Instituto PARACELSO

BIOQUIMICA
2do Manual Terico (2014)
PROTEINAS Y HEMOPROTEINAS
Bioqumica Humana 2do fascculo: Protenas y Hemoprotenas 2
INDICE
Proteinas en general...................................................... 3
Proteinas especificas...................................................... 19
Hemoproteinas................................................................ 31
Bioqumica Humana 2do fascculo: Protenas y Hemoprotenas 3


Captulo 1: Proteinas en general

Las protenas son las molculas ms abundantes, especialmente en el interior celular, donde constituyen
aproximadamente el 50% o ms del peso seco.

1.1 FUNCIONES

a) Catlisis de reacciones enzimticas
b) Motilidad (actina, miosina, fibras del huso mittico)
c) Estructural (colgeno, elastina, queratina, protenas de membrana)
d) Transporte (Hemoglobina, mioglobina, albmina)
e) Reconocimiento y Defensa
f) Control de funciones genticas (factores de crecimiento)

1.2 enlace peptidico

Las protenas se encuentran constitudas por aminocidos unidos entre s por unin amida (peptdica) entre
los grupos alfa-carboxilo y grupos alfa-aminos de los aminocidos. Cuando esta unin se establece hay prdida
de una molcula de agua.










Esta puede llevar a la formacion de un dipeptido, oligopeptido o polipeptido, siendo el mas pequelo el
dipeptido aspartamo de 2 aminoacidos (metilado) y la proteina mas grande conocida hasta el momento de
27000 aminoacidos, con una media rondeado los 2000 aminoacidos para la mayoria de las proteinas.

Aclaracin: la forma en la que ha sido colocado cada tomo tiene crtica importancia como se discutir aclarar
en clase.

En medio acuoso, la formacin del enlace peptdico no ocurre espontneamente, sino que requiere gasto de
energa en forma de ATP.

Las protenas son las molculas ms abundantes, especialmente en el interior celular, donde constituyen
aproximadamente el 50% o ms del peso seco


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1.3 oligopeptidos de interes
Los polipptidos con menos de 30 aminocidos son considerados oligopptidos. La mayora de las protenas
poseen entre 50 y 2000 aminocidos. A continuacin les presentamos los oligopeptidos mas interesantes:
1) Aspartame es un dipptido (Aspartil metil-carboxifenilalanina)
200 veces ms dulce que el azcar. La configuracin L de ambos
aminocidos contribuye a las propiedades endulzantes.
2) Encefalinas son penta-pptidos con propiedades analgsicas, de la familia de los opioides
endgenos.
3) Oxitosina es un pptido de estructura cclica cuyas acciones consisten en inducir contracciones
sobre la musculatura lisa (hormona fabricada por el hipotlamo, secretada por la neurohipfisis).
4) Glutation es un tripptido (-glutamil-cistein-glicina) importantsimo como agente reductor de
ciertas molculas.
1.4 isomeria
Existen dos ismeros para los enlaces peptdicos, segn la ubicacin de los grupos radicales ( R ) de cada
aminocido. Si los radicales estn orientados hacia el mismo lado, se trata de ismeros cis.
En cambio, si se encuentran de lados opuestos, se trata de ismeros trans.
Las formas cis, son menos estables, pues existe la posibilidad que los radicales adyacentes al enlace peptdico
se rechacen entre s. Por ese motivo, las formas mas frecuentes por lejos son las trans (las que se han dibujado
en este apunte).
Excepto raras excepciones de configuracion cis, particularmente en el 0,5% de los casos donde esta
involucrado el iminoacido prolina. Dado que los peptidos solo estan francamente ionizados en los extremos
amino (NH3+) y carboxilo (COO-), pero existe una cierta densidad de cargas negativa en los carbonos
carbonilicos (CO) y los respectivos nitrogenos aminicos (NH) que particupan de los enlaces peptidicos (ya
que esta se trata de una union covalente con caracter parcial de doble ligadura), la prolina, cuyo nitrogeno es
parte del amino que se une al carbono alfa, asi como tambien del radical, se encuentra imposibilitada o al
menos con altisimas dificultades para formar puentes de hidrogeno. Como veremos mas adelante, los mismos
estabilizan la estructura secundaria de una proteina.
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1.5 resonancia YLIBERTAD DE ROTACION
La unin peptdica presenta simple ligadura, pero tiene un alto grado de estabilizacin por resonancia. Esto
quiere decir que puede formarse transitoriamente una doble ligadura.
Es sabido que una protena se fabrica con su estructura primaria (lneal), pero luego se plegar para adquirir
su forma definitiva.
La estructura primaria se refiere a la secuencia de aminocidos con sus enlaces peptdicos (uniones amidas).
Determina los dems niveles de organizacin (es decir, la estructura primaria de una protena impondr
su forma tridimensional.) A raz de esto, una mutacion en la codificacin de un solo aminocido puede
modificar la accin biolgica de la misma (o no, dependiendo donde ocurra); y las proteinas que presentan
secuencias muy similares sirven como registro evolutivo de las especies de las cuales descendemos.
Sin embargo, esta protena que se plegar para adquirir niveles mas complejos, no puede doblarse a
nivel de los enlaces peptdicos.
El enlace C-N del enlace peptdico, que es ms corto que la mayora de los enlaces C-N sencillos, posee algn
carcter de doble enlace, es mas rgido y no puede girar libremente.
Por eso, en cuanto a su disposicin espacial, la unin peptdica es una estructura rgida planar. Esto quiere
decir que el N amnico y el C carboxilico que forman parte del enlace peptdico estn en el mismo plano.
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Al final, la protena se pliega y termina no siendo co-planar, pues a excepcin del enlace peptdico, los dems
puntos son flexibles y pueden rotar (sino no podra adquirir, por ejemplo, una forma helicoidal o
globular)Una protena puede doblarse en la unin de un nitrgeno amnico con el carbono de su propio
aminocido, determinando un angulo de giro o rotacin que se conoce como phi (); o tambin puede hacerlo
entre el carbono carboxlico que con el carbono , determinando otro ngulo que se denomina psi ().

















En teoria, estos angulos pueden alcanzar un maximo de 180 hacia un lado o el otro, pero obviamente estan
limitados por su estructura y por las interacciones que puedan surgir al reaccionar con otros aminoacidos que
se aproximen como consecuencia del plegamiento, dependiendo de los grupos quimicos que presentan en sus
radicales, asi como de su tamao. El mas flexible es la glicina, por ser el mas pequeo, seguido de la alanina;
y el mas rigido la prolina.





















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Redondeando, una proteina puede rotar en cualquier lado menos en la unin del Carbono Carbonilico con el
Nitrgeno amnico que constituyen en enlace peptdidico; y los ngulos de torcin describen la
conformacin de la cadena polipeptdica.
En teoria, la secuencia lineal de aminoacidos que determina la estructura primaria es responsable del
plegamiento definitivo que sufrira la proteina y por lo tanto de la forma que adoptara. Bajo el mismo
planteo, la forma de una proteina esta directamente vinculada con su funcion. Sin embargo, hay
muchas incognitas en esta hipotesis, que si bien se comprueba en la mayoria de los casos, el 20% de
las proteinas son polimorficas, difiriendo no solo en la secuencia de aminoacidos, sino tambien de
manera significativa en el tamao; y cumplen la misma funcion. Sin embargo, la mayoria de ellas
presenta regiones con identicos aminoacidos, llamadas secuencias conservadas, que serian
responsables de llevar a cabo la funcion critica de la proteina. Sabiendo que una enzima o cualquier
proteina se plegara de forma tal de adquirir su forma mas estable (es decir, la que le resulta
energeticamente mas favorable), se sabe que la mayoria de las proteinas alternan su forma,
presentando al menos dos versiones diferentes. En general, la forma mas estable en condiciones
fisiolgicas se denomina conformacion nativa; y suele coincidir con la variante encargada de
cumplir la funcion.
Es evidente que todo esto genere confusion y sera aclarado en las clases que doy en el instituto
Paracelso,
Habiendo mencionado estos conceptos, la proteina comenzara a plegarse, adquiriendo en primer
termino una...
1.6 estructura secundaria
Estan constitudas por conformaciones clsicas, dentro de las cuales se destacan la alfa helice y la beta hoja
plegada. Pero es aqui donde radica el mayor problema, pues aun no se sabe con certeza que es lo que lleva a
que adopten una forma o la otra.
La prueba mas fidedigna de nuestro desconocimiento son las encefalopatias espongeiformes o enfermedad
por priones, dentro de las cuales, atacan al humano el sindrome de Crundfeldt J acob (Sindrome de la vaca
loca) y el Kuru, habiendose descubierto una patologia identica con anterioridad en obejas, llamada Scrapie.
En el intersticio cerebral existen normalmente unas protenas de estructura alfa hlice que no tienen una
funcin de importancia identificada y se denominan PrPc (proteina simil prion celular).
Se sabe que cumplen escasa funcion en nuestro sistema nervioso (algunos plantean soporte estructural para la
conexion neuronal, pero la perdida de las mismas no origina trastorno demostrable)
El ingreso de protenas priones anormales PrPsc (llamadas de esta manera cuya definicion traducida
significa proteina infecciosa, ya que se ha comprobado que carece de material genetico como los virus,
bacterias o incluso hongos) al SNC va induciendo un cambio de las PrSc normales alfa hlice a PrP (idnticas
a las anteriores, pero con estructura beta hoja plegada), propagandose como un efecto domino.
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Al ocupar mas espacio, van agujereando el cerebro dandole un aspecto de esponja que indefectiblemente lleva
a la muerte. No se sabe como estas proteinas ingresan por el intestino y menos como pasan la barrera
hematoencefalica. Hasta ahora solo se sabe que ambas tienen dos subunidades, pero la version patologica solo
afecta una de las dos en el humano.
Lo que si, se tienen ciertos indicios de porque una proteina adoptaria una forma secundaria determinada, de
las cuales se sabe mas de la menos comun:
hlice
Es la forma mas simple, pero no la mas comun. La cadena polipeptdica se enrosca en sentido de las agujas
del reloj, a la derecha, alrededor de un cilindro axial virtual o imaginario, donde los aminoacidos van girando
en torno a el, disponiendose alrededor de 3,6 aminoacidos por vuelta al cilindro, rotando cada uno en angulos
de alrededor de 50.
Esta claro al dia de hoy que cada carbono carbonilico (C=O) y cada nitrogeno aminico (NH) que ha
formado parte de los enlaces peptidicos, establece puentes de hidrogeno con el grupo contrario (el
oxigeno del carbonilo con el hidrogeno del amino), que pertenece al enlace que se encuentra por encima en
el cilindro (a una distancia aproximada de 4 aminoacidos). Estas uniones se deben a las densidades de
cargas parciales que presentan estos grupos (el oxigeno tiende al negativo y el hidrogeno al positivo, por la
distribucion de sus electrones).
Las cadenas laterales de los aminocidos (R o grupo radical) se proyectan en su mayoria perpendicularmente
hacia fuera del cilindro.
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Dado que los radicales constituyen la nica diferencia entre los aminocidos que forman parte de las protenas,
la solubilidad en agua de la misma depender de los aminocidos que presente. Muchas alfa hlices son
anfipticas, ya que poseen grupos hidroflicos hacia un lado del cilindro virtual; y grupos hidrofbicos hacia
el otro. Hasta hace poco se creia que los radicales de los aminoacidos no influian en este tipo de union (al dia
de hoy no queda del todo claro). Lo que si se sabe es:
- Las uniones puente de hidrogeno antes mencionadas estabilizan la estructura (a excepcion de la primera y la
ultima de la proteina que no participan, pero no suelen tenerse en cuenta).
- El giro a la derecha podria deberse a que se trata de D-aminoacidos (ya que si bien no es absoluto,
experimentos con L-aminoacidos provocan casi siempre un giro a la izquierda de la helice).
- Cuando hay varios aminoacidos glicina consecutivos en la cadena no puede formarse una alfa helice por la
gran flexibilidad de los mismo, debido al pequeo tamao del aminoacido, que no permitiria la rotacion tipica
de 50.
- Cuando se encuentran presentes consecutivamente aminoacidos acidos como el glutamato o aspartato, la
repulsion de cargas desestabiliza la estructura impidiendo que se forme el espiral.
- Lo mismo ocurre cuando se repiten argininas o lisinas, ya que tienen cargas positivas que se repelen
igualmente; o cuando hay combinaciones de ambos, que provocan una atraccion entre ellos, no dejando que
se forme la estructura clasica.
- Algo similar ocurre, aunque no todavia del todo precisado el motivo, con los aminoacidos asparragina, serina
y treonina (estos ultimos dos con funcion alcohol), asi como cuando abundandan consecutivamente los
aminoacidos aromaticos que provocan entre ellos atracciones hidrofobicas.
- Tambien se sabe que una secuencia repetitiva de aminoacidos positivos en el extremo amino terminal de la
proteina; o de aminoacidos cargados negativamente en el extremo carboxilo, atraerian el otro extremo de la
proteina formando una especie de loop o plegamiento que no desarrollaria la alfa-helice (interaccion extremo-
extremo)
- Y muy importante, la presencia de prolinas, que no dejan rotar la union entre el N aminico y el carbono alfa,
ademas de no formar puentes de hidrogeno (es muy raro encontrar prolinas en alfa helices).
Pero lo que puede concluirse con certeza al da de hoy es que la carga y polaridad de los aminocidos de
una protena tienen efecto sobre sus propiedades fsicas y qumicas.
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-hoja plegada

Es la forma de plegamiento secundario mas
frecuente. En este caso, el esqueleto peptdico se
encuentra casi extendido.
Las uniones puente de hidrgeno se producen entre
CO y NH de cadenas adyacentes, o entre diferentes
partes de una misma cadena beta-hoja plegada que
se pliega sobre s misma (en la alfa-hlice, notar
que las uniones puentes de hidrgeno son siempre
dentro de una misma cadena o intracatenarias,
mientras que la beta hoja plegada puede tener una
o mas cadenas y por lo tanto uniones intra e
intercatenarias).



















Cuando se trata de mas de una cadena polipeptidica, los puntos de acercamiento, y por lo tanto los lugares
donde se producen los puentes de hidrogeno suelen ser donde estan los aminoacidos mas pequeos (glicina,
alanina).

Se pueden considerar paralelas cuando las cadenas que la conforman corren en el mismo sentido (con el
extremo NH3+del mismo lado), y antiparalelas cuando las cadenas adyacentes corren en sentido opuesto (o
sea los grupos amino y carboxilo comienzan en el mismo lugar).
Las cadenas laterales proyectan su grupos radicales hacia ambas caras de la hoja plegada.







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Estructuras supersecundaria - motivos
Este nivel se refiere a las combinaciones ms frecuentes de las estructuras secundarias, que se repiten
siguiendo un patrn determinado, formando motivos. Las mas frecuentes son las combinaciones Se
denominan motivos a las regiones mas organizadas e importantes de una protena supersecundaria; encargadas
de cumplir una funcin.
Los ms importantes son: dedos de Zn y Cierre en leucina (ambas estructuras son intermedias entre
secundarias y terciarias). Estos motivos se ven frecuentemente en protenas que interaccionan con el ADN,
modulando la expresin de genes.
El ejemplo mas estudiado, los dedos de Zn, est constituido por una parte en -hlice y una parte
antiparalela en -hoja plegada, donde dos aminocidos histidinas y dos aminocidos cisteina reaccionan
con el in zinc (Zn+), que por sus cargas positivas puede unirse al ADN.
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Los cierres de leucina son frecuentes en protenas como los factores de transcripcin. Cada mitad de la
cremallera de leucina es un corta -hlice alfa donde hay al menos 4 aminoacidos leucina que representan con
la letra (d).
Las dos helices se dimerizan formando un coiled-coil cuyos puntos de contacto suelen ser los aminocidos
leucina, adoptando una estructura en forma de Y.
El plegamiento de Rossmann es un motivo estructural de protenas de unin a nucletidos, particularmente
al cofactor NAD+, que es un dinucleotido (nicotinamida adenina dinucleotido). La estructura proteca est
compuesta por tres o ms lminas beta paralelas unidas por dos hlices alfa en el orden topolgico de beta-
alfa-beta-alfa-beta. Las helices estan ubicadas sobre el plano de las hojas . Debido a que cada
plegamiento de Rossmann puede unirse a un nucletido, los dominios de unin a dinucletidos como NAD+
constan de dos plegamientos de Rossmann emparejados que se unen cada uno a un nucletido o una fraccin
de la molcula del cofactor. Los plegamientos de Rossmann nicos pueden unirse a mononucletidos como
el cofactor FMN (flavino monucleotido). Los cofactores NAD y FMN seran detallados en el manual de
oxidaciones biolgicas del Instituto Paracelso.
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Otros ejemplos de motivos son: guarda griega, meandro beta, vuelta en horquilla beta o loop o beta loops. La
mayora de estos ultimos no estn relacionados con la unin al ADN.

De hecho actualmente a los ltimos (beta loops) se los suele llamar giros beta y cambian el sentido de una
protena en 180. Tienen 4 aminoacidos de los cuales 2 suelen ser glicina (por su flexibilidad) o cisteina y en
menor medida prolina, que forman puentes de hidrogeno (uniones debiles, por si han olvidado el fasciculo
introductorio). Se observan conectando beta hojas plegadas antiparalelas, o beta hoja plegadas con alfa helices,
sobre todo en proteinas que necesitan cambiar de sentido rapidamente, para adoptar una estructura mas
compactam (como observaremos en la formacion de las proteinas que adoptan una organizacion tercearia).


























1.7 estructura tercearia

Esta estructura corresponde a las protenas que han alcanzado una forma globular, entre las cuales se
encuentran numerosas enzimas y protenas de transporte. Las protenas globulares se llaman as debido a que
sus cadenas polipeptdicas se pliegan formando estructuras compactas (generalmente gracias a los giros beta
o beta loops antes mencionados), esfricas, donde los radicales hidrofbicos de los aminocidos se
proyectan hacia el centro de la esfera; y los radicales hidroflicos se proyectan hacia fuera, permitiendo
a las protenas solubilizar en medio acuoso.


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En el plegado de estas protenas influyen muchas uniones gracias a interacciones entre las cadenas
laterales de los aminocidos, siendo la mayora uniones no covalentes (dbiles), aunque adems puede haber
puentes disulfuro (S-S) que s son covalentes (fuertes).

Estos ultimos se establecen una vez que el plegamiento tuvo lugar, con lo cual estabiliza covalentemente la
unin nativa. Son mas frecuentes en las protenas de secrecin y en las que se encuentran ancladas en la
membrana. Casi no existen en protenas citoslicas, debido a la existencia de agentes reductores en el citosol
que rompen la unin S-S.

Las interacciones o uniones no covalentes mas importantes son:


Puentes de hidrgeno entre los grupos C=O y NH que se encuentran
formando parte del armazn del enlace peptdico (igual que en la
estructura secundaria) y tambien entre los mismos grupos de las cadenas
laterales (radicales) de los aminocidos.

Atraccion electroestticas Interacciones entre grupos hidroflicos
ubicados en superficie exterior

Interacciones hidrofbicas

Interacciones inicas entre grupos de cadenas laterales cargados

Fuerzas de van der Waals



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Si la cadena polipeptdica de la protena es muy larga, esta puede plegarse y formar dominios, los cuales son
varias unidades globulares de 50 a 300 aminocidos en una cadena polipeptdica. Estos dominios pueden
unirse entre s por una cadena polipeptdica flexible. Incluso puede estar formada por varias cadenas, si es que
estas se mantienen unidas covalentemente. Cada uno de estos dominios suele tener una funcin particular en
una protena.

Recordar que la estructura primaria de una protena permite
predecir su arquitectura o conformacin espacial. Por eso se puede
afirmar que dos protenas con estructura similar poseen secuencias
aminoacdicas similares, aunque actualmente se conocen un 20% de
excepciones.

Son ejemplos de protenas terceras la albmina, las inmunoglobulinas,
la enzima gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa, la piruvato kinasa y
la hexokinasa. De todas maneras, no todas las proteinas tercearias son
globulares, existiendo algunas fibrosas de disposicion longilinea.






Algunas proteinas que presentan mas de una cadena se disponen en forma de coiled-coils. En estos casos,
dos alfa helices (con giro a la derecha y extremos amino del mismo lado) se super-enrrollan hacia la izquierda
(invertidas) para exponer los aminoacidos hidrofobicos hacia afuera y rechazar el agua, lo que al mismo
tiempo las hace mas resistentes. Ademas suelen formar uniones cruzadas S-S entre las cadenas adyacentes.
Son ejemplos la queratina y la miosina.






















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1.8 estructura CUATERNARIA

Este tipo de organizacin se refiere a la organizacin de varias cadenas polipeptdicas para formar una sola
molcula proteca. Las cadenas polipeptdicas de una protena forman diferentes subunidades, las cuales se
relacionan por uniones no covalentes.

La organizacin de una protena en varias subunidades posee varias ventajas:

Si esas subunidades son idnticas entre s, esto permite disminur la cantidad de informacin gentica para su
sntesis. La asociacin o disociacin entre las subunidades puede ser rpidamente controlada, y con esto la
activacin o desactivacin de la protena. Este control es posible gracias a que las uniones entre las cadenas
polipeptdicas son del tipo no covalente.

En el caso de que la protena de estructura cuaternaria posea dos subunidades, sta se denomina dimrica,
mientras que si posee 4 subunidades se denomina tetramrica. Por ejemplo, la hemoglobina es una protena
tetramrica, formada por 4 subunidades: 2 subunidades y 2 subunidades













Muchas de las protenas cuaternarias son del tipo alostricas. Esto significa que presentan una forma de
regulacion de su funcin muy caracterstica; la cual es consecuencia de la existencia de uniones no covalentes
entre subunidades y la posibilidad de disociar las cadenas polipeptidicas que presentan.


1.9 moleculas que colaboran en el plegamiento

Si bien la estructura primaria de las protenas es suficiente para dirigir el plegamiento, una protena puede
adoptar una minima variante de conformaciones. Existen protenas accesorias que aceleran y estabilizan el
proceso. Ellas son:

Chaperonas son esenciales para el correcto plegamiento de ciertas protenas. Las HSP 70 se unen a
regiones hidrofobicas de las proteinas evitando el plegamiento prematuro, a la vez que colaboran con el
plegamiento y ensamblado de las proteinas cuaternarias, en el proceso de transporte de membranas. Tabajan
junto a las HSP40 que gastan ATP. Las HSP 60 participan en el plegamiento de la clatrina.
Chaperoninas Son complejos que colaboran en el plegado de proteinas que no se pliegan espontaneamente.
Muchas de las proteinas que dependen de chaperoninas se vinculan con el crecimiento celular.


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Prolil-cis/trans-isomerasa esta enzima acta en la isomerizacin de las uniones peptdicas que contienen
prolina, facilitando el proceso de plegamiento. El 99% de las uniones peptdicas que contienen prolina son
trans, pero el resto son cis. Esto se debe a esta enzima.
Disulfuro isomerasa como es sabido, los puentes disulfuro se forman por una oxidacin. Esta enzima
facilita la formacin correcta de puentes S-S, cambiando las uniones S-S, hasta que se adquiere la
conformacion nativa evitando las formaciones intermediarias inestables.

1.10 ruptura del enlace peptidico

Implica incluso la prdida de la estructura primaria de la protena y es por lo tanto irreversible.
HCl 6N a temperaturas altas rompe todo tipo de enlace peptdico ( no es especfico). Notes que se trata
de una [ ] de cido muy alta, lo que da un pH muy bajo.
Proteasas son enzimas que rompen especficamente ciertos enlaces. Algunas se encuentran presentes en
la luz del tubo digestivo.
BrCN (bromuro de ciangeno) rompe el enlace especfico entre el grupo carboxilo de una metionina y el
siguiente aminocido.

1.11 DESNATURALIZACION

El estado nativo de una protena se refiere a su conformacin ms estable y es la de menor energa libre. Se
entiende por desnaturalizacin a la ruptura de todas o gran mayora de las uniones que caracterzan a las
estructuras cuaternarias, tercearias y secundarias de una protena, pero conservando la estructura
primaria. El calentamiento de una protena puede romper las uniones dbiles de la estructura proteica. La
acidez o la alcalinidad extrema pueden alterar las cargas de los residuos, alterando las uniones inicas y los
puentes de hidrgeno.

Tambin se pueden causar inactivaciones irreversibles en una protena por cambios covalentes, como por
ejemplo desaminacin de asparraginas o glutaminas y destruccin de los puentes disulfuro. Cuando las
protenas se desnaturalizan, precipitan porque se ponen en contacto grupos hidrofbicos que normalmente
estn separados. Por eso la mayora de las protenas desnaturalizadas adquieren formas al azar.

Existen ciertos detergentes y agentes caotrpicos que causan desnaturalizacin bajo ciertas condiciones menos
agresivas:

Urea 8M o Cloruro de guanidinio (caotrpico) permite que las molculas de agua penetren en la protena
desorganizando interacciones hidrofbicas.
Mercaptoetanol reduce los puentes disulfuro por oxidacin del reactivo tiol
Dodecilsulfato de Na+ (SDS) Es un solvente anfiptico con lo cual se ubica en el interior de la protena
y la desnaturaliza, generndose un complejo protena-detergente, dejando a la misma con cargas negativas.

Si se trata de renaturalizar una protena que fue tratada con mercaptoetanol y Urea 8M, y se reoxidan los
puentes disulfuro en presencia de urea 8M, la protena no adquiere su estado nativo activo ya que se formaran
puentes disulfuro errneos en esas condiciones. Si se quita la urea por medio de dilisis y se deja oxidar la
protena por el mismo oxigeno atmosfrico, recupera su actividad y se hace mas hidrofobica, lo que le da
mayor estabilidad; es decir esos puentes disulfuro errneos seran transitorios (caso de la ribonucleasa).


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Cuando una protena se renaturaliza, sus propiedades son idnticas a la protena original, por lo que se puede
afirmar que la informacin necesaria para la estructura tridimensional est contenida en la secuencia de
aminocidos. Las estructuras correctas son las que persisten porque son las ms estables (poseen menor
energa libre).

Debe quedar en claro que todos los agentes antes citados afectan las estructuras secundarias, terciarias y
cuaternarias, y los puentes disulfuro, pero no afectan al enlace peptdico, no afectan la secuencia de
aminocidos determinante de la estructura primaria. Este es el esquema de desnaturalizacin y
renaturalizacin de la enzima ribonucleasa (el caso de la urea y mercaptoetanol).























1.12 MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES
DE LAS PROTEINAS

Una vez que las protenas han sido fabricadas pueden sufrir las siguientes modificaciones:

Glicosilacin
Fosforilacin
Sulfatacin
Hidroxilacin (prolinas lisinas)
Metilacin (histidinas)
Union a grupos prostticos
Proteolisis


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Captulo 2: Proteinas Especificas





































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2.1 proteinas fibrosas

Las protenas fibrosas son los principales componentes de la piel, del tejido conectivo y del pelo. Su secuencia
aminoacdica favorece una estructura secundaria determinada que le otorga propiedades mecnicas adecuadas.

Estas protenas:
contienen alta proporcin de estructura secundaria
poseen forma alargada cilndrica
baja solubilidad en agua
cumplen funcin estructural


Las protenas fibrosas ms importantes son: colgeno (la ms abundante), elastina, queratinas y fibrina.

COLAGENO

Es el componente ms importante de la matriz extracelular en los tejidos conectivos.
Existen al menos 12 tipos de colgeno, que pueden formar estructuras supramoleculares diferentes
adecundose a la funcin especfica del rgano en el cual se encuentran.

Su estructura bsica consiste en una triple hlice o tropocolgeno, formada por 3 cadenas polipeptdicas de
1050 aminocidos cada una, enrolladas una sobre otra formando una superhlice.

Cada cadena posee una conformacin helicoidal diferente a la de la alfa hlice, debido a que posee una
secuencia de aminocidos muy rica en prolina e hidroxiprolina, lo cual les confiere rigidez.

Los anillos de pirrolidina de la prolina y de la hidroxiprolina se ubican del lado externo de la triple hlice, ya
que son muy voluminosos como para estar hacia el interior. Algunas hidroxiprolinas, tambin se unen a
hidratos de carbono por unin covalente.

Uno de cada 3 aminocidos de la cadena de colgeno es GLICINA, el cual es muy importante en la
determinacin de la estructura de la protena, debido a que posee muy poco tamao y as posibilita el
acercamiento entre las cadenas. La glicina es el aminoacido mas abundante y representa alrededor de un 35%.

Existen secuencias X-prolina-glicina o X-hidroxiprolina-glicina, siendo X cualquier aminocido, que es
muy caracterstico de todas las protenas fibrosas.


Para darle estabilidad a la triple hlice, se forman uniones puente de hidrgeno entre el grupo amino (NH)
de la unin peptdica de la glicina con el carbonilo (CO) peptdico del aminocido en la cadena polipeptdica
adyacente.

Recordar que las uniones puente de hidrgeno en las alfa hlices se establecen entre aminocidos de la misma
cadena (son intracatenarias), pero admas, el colgeno presenta uniones puente de hidrgeno entre las distintas
cadenas (intercatenarios) que le dan estabilidad.



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Aspectos mas importantes de la sntesis de colgeno

Las cadenas recien sintetizadas dentro del sistema de
endomembranas sufren hidroxilaciones en los
aminocidos prolina y lisina (por las enzimas prolil y lisil
hidroxilasas) proceso que requiere vitamina C.

Se produce la glicosilacin.

Se forma la triple hlice que contiene los pro-pptidos
(dominios globulares) en los extremos. Estos
propptidos no son ricos en x-prolina/hidroxiprolina-
glicina).
Se secreta la molcula de procolgeno.
La enzima procolgeno peptidasa corta los pro-pptidos
y transforma al procolgeno en tropocolgeno.

La enzima lisil-oxidasa convierte algunos grupos amino
de las cadenas laterales de las lisinas en grupos aldehdos
(formacin de alisinas).
Se ensamblas las molculas de tropocolgeno para
formar fibrillas de colgeno.

La enzima peptidil-lisil oxidasa produce
entrecruzamientos entre las molculas de colgeno. Se
trata de enlaces covalentes que se producen entre lisinas
y alisinas, otorgando al colgeno una gran fuerza tensil.



En resumen, la molcula de colgeno presentar uniones:

Puentes de hidrogeno
Fuerzas de Van de Walls
Covalentes




Bioqumica Humana 2do fascculo: Protenas y Hemoprotenas 22














































Bioqumica Humana 2do fascculo: Protenas y Hemoprotenas 23

Enfermedades del colageno

Sndrome de Ehlers-Danlos: Conjunto de enfermedades clinica y genticamente heterogneas
caracterzadas por algn defecto en la sntesis o estructura del colgeno
Osteognesis imperfecta: Defecto del colgeno tipo I como consecuencia del cambio de un aminocido
(glicina por cisteina) cerca del extremo carboxilo-terminal, que expone a la molcula a excesivas
glicosilaciones e hidroxilaciones impidiendo la organizacin fibrillar caracterstica. El paciente
presenta mltiples fracturas y deformacin del esqueleto.
Escorbuto: Falla en la hidroxilacin de prolinas y lisinas por ausencia de vitamina C, que lleva a
debilitamiento de las fibras colgenas con lesiones en la piel y encias.
Dermatosparaxis: Enfermedad de herencia recesiva debida a la ausencia de procolgeno peptidasa.
Latirismo: Falla en los entrecruzamientos por defecto de las enzimas peptidil-lisil-oxidasa que llevan
a deformacin de la columna vertebral, desmineralizacin de los huesos y aneurismas articos.













OTRAS PROTEINAS FIBROSAS

QUERATINAS

Esta es una protena filamentosa con funciones estructurales que se encuentra presente en ncleo, citoplasma
y superficie celular. La molcula posee secuencias alfa helicoidales, enrolladas en ovillo de a pares hacia la
izquierda, formando estructuras conocidas como coiled-coils (Francis Crick & Linus Pauling), donde 2
cadenas se enrrollan formando una estructura mas resistente.

El pelo esta formado por celulas muertas, que contienen macrofibrillas empaquetadas formadas a partir de
microfibrillas de queratina, cementadas por una matriz proteica con alto contenido de azufre. La forma del
mismo, liso o rizado, depende de la manera en que se establezcan los puentes disulfuro entre las molculas de
queratina. En los cabellos lacios los puentes disulfuro entre las hlices de la queratina se establecen al
mismo nivel, mientras que en los cabellos rizados los puentes establecen uniones entre regiones que se
sitan a un nivel diferente.





Bioqumica Humana 2do fascculo: Protenas y Hemoprotenas 24



ELASTINA

Esta protena se encuentra presente en ligamentos y vasos elsticos. Posee una cadena polipeptdica rica en
glicina, alanina y valina, que es muy flexible. Tambin posee cadenas laterales de lisina que participan en
enlaces cruzado (lisil oxidasa). Estos enlaces cruzados son muy distintos a los del colgeno porque mantienen
juntas a varias cadenas polipeptdicas.

FIBRINA

Poseen alta proporcin de estructura beta hoja plegada. En su secuencia se alternan glicinas, con lo cual las
lminas encajan y se empaquetan formando una fibra fuerte y casi inextensible.Pero estas protenas son
flexibles porque los enlaces entre lminas implican uniones de van der Waals.

ACTINA Y MIOSINA

Son protenas que forman complejos supramoleculares, cuya estabilidad se rige por los mismos principios
que otorgan estabilidad a las estructuras secundarias, tercearias y cuaternarias. La miosina es un hexmero
constituido por 2 hlices entrelazadas entre ellas para formar las cadenas pesadas. La cabeza de estas cadenas
pesadas se asocia con 2 cadenas ligeras, dando lugar a una enzima capaz de hidrolizar ATP (necesario para la
contraccin muscular). Muchas molculas de miosina se ensamblan para formar el filamento grueso que se
ve en las clulas musculares.

La actina es un polmero que est formada por la asociacin de protenas monomericas globulares,
denominada actina G, las cuales se unen al ATP (formando un complejo actina G-ATP). Al momento de
polimerizarse, funcionan como enzimas ATPasas permitiendo la unin de los monomeros en forma helicoidal
caracteristico de la actina F (los filamentos delgados). Se suele decir que como hay complejo actina G-ATP
hay tambien complejo actina F-ADP . La interaccin entre actina y miosina es dinmica, pues sus contactos
consisten en un gran nmero de interacciones dbiles. Estas uniones permiten que la estructura se disocie en
caso de ser necesario.







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2.2 INMUNOGLOBULINAS

Las inmunoglobulinas son protenas que cumplen funcin inmunitaria. Son sintetizadas por los linfocitos B
(en estos se encuentran como receptores de membrana) y por los plasmocitos (que son linfocitos B activos
que las sintetizan y excretan activamente).

Los anticuerpos o inmunoglobulinas poseen la capacidad de unirse a sustancias extraas (antigenos) o clulas
invasoras (bacterias) con la finalidad de que estos complejos (anticuerpo antgeno) precipiten o que el
antgeno quede marcado para que sea destrudo por los macrfagos.

Las molculas que determinan la produccin de anticuerpos se llaman antgenos. El sitio del antgeno al cual
se une una molcula de anticuerpo se llama determinante antignico o eptope.

Cuando un antgeno presenta el mismo determinante antgnico que se repite sobre su superficie, se dice que
el antgeno es multivalente.

Los haptenos son sustancias extraas y pequeas, que por s solas no inducen una respuesta inmune, salvo
que estn unidos covalentemente a otras molculas portadoras (como por ejemplo albmina), las cuales se
denominan adyuvantes.

La unin que se produce entre antgeno y anticuerpo es muy especfica. Es decir, que la especificidad de un
anticuerpo es muy alta, ya que puede reconocer antgenos que slo difieren en su secuencia aminoacdica en
1 aminocido.

Las inmunoglobulinas se encuentran formadas por dos tipos de cadenas:

- 2 cadenas pesadas o cadenas H
- 2 cadenas livianas o cadenas L

Ambas cadenas se encuentran formadas por secuencias de 110 aminocidos aproximadamente que forman
dominios. En cada uno de los tipos de cadenas (pesadas y livianas) existen dominios constantes ( iguales para
todos los anticuerpos de una clase determinada) y un dominio variable.

El dominio de unin para el antgeno corresponde a los dominios variables tanto de la cadena pesada como de
la cadena liviana. Es decir que los dominios de unin al antgeno:

estn formados por segmentos NH2 terminales de las cadenas H y L.
Poseen secucencias variables, que comprenden en su interior zonas hipervariables (3) o regiones
determinantes de la complementariedad (dan la especificidad a los anticuerpos)
El dominio efector o cola de las inmuglobulinas corresponden a la zona de secuencias constantes, que
sealan a los macrfagos que ataquen a los antgenos marcados.

Este dominio efector corresponde a los extremos carboxilos terminales de las cadenas pesadas (porcin Fc).



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Las cadenas pesadas pueden ser de distintos tipos, variando su peso molecular y cumpliendo diferentes
funciones biolgicas. Segn el tipo de cadena pesada, hablamos de diferentes tipos de inmunoglobulinas: A,
D, M, etc.

Los diferentes tipos de cadenas pesadas que podemos encontrar son:
G o
A
M o
D o
E o
Existen tambin dos tipos de cadenas livianas:
L o
K o

Estos dos tipos de cadenas livianas difieren slo en un aminocido en la regin constante. En el humano el
65% de las cadenas son y el 35% de las inmunoglobulinas poseen cadena liviana . Es importante
destacar que en un anticuerpo o inmunoglobulinas, las dos cadenas pesadas, sean del tipo que sean, siempres
son iguales. Lo mismo ocurre con las cadenas livianas: las dos cadenas livianas de un anticuerpo son idnticas
entre s.






Bioqumica Humana 2do fascculo: Protenas y Hemoprotenas 27

Las cuatro cadenas estn unidas por una cambinacin de uniones no covalentes (hidrofbicas) y covalentes
(puentes disulfuro intracatenarios e intercatenarios. Estos ltimos permiten mantener unidas a las distintas
cadenas de las inmunoglobulinas entre s). Los diferentes tipos de anticuerpos existen como monmeros o
pueden polimerizarse en dmeros o trmeros ligados por una cadena polipeptidica J .

Los distintos tipos de anticuerpos llevan a cabo diferentes funciones biolgicas:

IgG es el principal anticuerpo del suero, el cual se fabrica en altas cantidades despus de mltiples
contactos con el antgeno (respuesta inmune secundaria). Este tipo de Ig es monomrica, y gracias a
eso posee la capacidad de atravesar placenta y vasos.
IgE este tipo de anticuerpos confieren proteccin contra parsitos y juegan un rol muy importante
en las respuestas alrgicas.
IgD se encuentra presente en la superficie de los linfocitos B, actuando como receptor. No se conoce
mucho su funcin, ya que tambin se encuentra libre en plasma aunque en muy bajas concentraciones.
Las IgE y las IgD son monomericas al igual que la G.
IgM este es la primera clase de anticuerpos que aparecen en el suero luego de un primer contacto
con un antgeno (respuesta primaria). Su forma secretada corresponde a un complejo pentamrico.
Debido a su tamao no puede atravesar placenta.
IgA es el principal tipo de anticuerpos en las secreciones externas tales como la saliva y lgrimas
sirviendo como defensa contra antgenos virales y bacterianos Es dimrica.
























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2.3 PRIONES y BETA AMILOIDE

Se comento anteriormente que los priones infecciosos (PRP) y las proteinas normales de nuestro cerebro simil
priones (PRPsc) produciendo el cambio de una de las cadenas de la proteina normal de alfa helice a beta hoja
plegada ponian en duda el modelo de estructura secundaria. Se detalla con un esquema a continuacin:





































El beta amiloide es un acmulo de proteinas fibrosas que se produce en el sistema nervioso central, aunque
puede ocurrir en otros rganos (ej. rin) por diferentes patologias. En el SNC, su precursor es una proteina
transmembrana, que en la enfermedad de Alzheimer sufre un clivaje anomalo por una enzima llamada -
secretasa, dejando pequeos residuos o fragmentos proteicos de entre 40 y 43 aminoacidos que quedan en el
interior celular.


Bioqumica Humana 2do fascculo: Protenas y Hemoprotenas 29



























Estos peptidos van formando acumulos en forma de placas que van provocando, junto a otros factores,
deterioro y luego destruccin (o en algunos casos apoptosis) de neuronas colinergicas (productoras de acetil-
colina) ubicadas en el sistema limbico.




















Bioqumica Humana 2do fascculo: Protenas y Hemoprotenas 30

2.4 insulina

La insulin a definitiva presenta dos cadenas unidas a traves de puentes disulfuro a nivel de aminoacidos
cisteina. La primer cadena presenta 21 aminoacidos y comienza con glicina mientras que la segunda presenta
30 alrededor de 30 aminoacidos y comienza con fenilalanina, difiriendo ligeramente entre las distintas especies
esta ultima cadena, pero siendo la primera idntica. El precursor de la insulina sufre un clivaje liberando
cantidades equimolares de insulina y peptido C.





















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Captulo 3: Hemoproteinas


Las hemoproteinas, tambin llamadas citocromos, tienen al menos una cadena protena y un grupo prosttico,
denominado hemo.

3.1 grupo prostetico hemo

Es una molcula de protoporfirina (anillo tetrapirrolgico) con un tomo central de hierro. Su funcin es
la portacin de oxgeno. Existen distintos tipos de hemos, interesandonos ahora el hemo B, que presenta como
sustituyentes 4 metilos, 2 vinilos y 2 propionatos.



















Su tomo de hierro se encuentra en estado ferroso (Fe
2+
) y tiene 6 ligandos:
- 4 N de grupos pirrlicos
- 1 con un residuo Histidina (histidina proximal) de una proteina globular que lo recubre.
- 1 de unin al oxgeno

Otra histidina (histidina distal) se encuentra cerca del hemo, pero no unido a l. Solamente se unir al hemo
cuando molculas de monxido (CO) de carbono se encuentren cerca del hierro, para evitar que se capte CO
en lugar de oxgeno.

El grupo hemo se mantiene dentro de una protena globular, pero no alcanza la union a una o dos histidinas,
existiendo interacciones hidrofbicas entre el anillo de la porfinina y grupos no polares de los aminocidos.



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3.2 cinetica de hemoglobina

La hemoglobina solo puede captar oxgeno si el hierro se encuentra en estado ferroso (Fe++). Si el mismo se
encuentra en estado frrico (Fe+++) es incapaz de captar oxgeno y la hemoglobina que lo presenta se
denomina metahemoglobina.

Como consecuencia de su estructura la hemoglobina (Hb) puede unir 4 oxgenos, mientras que la mioglobina
(Mb) solo puede unir 1. Las propiedades alostricas de la hemoglobina pueden observarse si se grafica la
curva de saturacin de la Hb en funcin de la presin parcial de oxgeno. Se observa de esta manera una curva
sigmoidea. Si en cambio graficamos las mismas variables para la Mb, se observa una curva hiperblica.









La presin de oxgeno necesaria para saturar una
hemoprotena al 50% se conoce como p50. A
mayor p50 menor afinidad de la hemoglobina por
el oxgeno, pues hace falta mas presin para
saturar la hemoglobina a la mitad.

La p50 de la hemoglobina es de 27 mmHg.
La p50 de la mioglobina es de 1mm de Hg.











A mayor p50 menor afinidad por el oxgeno

Esto indica que al llegar el glbulo rojo al msculo, el oxgeno ser liberado por la Hb y captado por la Mb,
pues esta tiene mas afinidad por el oxgeno.






Bioqumica Humana 2do fascculo: Protenas y Hemoprotenas 33


La curva sigmoidea representa claramente el efecto cooperativo (tambin llamado interaccin hemo-hemo).
La unin de una molcula de oxgeno a la Hb facilita la unin de la segunda molcula de O2; y esta facilita
an mas la unin de la tercera y de la cuarta. Esto se debe a la ruptura de algunos puentes salinos, que permiten
el movimiento del hierro por fuera del plano del anillo de la protoporfirina. Es decir, cuando se une una
molcula de oxgeno, la hemoglobina aumenta su afinidad por el oxgeno. Por ese motivo, a bajas presiones
de O2, la hemoglobina se encuentra poco saturada (desoxigenada). Cuando la presin es suficiente para
incorporar un oxgeno, se observa que la curva asciende de golpe. Esto se debe a que por efecto cooperativo
la hemoglobina que tomo un oxgeno es muy probable que se complete con 4 oxgenos.





Si comparamos dos hemoglobinas de personas diferentes,
puede ocurrir que la Hb de un paciente tenga mas afinidad
para captar oxgeno que la del otro, lo que puede ser
claramente observable a nivel de la p50.











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3.3 variables que modifican la afinidad de la hb por el o2

Dadas las propiedades alostricas que la estructura cuaternaria confiere a la hemoglobina, la afinidad por el
oxgeno puede ser modificada por mltiples variables a saber:

La acidez de la sangre pH
La [CO2] en la sangre
La [2,3 DPG] dentro del glbulo rojo.
La temperatura y el efecto de las hormonas tiroideas

Efecto Bohr

El principal regulador del pH de la sangre es el buffer bicarbonato, segn se representa en la siguiente reaccin:

CO
2
+H
2
O H
2
CO
3
HCO3
-
+H
+



El agua es el componente mas
abundante de la sangre. El dixido de
carbono es producto de la respiracin
celular. Por accin de la enzima
anhidrasa carbnica se combinan para
formar cido carbnico (antiguamente
llamado anhidrido carbnico), el cual
rpidamente se disocia en anin
bicarbonato mas un protn.
Cuanto mas CO2 produce un tejido,
mas cantidad de H+se forman; y dado
que el H2CO3 presenta una existencia
efmera, muchos consideran al CO2
como el cido del sistema.
De esto se deduce que al aumentar el
CO2, aumenta la [H+] y disminuye el
pH. Estas situaciones disminuyen la
afinidad de la Hb por el oxgeno,
desplazando la curva hacia la
derecha (efecto Bohr)
El efecto contrario, donde aumenta la
afinidad de la hemoglobina por el O2,
desplazandose la curva hacia la
izquierda, como consecuencia de una
baja [CO2] se conoce como efecto
Haldane y ocurre a nivel pulmonar.
2,3 Difosfoglicerato (2,3 DPG)



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El 2,3 DPG es un producto de la desviacin de la glucolisis anaerbica en el glbulo rojo, exactamente en el
mismo lugar donde se encuentra la hemoglobina ya que los eritrocitos no tienen compartimentos celulares
(nucleo, REG, REL, mitocondrias, etc.)



Sus cargas negativas interaccionan con los aminocidos bsicos, ubicados principalmente en las cadenas beta
de la hemoglobina, desestabilizando la estructura de la hemoglobina y favoreciendo la liberacin de oxgeno.


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Se desplaza la curva de saturacin de Hb hacia la derecha.

En ausencia de 2,3 DPG, no solo aumenta la afinidad de la hemoglobina por el O2, sino que la curva se
transforma en hiperblica.






























Temperatura

A mayor temperatura disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, por lo que se libera mas
fcilmente. La curva se desplaza a la derecha. Las hormonas tiroideas producen aumento de la temperatura
corporal.








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3.4 propiedades buffer de la hemoglobina

El anillo imidazol presente en los aminocidos histidina que abundan en las cadenas de la hemoglobina tiene
la capacidad de captar protones si es que estos abundan en el medio. Al captar protones, la hemoglobina se
torna mas cida, y libera oxgeno, disminuyendo su afinidad por el mismo.

HbO2 +H
+
HbH +4 O2

Como se ve en la reaccin anterior, la hemoglobina cida es desoxigenada. Adems, recordemos que la
hemoglobina desoxigenada tiene dificultad para captar oxgeno, pues los puentes salinos existentes entre las
cadenas le dan una conformacin tensa. Al captar oxgeno, se liberan los protones, se rompen los puentes
salinos, se capta mas oxgeno (efecto cooperativo) y la hemoglobina se torna relajada.

La hemoglobina cida es tensa y la hemoglobina oxigenada relajada.











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3.5 OTROS TIPOS de hemoglobina


Hemoglobina fetal Presenta 2 cadenas y 2 cadenas (en lugar de las cadenas ). En consecuencia,
presenta mas afinidad por el oxgeno, ya que entre otras cosas, no es desestabilizada por la [2,3 DPG]
ni los protones. Esto es importante para que el feto pueda captar oxgeno de la sangre materna.
Metahemoglobina Es la hemoglobina que presenta hierro en estado ferrico (Fe
3+
), la cual no puede
captar oxgeno.
Carboxihemoglobina Es la hemoglobina unida al monoxido de carbono (por el que tiene 210 veces
mas afinidad que por el oxgeno).
Hemoglobina A1C Es hemoglobina glicosilada. Representa hasta el 3,5% de la hemoglobina en
sangre.

Hemoglobina S Es la hemoglobina que se observa en la anemia falciforme. Se observa el cambio
de un solo aminocido (glutamina x valina) en las cadenas , que cambia las propiedades de la
hemoglobina, adhieriendose las molculas entre s para formar precipitados fibrosos que deforman al
glbulo rojo. La incapacidad de estos globulos rojos para transportar oxigeno van produciendo anoxia
en los tejidos, produciendo microinfartos






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3.6 TRANSPORTE DE CO
2



La hemoglobina participa tambin en el transporte de dixido de carbono. El 15% del total de Co2 es
transportado en unin con la globina, en forma de carbamino.

Hb-NH2 +CO2 Hb-NH-COOH







La mayora del CO2 viaja disuelto en plasma, en un 80% como HCO3-