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AMINOGLUCOSIDOS

Los aminoglucsidos son un grupo de antibiticos bactericidas y de espectro reducido,


que fue buscado cientficamente tratando de completar el espectro antimicrobiano para
grmenes Gram negativos.
Fueron descubiertos en 1944por un medico ruso Swlman A. Waskman mientras
estudiaba algunos hongos del suelo (Streptomyces grisseau) y observo que tenia
propiedades bactericidas.
Origen y qumica: Se obtienen de distintas cepas de Streptomyces. Contienen
glucsidos unidos a aminoazcares por medio de enlaces glucosdicos, por ello tambin
se llaman aminociclitoles. Son policationes y esa polaridad es en parte responsable de
que todos los miembros del grupo posean propiedades farmacocinticas comunes:
Ninguno se absorbe prcticamente por va oral
No penetran bien al lquido cfaloraqudeo
Todos se excretan bien por el rin normal. -.

CLASIFICACIN
Estreptomicina (Estreptomicina)
Kanamicina (Cristalomicina)
Neomicina (combinada para uso local: Graneodn,
Neo-ftiazol)
Gentamicina (Gentamina) es el prototipo del grupo
Sisomicina (Sisomina)
Netilmicina (Netromicina)
Tobramicina (Tobra)
Amikacina (Biklin)


Mecanismo de accin:
Los aminoglucsidos son bactericidas para los microorganismos susceptibles ya que
inhiben en forma irreversible la sntesis proteica, sin embargo no se ha establecido
exactamente cul es el mecanismo bactericida.

El fenmeno inicial consiste en la penetracin del antibitico a travs de la envoltura
celular. Esto se lleva a cabo:
1) por difusin pasiva
2) por un proceso de transporte activo.
La primera puede aumentar en presencia de medicamentos con actividad sobre la pared
celular (ej. penicilinas).
El transporte activo es un proceso oxgeno dependiente por este motivo los
aminoglucsidos son relativamente inactivos contra anaerobios estrictos.

Una vez que el aminoglucsido penetra a la clula se fija a los receptores en la
subunidad 30S del ribosoma bacteriano.
Estos receptores son protenas codificadas por control cromosmico, algunas de las
cuales se han purificado (ej. Protena P10).
Los aminoglucsidos inhiben la sntesis proteica en los ribosomas por lo menos de tres
maneras:
1) Interfiriendo con el codn de iniciacin de la formacin de pptidos.
2) Induciendo una traduccin equivocada del codn en la plantilla del RNAm lo que
causa
la incorporacin incorrecta de aminocidos en el pptido.
3) Separando los polisomas en monosomas no funcionales.

Todo esto se relaciona con la ruptura progresiva de la membrana citoplasmtica del
germen, lo que explicara enparte la accin letal de los aminoglucsidos, fue
comprobado que en esta etapa pasan iones,luego molculas de mayor tamao y a veces
protenas desde la bacteria al medio ambiente, momentos antes de la muerte celular.

Resistencia bacteriana:
Se reconocen tres mecanismos principales:

1)Alteracin en la superficie celular que interfiere con la permeabilidad o en el
transporte activo del aminoglucsido al interior celular.
Esto puede ser controlado por cromosomas o plsmidos (por ej. en enterococos o
pseudomonas).
El transporte activo hacia el interior es oxgeno dependiente por ello las bacterias
anaerobias estrictas no son sensibles al carecer del mecanismo de transporte activo.
Las anaerobias facultativas cuando se desarrollan en anaerobiosis tambin son
resistentes.
Algo semejante ocurre con los cocos G+ como los enterococos.

2)El receptor (protena) en la subunidad 30S ribosomal puede ser suprimido o alterado
por
mutacin cromosmica.

3)El microorganismo adquiere la capacidad de producir enzimas que destruyen la
accin del aminoglucsido o lo transforman en unmetabolito inactivo, ya sea por
adenilacin, acetilacin o fosfoliracin de grupos OH especficos, impidiendo la accin
del aminoglucsido sobre la subunidad 30S del ribosoma.
La informacin gentica para estas enzimas se adquiere por conjugacin y transferencia
de DNA en forma de plsmidos y factores de transferencia R. Fue comprobado que

estos plsmidos redujeron marcadamente el espectro de la kanamicina, gentamicina y
tobramicina.
La amikacina y la netilmicina son muy resistentes a la accin de estas enzimas
acetilasas.
Esta forma de resistencia transmisible es de gran importancia en clnica y
epidemiologa.

4)Resistencia ribosomal: son mutaciones que provocan sustitucin de un aminocido
ribosomal fundamental que puede impedir la unin de la droga (esto es comn con
estreptomicina y raro con gentamicina).

Actividad antimicrobiana:
Estos antibiticos actan principalmente sobre bacilos aerobios Gram negativos,
tienen poca actividad contra anaerobios y bacterias facultativas en condiciones
anaerbicas.
Su accin sobre bacterias G+ es limitada, solo son sensibles algunas como el
Stafilococo aureus. El Mycobacterium de la TBC es sensible.
La estreptomicina y gentamicina son activas clnicamente contra enterococos cuando se
combinan con penicilina principalmente.
Los aminoglucsidos son activos contra estafilococos aureus y epidermidis.
Todos los miembros de este grupo poseen actividad semejante contra los G - aunque la
tobramicina es ms activa contra pseudomona aeruginosa y algunas cepas de proteus.
Fue observado que todas las cepas resistentes a la gentamicina lo son a la tobramicina
menos la pseudomona.
Es importante destacar que la amikacina es resistente a las enzimas bacterianas que
inactivan a los aminoglucsidos, siendo esta propiedad muy til en el caso de
infecciones hospitalarias.

Farmacocintica:

Absorcin: Como son cationes muy polares insolubles en lpidos, se absorben muy
poco en tracto gastrointestinal y son eliminados por las heces. Sin embargo si existen
ulceraciones a este nivel pueden ser absorbidos.
La va intramuscular es la de eleccin, por sta va se alcanzan concentraciones
mximas en 30-90 minutos. En ocasiones se puede utilizar la va intravenosa por
infusin, aunque se alcanza la misma concentracin en 30' de la administracin
intramuscular.

Distribucin:
Debido a su naturaleza polar los aminoglucsidos estn excluidos de la mayora de las
clulas del SNC y del ojo.
Se unen poco a protenas plasmticas, menos del 10%. Las concentraciones en los
tejidos y en las secreciones son bajas. En corteza renal se hallan concentraciones altas,
lo que contribuye a la nefrotoxicidad. Las concentraciones en bilis se acercan a un 30%
de las plasmticas por la activa secrecin heptica de estos antibiticos, siendo esta una
va excretoria secundaria para los aminoglucsidos.
En la meningitis a Gram - en los neonatos alcanzan mayores concentraciones en el LCR
debido a la inmadurez de la barrera hematoenceflica; aunque a veces es necesaria la
administracin intratecal o intraventricular para obtener altas concentraciones en el
LCR.


Eliminacin:
Los aminoglucsidos no se metabolizan, se excretan casi totalmente por filtrado
glomerular. La excrecin se reduce mucho, cuando existen alteraciones en la funcin
renal. Gran parte de una dosis parenteral se excreta en 24 hs. sin cambios y casi toda
aparece las primeras 12 hs.
La presencia de ototoxicidad y nefrotoxicidad tiene relacin directa con
laconcentracin
del aminoglucsido, por lo tanto es necesario reducir o adecuar la dosis en
insuficientes renales.
Los aminoglucsidos se eliminan parcialmente por dilisis peritoneal o hemodilisis.


Efectos colaterales:

A) OTOTOXICIDAD:Puede manifestarse como prdida de la audicin (dao coclear)
que se aprecia inicialmente con los tonos de frecuencia elevada o como dao vestibular
evidenciado por vrtigo, ataxia y prdida de equilibrio, los aminoglucsidos se
acumulan en la perilinfa del odo interno y son capaces de producir destruccin
progresiva de las clulas sensitivas.
B) NEFROTOXICIDAD: Producen necrosis tubular aguda que se manifiesta por
incapacidad por parte del rin para concentrar la orina (proteinuria, insuficiencia renal,
etc).
En los pacientes con trastornos renales se deben administrar con cuidado.
La nefrotoxicidad produce incremento de los niveles sricos de creatinina; se han
construido nomogramas y frmulas que relacionan la concentracin srica de creatinina
con ciertos ajustes en los regmenes del tratamiento.

C) BLOQUEO NEUROMUSCULAR: Estos agentes producen bloqueo
neuromuscular semejante a los curarizantes, con efecto perifrico, pudiendo llevar al
paciente a una parlisis
respiratoria postoperatoria.
Se debe tener muy en cuenta este efecto colateral en los pacientes que padecen
miastenia gravis. El antdoto para este efecto txico es la neostigmina.
D) HIPERSENSIBILIDAD: Los fenmenos de hipersensibilidad son poco frecuentes
con la utilizacin de stos agentes.



Indicaciones teraputicas:
Los aminoglucsidos son medicamentos primarios para el tratamiento de infecciones
causadas por grmenes o bacterias gramnegativas.
Gentamicina, Tobramicina y Amikacina tienen actividad contra cepas de Escherichia
coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas y Serratia, y la eleccin del agente
depende de la susceptibilidad.
La asociacin con carbenicilina produce sinergia contra la Pseudomona.
El uso de Estreptomicina y Kanamicina est ahora limitado para el tratamiento del
Mycobacterium tuberculosis.
El uso de neomicina es limitado (excepto en aplicacin tpica)
por ser potencialmente la ms txica del grupo.



ANTIBIOTICOS AZUCARES
COMPLEJOS

LINCOMICINA (Frademicina)
CLINDAMICINA(Dalacin C)

La lincomicina es un antibitico obtenido del estreptomices lincolnensis, un
actinomiceto aislado por primera vez en Lincoln (USA) de ah su nombre.
Es un azcar complejo formado por un aminocido unido a un polisacrido y un tomo
de azufre.
La Clindamicina es un derivado clorado semisinttico de la lincomicina.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA: La linco y clindamicina tienen un espectro
antibacteriano semejante. Actan sobre: Stafilococo aureus (an los resistentes a
penicilina) Estreptococo piogenes y viridans, D. neumoniae y bacterias anaerobias
principalmente el Bacteroides fragilis (siendo la clindamicina la de mayor actividad
sobre ste tipo de grmenes). Tambin actan sobre Toxoplasma gondii, Plasmodiun
falciparum.
En general se considera que su espectro es semejante al de la eritromicina aunque
enterobacterias, Haemofilus, Neisserias y Mycoplasmas son resistentes a diferencia de
la eritromicina.
La lincomicina y clindamicina no tienen acciones sobre la mayora de las bacterias
Gram negativas, sin embargo son susceptibles los bacteroides y otros anaerobios.


Mecanismo de accin: Inhiben la sntesis proteica, interfiriendo con la iniciacin de los
complejos de iniciacin y con la reaccin de traslocacin del aminocido. El receptor
para lincomicina en la subunidad 50S del ribosoma bacteriano es un RNA-23S idntico
al receptor de eritromicina, por lo tanto lincomicina y eritromicina pueden desplazarse
una u otra del receptor , motivo por el cual no se deben administrar conjuntamente.

Resistencia bacteriana: La resistencia aparece lentamente por mutacin de los
cromosomas. Algunos estafilococos, principalmente el aureus, neumococos y
estreptococos desarrollan resistencia a lincomicina, siendo esta cruzada para los
antibiticos del grupo. Tambin pueden desarrollar resistencia algunos estafilococos
resistentes a la eritromicina. Se cree que este fenmeno que ocurre en B. fragilis es
mediado por plsmidos.
Las cepas de Clostridium difficile son por lo general resistentes.

Propiedades farmacocinticas:
La clindamicina se absorbe casi por completo luego de su administracin por va oral,
sin que la presencia de alimentos reduzca dicha absorcin.
La vida media del antibitico es de 2 y media hs. aproximadamente.
Tambin se puede utilizar la va parenteral ya sea i.m. o i.v. Aproximadamente el 90%
de la droga circula en plasma unida a protenas.
Aunque tiene una amplia distribucin incluso en tejido seo, no se alcanzan
concentraciones significativas en LCR, ni siquiera cuando las meninges estn
inflamadas.
Sin embargo cruza fcilmente la barrera placentaria.

Tanto la lincomicina como la clindamicina son metabolizadas por el hgado, el 90% de
la droga inactivada se elimina por la orina y el resto por bilis y heces. La vida media de
la droga puede aumentar en pacientes con marcada disminucin de la funcin renal, y/o
en aquellos que presenten insuficiencia heptica.

Efectos colaterales:
Diarrea, aparece con una frecuencia que oscila entre un 2 y 20%.
Algunos pacientes han desarrollado una colitis seudomembranosa, caracterizada por
diarrea, dolor abdominal, fiebre y heces con moco y sangre. Este sndrome puede ser
fatal. Es provocado por una toxina secretada por cepas de C. difficile, resistentes a la
clindamicina; que facilita el progreso de ste germen al inhibir la flora intestinal normal.
Este germen crece en gran nmero en colon sigmoideo y segrega una toxina necrosante
que produce la colitis seudomembranosa. No se asocia con la dosis y puede aparecer
despus de la administracin oral y parenteral.
El tratamiento de dicho sndrome se realiza con vancomicina por va oral 0.5 gr. 4 a 6
veces al da durante 7 a 10 das.

Exantemas:de tipo sarampionoso, pruriginoso, generalizado.

Alteraciones sanguneas:trombocitopenia y granulocitopenia.

Bloqueo neuromuscular.
La clindamicina posee las siguientes ventajas sobre la lincomicina:
a) La absorcin por va oral es ms elevada,
b) La potencia antibitica es mayor,

c) Menor incidencia de efectos colaterales y
d)Mayor efecto sobre infecciones anaerobias
graves por bacteroides (B.fraggilis)

Usos teraputicos: Aunque muchas infecciones por cocos Gram positivos responden
favorablemente, su uso est limitado por la toxicidad.
La clindamicina est especialmente en infecciones por B. fragilis. Por ello es
til en heridas penetrantes abdominales o peritonitis asociada generalmente a un
aminoglucsido.
Tambin est indicada en absceso pulmonar, aborto sptico, o abscesos plvicos que
generalmente presentan alta participacin de anaerobios.
La lincomicina y clindamicina atraviesan la placenta pudiendo existir altas
concentraciones en el feto, siendo de utilidad en infecciones intrauterinas anaerobias.
No se deben usar estos antibiticos en las meningitis por su pobre concentracin en
LCR.


ANTIBIOTICOS POLIPEPTIDICOS
Son polipptidos cclicos naturales, de estructura compleja. Pertenecen a ste grupo:
-Polimixina B (Polimixina B)
-Colistina o polimixina E (Totazina)
-Bacitracina (Trilets) tpico
-Tirotricina (Filotricin) uso local: colirio, colutorio

Origen y qumica: las polimixinas son un grupo de antibiticos estrechamente
relacionados, son elaborados por distintas cepas de Bacilos polimixa, un bacilo aerobio
esporulado que se encuentra en el suelo.
Las polimixinas que son detergentes catinicos, son pptidos bsicos relativamente
simples que forman fcilmente sales hidrosolubles con cidos minerales.

Mecanismo de accin: Las polimixinas tienen porciones hidroflicas y lipoflicas.
Gracias a stas porciones se adhieren a fosfolpidos de las membranas celulares
(principalmentefosfatidiletanolamina) destruyendo los mecanismos de transporte y las
porciones osmticas de las bacterias, perdiendo la permeabilidad selectiva, con escape
de los metabolitos e inhibicin de todos los procesos celulares.
La accin de las polimixinas es inhibida por cationes y por exudados purulentos.

Espectro antibacteriano:Tanto la polimixina B como la colistina actan sobre
grmenes Gram negativos, principalmente Pseudomonas y organismos coliformes. Las
bacterias
Gram negativas sensibles son: Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella,
Bordetella y Shigella.

Resistencia bacteriana: Proteus (G+), Neisseria y Brucella son muy resistentes a estos
antibiticos por la impermeabilidad que presentan en la pared externa estos grmenes.
En las especies susceptibles son raras las mutaciones. No se conoce resistencia
con mediacin plasmdica para estos antibiticos.

Propiedades farmacocinticas:Ni la polimixina
B ni la colistina se absorben cuando se administran por va oral.

La va parenteral se utiliza muy poco por los efectos txicos de estos antibiticos. No se
concentran adecuadamente en LCR.
La va ms utilizada es la va tpica (piel, mucosas, etc). Las polimixinas se eliminan
por orina despus de la filtracin glomerular, en forma lenta.

Efectos colaterales: Estos antibiticos tienen efectos txicos comunes, la
nefrotoxicidad es la ms frecuente y grave; lesionan los tbulos contorneados y se
detecta por la presencia en orina de cilindros y excrecin aumentada de protenas.
Tambin se observa aumento de urea en sangre.
La existencia previa de insuficiencia renal potenciar la nefrotoxicidad.
La neurotoxicidad (parestesias, incoordinacin) y las reacciones de hipersensibilidad no
son tan comunes.

Usos teraputicos:Estos antibiticos se utilizan en infecciones de piel, mucosas, ojos y
odos causados por microorganismos susceptibles.
Tambin en otitis externas o lceras corneanas causadas por Pseudomonas.
Las polimixinas adquirieron nuevas importancia por el nmero de pacientes infectados
con pseudomonas y enterobacter que son resistentes a otros antibiticos; generalmente
son pacientes hospitalizados con inmunosupresin y enfermedad renal que necesitan
cuidadosos ajustes en las dosis.


RIFAMPICINA

La rifampicina (Rifadn) es un antibitico semisinttico derivado de la Rifamicina B,
una de las rifamicinas producidas por Streptomices mediterranei.
Qumicamente es un ion bipolar soluble en solventes orgnicos y en agua a pH cido.

Actividad antibacteriana:La rifampicina inhibe el crecimiento de casi todas las
bacterias Gram+ y de muchos microorganismos Gram- como Escherichia coli,
Pseudomonas, Proteus indol positivos y negativos y Klebsiella, tambin algunas
enterobacterias, micobacterias, Chlamidias y poxivirus.
La mayor importancia reside en su gran poder tuberculosttico ya que inhibe el
desarrollo del M. tuberculosis y la mayora de las micobacterias atpicas.
Aumenta la actividad de la estreptomicina y de la isoniacida contra dichos grmenes,
tendiendo a esterilizar tejidos, cavidades o esputos infectados.

La rifampicina penetra fcilmente a clulas fagocticas pudiendo destruir las
micobacterias y otros microorganismos intracelulares.
Por todo lo dicho se debe reservar el uso de la rifampicina para el tratamiento de la
tuberculosis y otras micobacteriosis includa la lepra.
No obstante su actividad con los estafilococos, los bacilos gram negativos
multirresistentes y los meningococos han hecho considerar en estos ltimos aos sus
indicaciones al mrgen de la tuberculosis.

Mecanismo de accin: La rifampicina se une a la subunidad B de la RNA polimerasa
dependiente del DNA bacteriano, inhibiendo la accin de esta enzima. De esta manera
se suprime la formacin de cadenas (pero no la elongacin de las mismas) en la sntesis
del RNA de bacterias y chlamydias.
No afecta RNA polimerasa humana. Para que esto suceda en las mitocondrias de
mamferos se necesitan concentraciones de la droga mucho mayores que para la
inhibicin de la enzima bacteriana

Resistencia bacteriana: La resistencia a la rifampicina no se debe a una alteracin
qumica de la RNA polimerasa microbiana dependiente del DNA. Se hall que 1 de
cada 108 bacilos tuberculosos son resistentes a la droga, por lo tanto este antibitico no
debe utilizarse como monodroga en la quimioterapia de la TBC.

Propiedades farmacocinticas: Se administra por va oral, no siendo bien absorbida
por tubo digestivo, alcanzando mximas concentraciones despus de 2 a 4 hs. de la
administracin de 600 mg. Esta absorcin se ve dificultada si se administra junto con
alimentos o con el PAS (cido para-amino saliclico).
Aproximadamente el 85% de la droga circula unido a protenas. La rifampicina penetra
bien en la mayora de los rganos y lquidos corporales, de tal manera que colorea de
naranja la orina, las heces, la saliva, el esputo, las lgrimas y el sudor.
La droga es desacetilada en el hgado y eliminada por la bilis producindose circulacin
enteroheptica. El metabolito obtenido conserva su actividad antimicrobiana. Se elimina
por heces en su mayor parte, aunque un 30% se excreta por orina.

Efectos colaterales: Los efectos adversos de la rifampicina son mltiples y variados.
Los ms frecuentes se relacionan con aparato digestivo y sistema nervioso. En aparato
digestivo adems de producir sntomas comunes como nuseas y vmitos, son capaces
de producir lesin heptica que generalmente se traduce con ictericia.

La hepatitis por rifampicina es rara en pacientes con funcin heptica normal, no as en
aquellos con antecedentes de enfermedad heptica crnica (Ej:alcoholismo) o cuando se
administra conjuntamente con isoniacida.
Los sntomas relacionados con sistema nervioso incluyen: fatiga, somnolencia, mareos,
ataxia, confusin, debilidad muscular etc.

Usos teraputicos:La rifampicina es una droga de primera lnea en el tratamiento de la
TBC pero nunca debe usarse sola debido a la rapidez con que se desarrolla resistencia
bacteriana. Se la utiliza asociada a la isoniacida. Resultando la asociacin altamente
bactericida. La rifampicina tambin est indicada para la quimioprofilaxis de la
enfermedad meningoccica y en la meningitis por H. influenza, especialmente para
contactos. Combinada con betalactmicos o con vancomicina puede ser til para ciertos
casos de endocarditis en osteomielitis estafiloccica.
La rifampicina tambin es efectiva en el tratamiento de la lepra cuando se administra
combinada con sulfonas.