El tratamiento de las infecciones virales no fue un campo especialmente
desarrollado durante buena parte del siglo XX. El descubrimiento de vacunas exitosas tuvo gran impacto en la prevencin de algunas infecciones virales y enfoc la investigacin en estrategias preventivas. Sin embargo, la vacunacin no fue eficaz con algunos virus como los que presentan mltiples serotipos o alta variabilidad antignica (Olaya, 2007). A partir de los aos 80, la inmensa presin ejercida por la epidemia de infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ha impulsado a la industria farmacutica a desarrollar nuevos antivirales. Los mayores avances se han dirigido al control del la infeccin por VIH; sin embargo, en forma paralela se han desarrollado antivirales para combatir otras infecciones tales como las producidas por virus del grupo herpes, virus respiratorios y los agentes causantes por la hepatitis B y C. Segn De Clercq (1997), los virus requieren la maquinaria celular para su supervivencia y replicacin; por esta razn los antivirales tambin tienen efectos indeseables sobre la clula hospedera. Se logra controlar las infecciones virales crnicas, tales como la debida al VIH, con los antivirales disponibles alargando y mejorando la calidad de vida de los pacientes, pero hasta el momento no se ha podido erradicar completamente la infeccin porque al menos una partcula de la enfermedad logra evadir la accin antiviral del medicamento. MECANISMOS DE ACCIN ANTIVIRALES El tratado de microbiologa de las infecciones humanas expone que la accin de muchos de los antivirales est dirigida a inhibir las enzimas virales restringiendo su actividad y muchos son anlogos de los sustratos utilizados por tales enzimas durante algunas de las etapas vitales del ciclo viral. Estos anlogos se asemejan a los sustratos normales y compiten con ellos. Esto nos quiere decir que aunque las especies de virus presentan ciclos diferentes, algunas etapas son comunes a varios agentes por lo que tenemos el caso de antivirales de uso comn que sirven para el tratamiento de mltiples infecciones.
Ciclo de replicacin viral y etapas blanco de los frmacos antivirales.
Para comprender los mecanismos de accin abordemos la accin de los mismos desde las etapas blanco de la replicacin y el desarrollo del virus: Adherencia a la clula: la unin del virus con la clula hospedera puede interferirse ya sea mediante el bloqueo de los receptores de la clula a travs de los cuales el virus penetra o atacando la protena del virus responsable de la unin con la clula. Los intentos de bloquear los receptores celulares no han tenido mucho xito posiblemente por sus efectos secundarios sobre la funcin celular, por otro lado con el virus se ha tenido xito con el uso de globulinas hiperinmunes, anticuerpos monoclonales y sueros que tienen una alta afinidad por los componentes externos de los virus. Su uso principal es la profilaxis antiviral despus de la exposicin a inoculaciones en las cuales los anticuerpos tienen accin importante como el caso de la hepatitis A y B, la rabia, la varicela, el sarampin y la infeccin por citomegalovirus en pacientes inmunosuprimidos (Patick,2001). Invasin de la clula y liberacin de genes y enzima: El proceso de invasin de la clula hospedera, conocido como penetracin y la liberacin de genes y enzimas llamada desnudamiento tambin son procesos en los cuales puede ser efectiva la accin de medicamentos antivirales. Un ejemplo de este es el T-20 o Enfuvirtide, que se une a la protena gp41 del VIH e impide que la misma pueda anclarse en la membrana de la clula CD4+ y dirija la fusin con la envoltura viral. En el caso de virus que penetran la clula por endocitosis como el virus de la influenza A, la desenvoltura se lleva a cabo mediante un proceso de fusin entre la envoltura viral y la membrana del endosoma; cabe resaltar que el proceso requiere acidificacin del contenido del endosoma mediada por la protena viral M2, la cual acta como un canal inico que permite la entrada de los iones H + . Los antivirales Amantidina y Rimantidina actan contra el virus al interferir con la funcin de esta protena M2. Replicacin del genoma: En esta etapa es en donde se ha logrado interferir con mayor xito en el ciclo viral debido a que muchos virus disponen de un mecanismo enzimtico propio para la replicacin selectiva de su genoma; este mecanismo ha sido utilizado como blanco y muchos de los antivirales disponibles actan sobre l. Entre estos antivirales estn los anlogos de nuclosidos como el aciclovir (ACV), un anlogo de guanosina empleado para el tratamiento de infecciones por virus del grupo herpes. El ACV es fosforilado por accin preferencial de la timidina quinasa viral para formar ACV monofosfato el cual es nuevamente fosforilado por enzimas celulares para formar ACV trifosfato. La timidina quinasa viral, adems de generar la forma activa del medicamento, aumenta su concentracin selectivamente en las clulas infectadas por el virus porque el ACV, una vez fosforilado, permanece dentro de la clula. El ACV trifosfato tiene un efecto inhibidor sobre la enzima ADN polimerasa del virus pues tiene mayor afinidad por ella que el dGTP, sustrato natural de la enzima del cual es anlogo y con el cual compite. El ACV tiene una actividad de terminacin de la cadena de ADN pues carece del extremo 3 hidroxilo necesario para formar nuevos enlaces fosfodiester con otros nucletidos y as, al ser incorporado, impide el alargamiento de la cadena de ADN. Otros antivirales, tales como la zidovudina, anlogo de la timidina, la didanosina, anlogo de la adenosina, o la zalcitabina, anlogo de la citosina, actan sobre la transcriptasa reversa del VIH por un mecanismo semejante al del ACV con inhibicin de la enzima y terminacin de la cadena de cido nucleico (Heneine W, 2001). Transcripcin y traduccin: La expresin de los genes de los virus es en general mucho ms complicada de intervenir debido a su profunda dependencia de la maquinaria celular y hasta el momento no hay disponibles muchos frmacos que tengan accin sobre estas etapas, an cuando existen indicios de que la ribavirina, un anlogo de la guanosina, tiene algn efecto de este tipo al inhibir la sntesis del ARN mensajero. El interfern, una citoquina natural con actividad antiviral y reguladora de la respuesta inmune, inhibe la replicacin viral mediante el bloqueo de la traduccin del ARN viral e induce a su degradacin al incrementar la expresin de genes que activan ribonucleasas y otros genes del complejo principal de histocompatibilidad, importantes en la activacin de clulas del sistema inmunolgico. El interfern obtenido por recombinacin gentica se ha empleado como antiviral en infecciones por los virus de las hepatitis B y C. Procesamiento y ensamble de los componentes virales: En esta etapa del ciclo vital se generan y ensamblan los componentes de las partculas del virus. El efecto antiviral se puede obtener mediante medicamentos que impidan el procesamiento de los componentes o que inhiban la formacin de partculas virales infectantes. Los inhibidores de proteasa del VIH actan en esta etapa del ciclo. En ella la hidrolisis de las protenas virales, catalizada por la proteasa del virus, es un paso indispensable para la maduracin y la generacin de las protenas estructurales funcionales, las cuales formarn las partculas virales. Esta hidrlisis es inhibida por la unin del frmaco con la proteasa viral la cual impide as la formacin de virus infectantes. Ejemplos de este tipo de antivirales son el ritonavir, el indinavir, el saquinavir, el nelfavir, el lopinavir y el atazanavir. Liberacin de partculas virales: Entre los frmacos que actan en esta etapa estn los inhibidores de la neuraminidasa de los virus de la influenza A y B tales como zanamivir y el oseltamivir los cuales mediante unin directa con la neuraminidasa viral inhiben su accin de hidrlisis de residuos de cido silico, causando agregacin de las partculas virales e inhibiendo la liberacin de las mismas y la invasin de nuevas clulas. Potenciadores y combinaciones: Algunos agentes antivirales tales como el ritonavir para tratar la infeccin por VIH, adems de tener un efecto especfico inhibidor de la proteasa viral, tienen un efecto en principio adverso: la inhibicin del citocromo P-450, una enzima heptica indispensable, entre otras cosas, para el metabolismo de muchas de los frmacos. Este efecto es aprovechado positivamente al utilizar el ritonavir en dosis ms bajas como potenciador de la actividad de otros inhibidores de proteasa empleados simultneamente. Al competir con estos por el citocromo P-450 el ritonavir favorece el mantenimiento de concentraciones sanguneas ms elevadas del frmaco coadministrado. Un ejemplo de este mecanismo es el medicamento antirretroviral Kaletra, compuesto por ritronavir y lopinavir otro inhibidor de la proteasa del VIH. Segn Garcia-lerma JG (2001), las infecciones virales crnicas en las cuales el objetivo teraputico es la inhibicin de la replicacin viral, la cual suele ser rpida, abundante y evasora de la terapia al generar mutantes virales resistentes, se ha optado por la estrategia de la combinacin de varios frmacos con mecanismos de accin diversos o actividad potenciadora con el fin de atacar el virus por varios frentes. Esta combinacin de frmacos ha sido efectiva en el control de la infeccin por VIH y ya estn disponibles comercialmente presentaciones teraputicas con combinaciones de dos y hasta de tres medicamentos diferentes. PRINCIPALES DROGAS ANTIVIRALES Droga N. Comercial Virus Naturaleza Blanco/Actividad Aciclovir (ACV) Lisovyr;Zovira x HSV Anlogo de nuclesido ADN polimerasa/replicacin Amantadina Virosol Influenza A Amina tricclica Protena M/ Desnudamiento Cidofovir Vistide CMV Anlogo de nuclesido ADN polimerasa/ replicacin Entecavir Baraclude HBV Anlogo de nuclesido ADN polimerasa/ replicacin Foscarnet Foscavir; Foscarnet HSV, VZV, HIV, EBV Anlogo de pirofosfato ADN polimerasa o transcriptasa reversa/replicacin Ganciclovir Cytovene CMV, HSV Anlogo de nuclesido ADN polimerasa/replicacin Interfern Avirostat; Infostat; Inmutag HCV, HBV, HPV Protena recombinante Activacin de defensas celulares antivirales Oseltamivir Tamifl Influenza A, Influenza B Anlogo del cido silico Neuraminidasa/liberacin de partculas. Pleconaril Pleconaril Picornaviru s Cclico pequeo Poro viral/absorcin y desnudamiento Ribavirina Virazole HCV, HSV, RSV, fiebre de lassa, otros Triazol nuclesido Mutgeno del ARN/transcripcin y replicacin. Rimantadina Oclovir Influenza A Amina tricclica Protena M/desnudamiento Valaciclovir Valextra HSV Anlogo de nuclesido ADN polimerasas/replicacin Zanamivir Relenza Influenza A Influenza B Anlogo del cido siatico Neuroaminidasa Siglas*: HSV: Herpes Simplex Virus. CMV: Citomegalovirus. VZV: Virus Herpes Zster Varicela. HCV: Virus de la Hepatitis C. RSV: Virus sincitial respiratorio. HBV: Virus de la Hepatitis B. HPV: Papilomavirus. DROGAS ANTIRRETROVIRALES ESPECFICAS CONTRA EL VIH Nombres/Componente Nombre de la Marca Marca
Nombres/Componente Nombre de la Marca Marca Amprenavir (APV) Agenerase GlaxoSmithKline Atazanavir (ATV) Reyataz Bristol-Myers Squibb Fosamprenavir (FPV) Lexiva GlaxoSmithKline Indinavir (IDV) Crixivan Merck Lopinavir + ritonavir (LPV/r) Kaletra Abbott Nelfinavir (NFV) Viracept Agouron Ritonavir (RTV) Norvir Abbott Saquinavir (SQV) Fortovase, Invirase Roche
Nombres/Componente Nombre de la Marca Marca Enfuvirtide (T-20) Fuzeon Roche Clase: Inhibidores de la transcriptasa reversa no anlogos de nuclesidos (NNRTI) Delavirdina (DLV) Rescriptor Pfizer Efavirenz (EFV) Sustiva Bristol-Myers Squibb Nevirapina (NVP) Viramune Boehringer Ingelheim Clase: inhibidores de la transcriptasa reversa anlogos de los nuclesidos Clase: inhibidores de proteasa (PI) Clase: inhibidores de fusin (FI)
Fuente: (Formulario Frmaco teraputico del hospital garrahan) Vademcum Virtual Republica Argentina (2014).
RESISTENCIA DE LOS VIRUS A LOS ANTIVIRALES La OMS (2002) define la resistencia como una disminucin en la susceptibilidad del virus al antiviral, la cual implica una o varias mutaciones en los genes que codifican para las protenas blanco de los antivirales; estos cambios le permiten al virus replicarse en presencia del frmaco, como ejemplo, en el gen de la transcriptasa reversa del VIH, el cambio de metionina por valina en la posicin 184 (M184V) genera resistencia a la lamiduvina porque impide la accin del frmaco sobre la transcriptasa reversa. El alto grado de replicacin de los virus y la tasa de error inherente a las polimerasas virales, especialmente en los virus de ARN. Determinan la facilidad y la velocidad con la que se generan las mutaciones. En un individuo infectado es posible encontrar simultneamente una diversidad de variantes virales incluidas algunas asociadas con la resistencia a los medicamentos antivirales. La variante predominante es la que tiene mejor capacidad replicativa. La presencia de los medicamentos ejerce una presin selectiva con la cual logran replicarse solo las variantes resistentes al frmaco. Las mutaciones que le confieren a una variante viral una ventaja selectiva en presencia del frmaco pueden restarle capacidad de replicacin, de tal manera que en ausencia del frmaco el virus rpidamente revierte al genotipo no resistente. La variable resistente, sin embargo, se mantiene oculta en clulas reservorio y resurge cuando el frmaco est presente. En una infeccin por VIH establecida se ha estimado que se producen entre 10 4 y 10 5 mutaciones por da, generando variantes que estn permanentemente sometidas a procesos de competencia y seleccin. Entre los antivirales para el VIH estn algunos para los cuales una sola mutacin basta para generar una resistencia total, como es el caso de la lamivudina con la mutacin M184V o los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa cuando se presenta la mutacin K103N la cual tiene una susceptibilidad de todos los medicamentos del mismo grupo. Otros antivirales tales como los inhibidores de la proteasa requieren la acumulacin de 3 y hasta 6 mutaciones para que surja un efecto importante en la susceptibilidad; tambin es frecuente que algunas mutaciones tengan un efecto cruzado sobre los antivirales del mismo grupo, como por ejemplo la mutacin L90M de la proteasa, la cual afecta la susceptibilidad a todos los inhibidores de proteasa. La resistencia a los antivirales prcticamente se presenta en todas las infecciones crnicas las cuales requieren tratamiento por periodos de tiempo muy prolongados. Se han descrito casos de resistencia a frmacos para el tratamiento de virus del tipo herpes y en general su importancia clnica se limita a pacientes inmunosuprimidos tales como los receptores de trasplantes de medula sea y los pacientes con SIDA. Uno de los principales mecanismos de resistencia en este grupo es la mutacin del gen de la timidina quinasa viral, necesaria para la activacin y concentracin de frmacos tales como el aciclovir. Se ha descrito tambin la resistencia del virus de la hepatitis B a la lamivudina, mediante un mecanismo semejante a la resistencia del VIH a este frmaco por la homologa del sitio activo de las polimerasas de los dos virus. En los virus de influenza hay casos documentados de resistencia a la amantadina, los cuales se pueden transmitir sin prdida de su patogenicidad.
ANTIRRETROVIRALES EMPLEADOS EN LAINFECCION POR VIH Y LAS PRINCIPALES MUTACIONES DEL GENOMA VIRAL ASOCIADAS CON RESISTENCIA Inhibidores nucleosdicos de la transcriptasa reversa Inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa reversa Inhibidores de proteasa Abacavir (ABC) Didanosina (ddl) Lamivudina (3TC) Emtricitabina (FTC) Estavudina (d4T) Tenofovir (TDF) Zalcitabina (ddC) Zidovudina (AZT) Efavirenz (EFV) Delavirdina (DLV) Nevirapina (NVP) Amprenavir (APV)/Fosamprenavir (FPV) Atazanavir (ATV) Indinavir (IDV) Lopinavir+Ritonavir (LPV/r) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Mutaciones asociadas* Mutaciones asociadas Mutaciones asociadas M41L E44D A62V K65R D67N T69D T69XX/XXX/XXXX** K70R A98G L100I K101E/Q K103H/N/S/T V106A/M V108I V179D/E Y181C/I L10F/I/R/V K20I/M/R L24I/V D30N V32I L33F/I/V M36I/L/V M46I/L L74V V75A/I/M/S/T F77L W88G Y115F F116Y V118I Q151M Q161L Y181C M184I/V L210W T215C/D/F/S/V/Y K219E/Q Y188C/H/L G190A/E/S P225H F227L M230L P236L
I47A/V G48V I50L/V F53L I54L/M/T/V L63P A711/T/V G73A/C/S/T V82A/F/S/T I84A/C/V N88D/S L90M *Nomenclatura de las mutaciones: la primera letra se refiere al aminocido en el virus natural seguida del nmero correspondiente a su posicin en la protena y la letra del aminocido sustituto del virus mutado. ** Las inserciones se denominan con una X para cada aminocido insertado en la posicin indicada.