erencia de riesgo entre estos dos grupos&
se eEplica por el #a$or uso de concentrado
co#ercial en la ali#entaci+n de boinos de
lec%era. 9de#As& el riesgo de eEperi#entar
un caso de EE* au#enta con el incre#ento
del ta#a-o del reba-o (=iles#it%& 1..4;
Prince et al.& 200F). 3tro aspecto productio
i#portante de considerar& es "ue los boinos
de lec%era ien #As tie#po "ue los de
carne& lo "ue les per#itira desarrollar
clnica#ente la patologa (5ollee $ *radle$&
1..I).
Por lo anterior& la inestigaci+n se centr+ en
el procesa#iento de las J5J $ en los
ca#bios "ue %aban ocurrido en su
elaboraci+n durante ese periodo. 9s& se
eidenciaron dos #odi!icaciones bAsicas en
el procesa#iento de las J5J& una reducci+n
en el uso de solentes %idrocarbonados para
la eEtracci+n de las grasas $ una #a$or
e!iciencia de energa en los procesos
continuos de elaboraci+n. 6inal#ente& se
conclu$+ "ue la o#isi+n del uso de algunos
solentes en la eEtracci+n de las grasas&
registrada durante 1./1-1./2 en las plantas
de procesa#iento inglesas& llearon a la
presentaci+n de los pri#eros casos de EE*
obserados entre 1./G-1./6& debido a "ue el
agente in!eccioso $a no era inactiado
(5ollee $ *radle$& 1..I).
Se propuso as "ue el origen de la in!ecci+n
de la EE* del ganado boino se origin+
desde el Scrapie de las oeDas. @a teora
estaba basada en un incre#ento en el ta#a-o
de la poblaci+n oina $ por consiguiente& un
au#ento en la cantidad de #aterial "ue !ue
procesado& su#ado al irtual cese en las
prActicas de re#oci+n de los cerebros oinos
antes del procesa#iento (Prince et al.& 200F).
"istribucin geogr#fica
@a EE* se %a presentado en diersos pases
del #undo& siendo #As i#portante su
incidencia en el Meino ;nido& inolucrando
tanto al ganado i#portado co#o al
aut+ctono. El origen de los nueos casos es
probable#ente debido a la eEportaci+n tanto
11
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de ganado in!ectado co#o de J5J
conta#inada desde pases con EE*&
inclu$endo %ist+rica#ente al Meino ;nido
(Prince et al.& 200F). En la 'abla ?R1 se
resu#en los casos totales de EE* "ue se %an
presentado desde el a-o 1./. %asta 7unio de
2004 (3.:.E.& 2004).
a!la N"#! $asos de %%& '#()( * Junio +,,-..
Pas $asos
%otales
Pas $asos
%otales
Pas $asos
%otales
Alemania F12 Austria 1 B&lgica 12G
$anad# 2 "inamarca 1F Eslova'uia 1G
Eslovenia 4 Espa(a 4F0 )inlandia 1
)rancia .0G *recia 1 Irlanda 1.400
Israel 1 Italia 11I +apn 11
,iechtenstein 2 ,u-emburgo 2 Pases Ba.os IG
Polonia 1G Portugal /.4 Reino /nido 1/0.2F1
Rep0blica $heca . Sui1a 4GF
En algunos pases s+lo se %an reportado
casos de EE* 1nica#ente en ani#ales
i#portados co#o son: @as :slas Malinas
con 1 caso con!ir#ado en el a-o 1./. $
3#An con 2 positios con!ir#ados ese
#is#o a-o. Slti#a#ente& en 4icie#bre de
200F se con!ir#+ 1 caso positio de EE* en
;S9 (3.:.E.& 2004).
Encefalopata transmisible del visn
E%V!
Esta patologa& a!ecta al S?5 de isones
criados en granDas. Se detect+ inicial#ente
en ;S9 en el a-o 1.4I& no oli0ndose a
presentar nueos brotes %asta principios del
a-o 1.60. 4esde entonces se %an descrito
nueos casos en 5anadA& Europa 3ccidental
$ en rep1blicas de la antigua ;ni+n Soi0tica
(5astilla et al.& 2002).
@a !uente de in!ecci+n es eE+gena& siendo
eEpuestos los isones a tra0s de ali#entos
conta#inados con priones. 4e esta !or#a& se
cree "ue la causa de algunos brotes es la
inclusi+n en la ali#entaci+n& en los isones
de crian2a& de los desperdicios de #ataderos
$ de cadAeres de ani#ales sin tratar. Sin
e#bargo& a1n no %a sido posible de#ostrar
co#o causa la ali#entaci+n con #aterial
oino o boino in!ectado en todos los brotes
(@as#e2as& 200F).
El perodo de incubaci+n para esta patologa
en esta especie es en pro#edio de I #eses.
Mientras "ue las caractersticas clnicas
pueden per#anecer entre los F das $ %asta 6
se#anas. Entre los signos #As te#pranos se
obseran un au#ento de la suciedad de la
#adriguera $ dispersi+n de residuos por toda
la Daula. 9 #edida "ue la en!er#edad
progresa& el ani#al se #uestra #As eEcitado
$ #ani!iesta una descoordinaci+n seera& con
espas#os pronunciados en los #ie#bros
traseros ('orres et al.& 2001).
12
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Mon. Electr. Patol. Vet. 2004; 1:1-16
@a in!ecci+n natural $ eEperi#ental #uestra
una #icroacuoli2aci+n de la #ateria gris en
el c+rteE cerebelar& cuerpo estriado $ cerebro
#edio (5astilla et al.& 2002).
Enfermedad del desgaste crnico E"$!
91n cuando el origen de esta patologa no se
%a dilucidado co#pleta#ente (=illia#s $
Miller& 200F)& estA se presenta co#o una
EE' "ue a!ecta a ungulados do#0sticos $
salaDes. El pri#er caso se describe en 1.6I&
en un ciero #ula (Odocoileus hemionus)
cautio en 5olorado. @a en!er#edad se
present+ co#o una p0rdida de peso cr+nica
"ue ter#inaba con la #uerte del ani#al.
PrActica#ente& todos los casos reportados se
%an presentado en ;S9 $ no se %a
de#ostrado trans#isi+n entre la E45 $ otras
EE's descritas en los ani#ales o en el
%o#bre (5astilla et al.& 2002).
Esta patologa se presenta en ani#ales de
a#bos seEos& entre los 2&G a I a-os de edad.
@as caractersticas clnicas consisten en una
p0rdida de peso progresia& des%idrataci+n&
apata& depresi+n& ataEia& cada de la cabe2a $
oreDas& sialorrea& polidipsia $ poliuria.
9de#As& se altera el co#porta#iento
dis#inu$endo el te#or a los %u#anos $ la
interacci+n con otros indiiduos del grupo.
El ani#al #uere a los 6 #eses de aparecer
los signos clnicos ('orres et al.& 2001).
@os datos recopilados desde las epide#ias de
E45 en los ungulados cautios& proeen una
!uerte eidencia "ue la en!er#edad es
contagiosa $ trans#itida lateral#ente. Sin
e#bargo& el #ecanis#o eEacto de
trans#isi+n es a1n desconocido (=illia#s $
Miller& 200F). Microsc+pica#ente se
obseran lesiones en el cerebro $ en la
#0dula espinal con #icrocaitaciones de la
sustancia gris $ presencia de placas
a#iloides (5astilla et al.& 2002).
Encefalopata Espongiforme )elina EE)!
Se diagnostic+ por pri#era e2 en 1..0 en
un gato do#0stico en :nglaterra (=$att et al.&
1..0). Su incidencia en el Meino ;nido es de
10 a 1G gatos in!ectado en un #ill+n.
9de#As se %an descrito casos en pu#as&
ocelotes $ tigres (M$der et al.& 2001). @a
trans#isi+n de la in!ecci+n se debera al
consu#o de ali#ento conta#inado con
teDidos de boinos in!ectados con EE*
(5astilla et al.& 2002).
@as #ani!estaciones clnicas estAn
caracteri2adas por alteraciones neriosas
progresias co#o tre#or #uscular
generali2ado& ataEia& %iperreactiidad&
dilataci+n pupilar& las "ue inariable#ente
ter#inan con la #uerte del ani#al. @a #a$or
parte de los casos diagnosticados %an
aparecido en indiiduos con una edad
co#prendida entre los 4 $ . a-os. El eEa#en
%istopatol+gico reela ca#bios con!inados al
S?5& "ue consisten en acuoli2aci+n en la
#ateria gris del cerebro $ #edula espinal.
Por otra parte& estudios
in#uno%isto"u#icos %an eidenciado la
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