Ginecol Obstet Mex 2006;74:8154-9

Consenso
Fisiopatologa del nacimiento pretrmino
Rodrigo Vega Snchez,* Felipe Vadillo Ortega*
E
n el ser humano, el trabajo de parto normal a
trmino sedefine comoaquel queocurre entre
lasemana 37yla40delagestacin, si setoma
como referencialafechade laltima menstruacin.'
Estehecho secaracteriza demanera terminal por tres
procesos: 1) laactivacin del miometrio que lleva a
contracciones uterinas; 2) lamaduracin cervical que
culmina con el borramiento y dilatacin del cuello
uterino y3) larotura delas membranas corioamni-
ticas con salida de lquido amnitico transvaginal.
Encondiciones fisiolgicasestoseventos aparecen en
forma sincronizada en cualquier momento despus
delasemana 37delagestacin, ydan paso al trabajo
departo normal.
Sinembargo, enocasionesalguno deestosmecanis-
mos puede activarsedeformaaisladaantes dequela
gestacinllegueatrmino. Enestoscasospueden ma-
nifestarsedistintos padecimientos obsttricos, comola
amenazadepartopretrmino, laincompetenciacervical
olarotura prematura demembranas, queexplican el
sndrome del nacimiento pretrmino.
Aunque recientemente se increment el cono-
cimiento de los mecanismos fisiopatognicos del
nacimiento pretrmino, no se sabe todava si ste
consiste, engeneral, enlaactivacin temprana delos
mecanismos queconducen al trabajo departo normal
atrmino. Existen algunas pruebas que indican que
aunque hay rutas que podran ser propias del naci-
Direccin de Investigacin, Instituto Nacional de Perinatologa
Isidro Espinosa de los Reyes.
Correspondencia: Dr. Felipe Vadillo Ortega. Direccin de Investi-
gacin, Instituto Nacional de Perinatologa Isidro Espinosa de los
Reyes. Montes Urales 800, Lomas Virreyes, Mxico, DF, CP 11000.
E-mail: fvadillo@servidor.inper.edu.mx
La versin completa de este artculo tambin est disponible en
interne!: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx
miento pretrmino, lasvas finalessonlasmismas en
ambas condiciones.
En este artculo se describen algunos de los me-
canismos celulares y moleculares que mejor sehan
caracterizado yquesonconcomitantes al padecimien-
to del nacimiento pretrmino.
ACTIVACiN DEL MIOMETRIO
Durante el embarazo, el tero experimenta cambios
bioqumicos y morfolgicos que tienen como fin la
adaptacin del tejidomuscular alasnecesidades dela
gestacin y, finalmente, asupreparacin para el mo-
mento del parto. Estoscambiossedancomorespuesta
de las clulas del miometrio a seales mecnicas y
endocrinas, quellevanalaactivacindedistintas vas
de sealizacin intracelular, que inducen cambios
estructurales ydefuncinendichasclulasyensusin-
teracciones conel tejidoconectivoyconotras clulas.
Loscambios enlamorfologa, funcin yexpresin
gnica de las clulas miometriales a lo largo de la
gestacin, han llevado aproponer recientemente un
modelo conocido como "Modelo de programacin
del miometrio"," que distingue cuatro fases en el
fenotipo deestas clulas. Enlaprimera fase, llamada
proliferativa, hayunaelevadaconcentracindel factor
decrecimiento similar ainsulina (IGF)ydelasprote-
nas deunin aIGF(IGFBP),as como delamolcula
antiapopttica Bcl-2.Lasegunda fase, de sntesis, se
asocia con el incremento en las concentraciones de
progesterona, as comodeladistensin miometrial. Se
caracterizapor hipertrofia delasclulasyelaboracin
deprotenas dematriz extracelular (MEC).Enconse-
cuencia, hay cambios en lainteraccin de las clulas
con lamatriz extracelular debido alaremodelacin
de las adhesiones focales. El paso de laprimera ala
segunda faseparecedarsepor laactivacin parcial de
8154 GINECOLOGA Y OBSTETRICIA DE MxIco
Fisiopatologa del nacimiento pretrmino
las vas intracelulares que llevan alamuerte celular
programada (apoptosis), enrespuesta al estiramiento
mecnico del tejido y alahipoxia. Latercerafasees
lacontrctil, donde hay un cambio drstico enlasn-
tesis de matriz extracelular, y sefavorece lasntesis
de componentes de lamembrana basal, especfica-
mente lalaminina y lacolgena tipo IV.Asimismo,
aumenta laconcentracin deprotenas directamente
involucradas enlacontractilidad del msculo, como
lay-actinaylatropomiosina. Laltima faseesladel
parto, donde el fenotipo de las clulas miometriales
y suproduccin de molculas efectoras seencargan
de iniciar las contracciones y favorecer laexpulsin
del feto. Enestafaseseactivan dos principales vas
de transduccin de seales: lavadel complejo pro-
teico activador 1(AP-l) Y lava de las cinasas de
protenas activadas por mitgenos (MAPK), cuyos
productos finales son factores de transcripcin que
activan diversos genes cuya concentracin aumenta
significativamente poco antes deiniciar el trabajo de
parto, y que estn directamente relacionados con la
aparicin delascontracciones uterinas.
Entre estos genes seencuentran los receptores de
estrgenos, decortisol, deoxitocina,"de lahormona
liberadora decorticotropina (CRH)ydesureceptor,'
los receptores de prostaglandina E2y F2a
5

6
y de la
conexina43que estabiliza las adhesiones focales de
lasclulas miometriales conlamatriz extracelular.c"
entreotros efectos.
Estoscambiosserelacionancondistintas capacida-
des funcionales quemanifiestael miometrio durante
lagestacin. Laetapa ms larga de este proceso es
lafasedequiescencia, caracterizada por pocaonula
actividad contrctil del miometrio, que involucra a
lasprimeras dos etapas yquesealargahastael tercer
trimestre delagestacin.
Laprogesterona esel mediador ms importante en
el mantenimiento deestaetapafuncional;yenmuchos
animales, noenel humano, lacadaabrupta delacon-
centracindeestahormonaesteroideantecedeal inicio
delaactividad uterinaqueacompaa al parto.
Lasiguiente etapa, que seiniciademanera varia-
ble y errtica en el tercer trimestre de lagestacin,
corresponde alafasedemaduracin del miometrio,
que incluye todos los cambios mencionados en la
fasetresyquedemanera progresiva prepara al mio-
metrio para el momento del trabajo de parto. Esta
etapa es controlada por laconcentracin progresiva
de cantidades crecientes de hormona liberadora de
corticotropinas.
Laltima etapa funcional es lamanifestacin de
todas las capacidades contrctiles del miometrio
durante el trabajo de parto, bajo el influjo de los
compuestos uterotnicos, como la oxitocina y las
prostaglandinas.
Hacepocosepropuso queel fetopodra contribuir
demaneraimportante enlaregulacindeloscambios
que sufreel miometrio alo largo de lagestacin. Al
parecer, lassealesprimarias (estrgeno, cortisol)que
activan al miometrio enlafasedel parto, sedeben al
aumento enlaactividad del ejehipotlamo-hipfisis-
suprarrenal del feto.Sehademostrado queel aumento
enlaproduccin decortisol, quedepende mayorita-
riamente del fetoalolargo delagestacin, regula la
concentracin placentaria de laenzima sintetasa de
prostaglandina H tipo 2(PGHS2), en forma depen-
diente del estrgeno." Laenzima PGHS2participa
enlasntesis deprostaglandinas, loqueaumenta las
concentraciones de prostaglandina E2(PGE2), cuya
potente accinuterotnica favorecelascontracciones
del miometrio, caractersticas del trabajo departo.
El hallazgo delaparticipacin del fetoenlainduc-
cindelasfasesfinalesdelaactivacindel miometrio
contribuy aexplicar lainduccin del trabajodeparto
pretrmino. As, sepuede entender que laexistencia
deelementos que provocan laalarma enel feto, con
liberacindehormona liberadoradecorticotropinas y
el consecuenteaumento enlaconcentracincirculante
decortisol,quepasaral microambienteuterino, indu-
cirnlaactividad del tejido muscular. Unacondicin
como esta puede ser provocada, por ejemplo, por
una infeccin intrauterina que estimula alas clulas
fetalesquemedian larespuesta inmunolgica innata
aliberar mediadores inflamatorios, queal actuar sobre
el sistemanervioso fetal liberarhormona liberadora
decorticotropinas.
MADURACiN CERVICAL
A lo largo de lagestacin, el cuello uterino seman-
tiene formado y constituye una barrera mecnica y
funcional queaslael ambienteintrauterino. Perohacia
ISSN-0300-9041 Volumen 74, Suplemento 2, 2006
8155
Vega Snchez R y Vadillo Ortega F
el final del embarazo ocurren una serie de cambios
bioqumicos ymorfolgicos quelopredisponen para
el momento del trabajodeparto, comolalongitud del
canal y del orificio cervical." Loscambios bioqumi-
cos que experimenta el cuello uterino al acercarse el
parto, consisten en: modificacin de laorganizacin
eintegridad delasfibras decolgena, yalteracin en
las concentraciones de agua, proteoglicanos y cido
hialurnico. Todosloscambios estn asociados conel
aumento demediadores inflamatorios, comolanter-
leucina-l beta (IL-l~) y el factor denecrosis tumoral
alfa(TNF-a), queprovocan incremento enlasntesis
dequimiocinas, prostaglandinas ymetaloproteasas de
matriz extracelular (MMPs),unafamiliadeproteasas
quedegrada selectivamentecomponentes delamatriz
extracelular yquejuega un papel central enlaremo-
delacin del tejido conectivo del cuello uterino.
Estdemostrado que durante el trabajo de parto
aumentan las concentraciones cervicales de IL-l~,
TNF-a eIL-6, as como de IL-S,citocina que induce
quimiotaxis deneutrfilos. Al parecer, lasprincipales
responsables del incremento enlasntesisdecitocinas
ydelasmetaloproteasas dematriz extracelular noson
lasclulaslocalesdel tejidocervical,sinolosleucocitos
que durante el trabajo departo invaden estetejido al
ser atrados por quimiotaxis."
El mantenimiento de lamorfologa del cuello ute-
rino podra relacionarse con laexpresin diferencial
del factor detranscripcin relacionado conlamicrof-
talmia (MITF)en las clulas del estroma cervical. En
un modelo experimental de ratn se observ que
laconcentracin de una de las isoformas del factor
de transcripcin relacionado con la microftalmia
(MITF-CX) disminuye significativamente durante
la maduracin cervical, para recuperar sus concen-
traciones normales 24horas despus del parto. Esto
sugiere que laactividad transcripcional del factor de
transcripcin asociado amicroftalmia tieneun papel
importante enel mantenimiento fisiolgicodelainte-
gridad del cuello uterino, as como enlamaduracin
cervical durante el trabajo departo."
Las prostaglandinas son otro mediador conocido
de los cambios cervicales, que ejercen una accin
proinflamatoria yactan deformasinrgicaconcito-
cinas, como laIL-S.Laaccinde lasprostaglandinas
puede deberse asuefectovasodilatador, quealterala
permeabilidad delosvasos sanguneos yaumenta el
flujosanguneo local."
Sehapropuesto que el mediador final de los me-
canismos que llevan a la dilatacin y borramiento
cervical esel xidontrico (NO),queesproducido por
cualquiera delastresisoformas delaenzimasintetasa
dexido ntrico (NOS) apartir del aminocido L-ar-
ginina y oxgeno. Las isoformas endotelial (eNOS) y
neuronal (nNOS)sonconstitutivas ydependientes de
calcio,mientras quelatercera, iNOS,esindependiente
decalcioeinducible por varias citocinas. Lastres iso-
formasdesintetasadexidontricosehanencontrado
enel tejidocervical,pero durante el trabajodeparto la
isoformaendotelial aumenta mucho. Enlaspacientes
que tienen parto pretrmino, laconcentracin de los
tres ismeros de sintetasa de xido ntrico essignifi-
cativamente mayor queenlostejidos delaspacientes
entrabajo departo atrmino."
En pacientes con amenaza de parto pretrmino
existemayor actividad del xido ntrico en el cuello
uterino. Adems, laaplicacin local de agentes do-
nadores de xido ntrico se ha usado para inducir
cambios morfolgicos similares a los que ocurren
durante lamaduracin cervical."
Estaspruebas experimentales, junto conloshallaz-
gos que demuestran un aumento en laperoxidacin
delpidos yenlasconcentraciones deantioxidantes,"
han llevado aproponer que un ambiente de estrs
oxidativo que incluye lainteraccin entre citocinas,
prostaglandinas yxido ntrico, esel responsable de
lasrutas bioqumicas quellevan al borramiento ydi-
latacin del cuello uterino enel parto pretrmino.
ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS (RPM)
Las membranas corioamniticas humanas son el te-
jido extraplacentario que delimita el ambiente fetal y
losepara del tero materno. Estn formadas por dos
capas adyacentes, el carian yel amnios, constituidas a
suvez por un epitelio celular yunagran cantidad de
tejido conectivo queconstituye lamatriz extracelular
y del cual lacolgena es el principal componente."
Lacompleja estructura tridimensional de fibras de
colgena eslaque provee lafuerza tensil alas mem-
branas, y les confiere la resistencia mecnica que
protege al feto.
8156 GINECOLOGA Y OBSTETRICIA DE MxIco
Fisiopatologa del nacimiento pretrmino
A lo largo de la gestacin, la estructura tridimen-
sional de las membranas se mantiene debido a un
cambio constante de su tejido conectivo atravs del
equilibrio en la sntesis y degradacin de colgena.
Cuando este equilibrio sepierde, por ladisminucin
en lasntesis de colgena opor mayor actividad cola-
genoltica, ocurre larotura de las membranas, ya sea
en condiciones de trabajo de parto normal o cuando
hay rotura prematura de membranas."
Las pacientes con rotura prematura de membranas
tuvieron mayor tasa de sntesis de colgena en etapas
tempranas de la gestacin." Se encontr que una
deficiencia marginal en la concentracin y biodispo-
nibilidad del cido ascrbico (vitamina C), cofactor
en la sntesis de colgena, est asociada tanto con la
aparicin de rotura prematura de membranas" como
con el aumento en lacantidad y actividad de matalo-
proteasas de matriz extracelular," Lo anterior sugiere
que las alteraciones en el equilibrio normal de sntesis
ydegradacin pueden llevar alarotura prematura de
membranas.
Diversas pruebas experimentales indican que lade-
gradacin de lacolgena que compone las membranas
puede ser el evento central en el fenmeno de rotura
fisiolgica o patolgica. Esta degradacin est con-
trolada por distintas MMP y sus inhibidores tisulares
(TIMPs). El incremento en laexpresin yactivacin de
laMMP-9, una gelatinas aque degrada colgena tipo
IV,as como ladisminucin en laconcentracin de su
inhibidor especfico, el TIMP-l, son concomitantes con
larotura de las membranas en el trabajo de parto yen
larotura prematura de membranas.24.25.26
Laconcentracin del gene de laMMP-9 puede ser
inducida por varios factores de crecimiento y citoci-
nas pro inflamatorias, especialmente IL-l~ y TNF-u,
atravs de las vas de transduccin del factor nuclear
KB(NF-KB) Y de AP_1.
27
.
28
Todos los tipos celulares
de membranas corioamniticas (trofoblastos, fbro-
blastos, clulas epiteliales) son capaces de producir
MMP-9, la induccin de esta enzima se da a travs
de un sistema autocrino y paracrino dependiente de
la concentracin de dichas citocinas."
Existen polimorfismos de los genes de IL-l ~Y
de TNF-u que condicionan la secrecin exagerada
de las correspondientes citocinas ante un estmulo
infeccioso. Se ha propuesto que la manifestacin
de estos polimorfismos en los tejidos gestacionales
podra predisponer a las pacientes a que el circuito
que involucra alas citocinas proinflamatorias y alas
diferentes MMP-9 semanifieste de manera ms grave
y, con ello, activar de manera anormal algunos de los
mecanismos del trabajo de parto, con lo que seincre-
menta el riesgo de rotura prematura de membranas,
parto pretrmino, o ambas."
Lainfeccin de los tejidos gestacionales es el prin-
cipal factor vinculado al parto pretrmino."
En casos con infeccin y en aquellos con trabajo de
parto normal laconcentracin de quimiocinas aumen-
ta en el amnios" y la coriodecidua.v-" as como la de
molculas de adhesin celular (CAMs) enlaplacenta."
en las membranas" yen los leucocitos circulantes." En
este contexto, recientemente se demostr que los pro-
ductos solubles de membranas atrmino con trabajo
de parto y membranas pretrmino, son capaces de
inducir quimiotaxis de leucocitos de sangre placenta-
ria, especficamente de linfocitos T.38Estas clulas son
capaces de inducir ladegradacin del tejido conectivo
delasmembranas atravs demayor secrecin deIL-l ~,
TNF-u Y MMP-9.
39
Estos hallazgos permiten proponer que enel trabajo
de parto normal y en el parto pretrmino, las mem-
branas corioamniticas absorben leucocitos al entorno
de la coriodecidua, y que estas clulas inmunitarias
son las que modulan el proceso de degradacin del
tejido conectivo de las membranas y su consecuente
rotura.
CONCLUSiN
A pesar de los avances en la investigacin de los
procesos involucrados en el trabajo de parto, an se
desconocen las condiciones fisiolgicas y patolgicas
que desencadenan este proceso. Sin embargo, las
pruebas experimentales sugieren que el trabajo de
parto atrmino opretrmino es un proceso de tipo in-
flamatorio que comienza probablemente en respuesta
aseales derivadas del feto yque lleva alaactivacin
del miometrio, el borramiento del cuello uterino y la
rotura de las membranas corioamniticas.
Como respuesta a estas seales, las clulas de
los distintos tejidos locales producen cantidades
limitadas de citocinas proinflamatorias, suficientes
ISSN-0300-9041 Volumen 74, Suplemento 2, 2006
8157
Vega Snchez R y Vadillo Ortega F
para inducir lasntesis dequimiocinas y molcu-
las de adhesin celular con el fin de permitir la
infiltracin y permanencia de leucocitos en di-
chos tejidos. Unavez establecidos, los leucocitos
secretan mayor concentracin de citocinas proin-
flamatorias, lo que produce molculas efectoras,
comoprostaglandinas ymetaloproteasas dematriz
extracelular. Laactividad deestos mediadores ac-
tivar las contracciones uterinas, laremodelacin
y borramiento cervical y ladegradacin y rotura
delasmembranas carioamniticas, caractersticas
del trabajo departo.
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