Bioqumica II 1

Los nucletidos forman parte de:

1.- DNA y RNA
2.- ATP y coenzimas (NAD+, FAD, CoA): proceden de la adenina
3.-Algunos de sus derivados son intermediarios activados que participan en
diversas biosntesis:
UDP-Glucosa, precursor de glucgeno
CDP-diacilglicerol, como precursor de fosfoglicridos
S-adenosilmetionina (S-AM), transporta un grupo metilo activado
4.- Reguladores metablicos: cAMP, fosforilaciones a partir del ATP.
Estructura y
Estructura y
metabolismo
metabolismo
de
de
nucle
nucle

tidos
tidos
Bases :
Pricas (A, G)
Pirimdinicas (C, T, U)
Nuclesido: base nitrogenada + pentosa
Nucletido: ster fosfato de un nuclesido
adenilato (AMP)
adenina
adenosina
Bioqumica II 2
Estructura y
Estructura y
metabolismo
metabolismo
de bases
de bases
nitrogenadas
nitrogenadas
Ribosa activada
(PRPP)
+ base
Nucletido
Sntesis de nucletidos
Va de recuperacin
Va de novo
N
N
NH
N
NH
2
N
N H
NH
N
N H
2
O
adenina adenina guanina guanina
PURINAS PURINAS
1
2
3
4
5
6
7
8
9
N
NH
NH
2
O
NH
NH
O
O
C H
3
NH
NH
O
O
citosina citosina timina timina uracilo uracilo
PIRIMIDINAS PIRIMIDINAS
1
2
3
4
5
6
Ribosa activada
(PRPP)
+ precursores sencillos Nucletido
(aa + ATP + CO
2
...)
Bioqumica II 3
V
V

a
a
de
de
recuperaci
recuperaci

n
n
de
de
purinas
purinas
y
y
pirimidinas
pirimidinas
La degradacin metablica de nucletidos produce bases libres que se reutilizan
mediante un proceso simple y econmico para sintetizar nucletidos
Recuperacin de purinas
adenina fosforribosil
transferasa
Adenina + PRPP ----------- Adenilato (AMP) + PPi
Hipoxantina-guanina fosforribosil
transferasa
Hipoxantina + PRPP ----------- Inosinato (IMP) + PPi
Guanina + PRPP ----------- Guanilato (GMP) + PPi
Bioqumica II 4
Bios Bios ntesis ntesis de de purinas purinas de de novo novo Bios Bios ntesis ntesis de de pirimidinas pirimidinas
Bioqumica II 5
glicina glicina
N N- -formil formil THF THF
N N- -formil formil THF THF
Glutamina Glutamina
Aspartato Aspartato
CO CO
2 2
Bios
Bios

ntesis
ntesis
de
de
purinas
purinas
de
de
novo
novo
(I)
(I)
Anillo Anillo de de Purina Purina: :
( (ensamblado ensamblado unido unido a a
Ribosa Ribosa fosfato) fosfato)
IMP IMP
( (Inosinato Inosinato) )
ATP ATP
GTP GTP
dATP dATP
dGTP dGTP
Reduccin de
ribonucletidos.
Bioqumica II 6
Bios
Bios

ntesis
ntesis
de
de
purinas
purinas
de
de
novo
novo
(II)
(II)
O
H
OH
H
OH
H
OH
CH
2
H
O P
Ribosa Ribosa- -5 5- -P P
Via Pentosas
5 5- -fosforibosil fosforibosil- -1 1- -pirofosfato pirofosfato
(PRPP) (PRPP)
ATP
AMP
Ribosa 5P
Pirofosfoquinasa
(o PRPP sintasa)
O
H
O
H
OH
H
OH
CH
2
H
O P
P O P
* PRPP: necesario en biosntesis de Trp e His.
Glutamina
O
NH
2
H
OH
H
OH
CH
2
H
O
P
5 5- -fosforibosil fosforibosil- -1 1- -amina amina
Glutamato
PPi
Amido-fosforribosil-
transferasa
Paso limitante en la
sntesis de novo
(regulador de la va)
(Vida media de 30 sec.)
Bioqumica II 7
5 5- -Fosforibosil Fosforibosil- -1 1- -amina amina
Glicinamida Glicinamida
ribonucle ribonucle tido tido
Glicina
ATP ADP
Formilglicinamina Formilglicinamina
ribonucle ribonucle tido tido
Formil-
THF
THF
Formilglicinamidina Formilglicinamidina
ribonucle ribonucle tido tido
ATP
ADP
Glutamina
Glutamato
5 5- -Aminoimidazol Aminoimidazol
ribonucle ribonucle tido tido
H
2
O
Bios
Bios

ntesis
ntesis
de
de
purinas
purinas
de
de
novo
novo
(III)
(III)
(generacin del anillo pentagonal de imidazol)
Bioqumica II 8
5 5- -Aminoimidazol Aminoimidazol
ribonucle ribonucle tido tido
Bios
Bios

ntesis
ntesis
de
de
purinas
purinas
de
de
novo
novo
(IV)
(IV)
(generacin del IMP)
5 5- -Aminoimidazol Aminoimidazol
4 4- -carboxilato carboxilato
ribonucle ribonucle tido tido
5 5- -Aminoimidazol Aminoimidazol
4 4- -N N- -succinocarboxilato succinocarboxilato
ribonucle ribonucle tido tido
ATP
ADP
Aspartato
Fumarato
5 5- -Aminoimidazol Aminoimidazol
4 4- -carboxamida carboxamida
ribonucle ribonucle tido tido
formil
THF
THF
5 5- -Formamidoimidazol Formamidoimidazol
4 4- -carboxamida carboxamida ribonucle ribonucle tido tido
ATP ADP
CO
2
(no biotina!!)
H
2
O
Inosinato Inosinato
(IMP) (IMP)
Hipoxantina Hipoxantina
Bioqumica II 9
Bios
Bios

ntesis
ntesis
AMP y GMP
AMP y GMP
Fumarato
Adenilato Adenilato (AMP) (AMP)
Guanilato Guanilato (GMP) (GMP)
Glutamina
Glutamato
ATP ATP AMP
Aspartato
Adenil Adenil succinato succinato
GTP GTP
GDP
Inosinato Inosinato
(IMP) (IMP)
NAD
+
NADH
Xantilato Xantilato (XMP) (XMP)
H
2
O
Bioqumica II 10
Regulaci Regulaci n n de la s de la s ntesis ntesis de de novo novo de de purinas purinas
IMP IMP
Adenil Adenil
succinato succinato
Xantilato Xantilato
AMP AMP
GMP GMP
Fosforibosil Fosforibosil - -
amina amina
Ribosa Ribosa 5 5- -P P PRPP PRPP
His His
Pirimidinas Pirimidinas
PRPP
sintasa
Amido-
fosforribosil-
transferasa
IMP, AMP, GMP
* PRPP * PRPP sintasa sintasa: : parcialmente parcialmente inhibido inhibido por por altas altas concentraciones concentraciones de de nucle nucle tidos tidos de de purina purina
(la PRPP es (la PRPP es tambi tambi n n precursor en s precursor en s ntesis de ntesis de pirimidinas pirimidinas y y aa`s aa`s) )
* * Glutamina Glutamina PRPP PRPP amidotransferasa amidotransferasa: : retroinhibido retroinhibido por por nucle nucle tidos tidos p p ricos ricos. .
AMP
GMP
* * Retroinhibici Retroinhibici n n por AMP y GMP de la por AMP y GMP de la conversi conversi n n de IMP en de IMP en Adenil Adenil succinato succinato y y xantilato xantilato, ,
respectivamente respectivamente. .
* * Equilibrio Equilibrio entre s entre s ntesis de AMP y GMP: GTP ntesis de AMP y GMP: GTP necesario necesario para s para s ntesis de AMP y ntesis de AMP y
AMP AMP necesario necesario para la s para la s ntesis de GMP ntesis de GMP
Bioqumica II 11
Bios
Bios

ntesis
ntesis
de
de
pirimidinas
pirimidinas
(I)
(I)
Carbamoil
fosfato
Aspartato
Anillo Anillo de de
pirimidina pirimidina
UTP UTP
TMP TMP
CTP CTP dCTP dCTP
PRPP PRPP
Glutamina Glutamina + HCO + HCO
3 3
- -
Carbamoilfosfato Carbamoilfosfato + + Glut Glut mico mico
2 ATP
2 ADP + Pi
carbamoilfosfato sintasa II
(citoslica!!)
(carbamoilfosfatosintasaI
en ciclode urea es mitocondrial)
Bioqumica II 12
Bios
Bios

ntesis
ntesis
de
de
pirimidinas
pirimidinas
(II)
(II)
(generacin de orotato)
Carbamoilfosfato Carbamoilfosfato
Dihidroorotasa
H
2
O
Dihidroorotato Dihidroorotato
Reaccin limitante en
la sntesis de novo
CTP
Asp
Aspartato
transcarbamilasa
N N- -Carbamoilaspartato Carbamoilaspartato
P
i
Dihidroorotato
deshidrogenasa
NADH
Orotato Orotato
NAD
+
Carbamoilfosfato sintasa II
Aspartato transcarbamilasa
Dihidroorotasa
CAD
Bioqumica II 13
Bios
Bios

ntesis
ntesis
de
de
pirimidinas
pirimidinas
(III)
(III)
(generacin de UMP y CTP)
Orotidilato Orotidilato
Orotato Orotato
PRPP
Orotato
fosforibosil
transferasa
PP
i
Uridilato Uridilato
(UMP) (UMP)
CO
2
Orotidilato
descarboxilasa
UDP UDP
ATP
ADP
ATP
ADP
UTP UTP
Orotato fosforibosil transferasa
Orotidilato descarboxilasa
Gln
Glu
ATP
ADP
Citidilato sintasa
CTP CTP
Bioqumica II 14
Interconversi
Interconversi

n
n
entre XMP, XDP y XTP
entre XMP, XDP y XTP
Los nuclesidos monofosfato son fosforilados por las nuclesidos monofosfato quinasas:
La adenilato quinasa interconvierte el AMP, ADP y ATP:
AMP + ATP 2 ADP
UMP + ATP UDP + ADP
UMP quinasa
Los nuclesidos difosfato y trifosfato son interconvertidos por la nuclesido difosfato
quinasa, de baja especificidad de substrato (purinas/pirimidinas, ribosa/desoxiribosa) .
XDP + YTP XTP + YDP
UDP + ATP UTP + ADP
Bioqumica II 15
S S ntesis de ntesis de desoxinucle desoxinucle sidos sidos
O
BASE
OH
H
OH
H
OH
H
2
H
P -P-O-C
O
BASE
OH
H
H
H
OH
H
2
H
P -P-O-C
Ribonucle Ribonucle sido sido
difosfato difosfato
Desoxinucle Desoxinucle sido sido
difosfato difosfato
Ribonucletido
reductasa
NADP
+
+H
2
O
NADPH +H
+
Bioqumica II 16
Tetrahidrofolato Tetrahidrofolato
NADPH NADPH
NADP NADP
+ +
Dihidrofolato
reductasa
Gly Gly
Ser Ser
Metilen Metilen THF THF
Dihidrofolato Dihidrofolato
dTMP dTMP
Timidilato sintasa
Aminopterina Aminopterina, ,
Metrotrexato Metrotrexato
Fluorouracilo Fluorouracilo
CDP CDP dCDP dCDP
UDP UDP dUDP dUDP
Ribonucle Ribonucle tido tido
reductasa reductasa
dCTP dCTP
dUTP dUTP
Nucle Nucle sido sido difosfato difosfato
quinasa quinasa
deaminasa deaminasa
dUMP dUMP
dUTPasa dUTPasa
S S ntesis de la ntesis de la timidina timidina monofosfato monofosfato ( (necesaria necesaria para DNA): para DNA):
Bioqumica II 17
Degradaci Degradaci n n de de purinas purinas
Xantina Xantina
Xantina
oxidasa
(Mo + Fe)
H
2
O + O
2
H
2
O
2
AMP AMP
H
2
N
ribosa-P
IMP IMP
Adenosina
deaminasa
NH
2
ribosa-P
Hipoxantina Hipoxantina
ribosa-P
GMP GMP Guanina Guanina
G
u
a
n
i
n
a
d
e
a
m
i
n
a
s
a
NH
2
HGPRT
Va de recuperacin
Alopurinol
Alopurinol
Forma ionizada del ac. rico
a pH fisiolgico.
Mayor solubilidad que el ac. rico a
pH neutro, pero limitada
Cristalizacin.
H+
Urato Urato
Xantina
oxidasa
(Mo + Fe)
H
2
O + O
2
H
2
O
2
Ac Ac. . rico rico
Bioqumica II 18
Urato Urato
Producto final de
degradacin en primates,
Aves, reptiles e insectos
Degradaci Degradaci n n de de purinas purinas (no (no primates primates) )
O
2
Uricasa o
urato oxidasa
NH
N
H
N
H
O
O
NH
2
O
CO
2
Alantoina Alantoina
Secretada por
Mamferos
(excepto dlmatas)
NH NH
O
O
NH
2
COO
-
NH
2
Alantoinasa
H
2
O
Alantoato Alantoato
Secretado por
peces telesteros
2 urea + 2 urea +
glioxilato glioxilato
Secretado por
mayoria de peces
y anfibios
2 H
2
O
NH NH
4 4
+ +
+ 2 CO + 2 CO
2 2
Secretado por
Invertebrados
marinos
2 H
2
O
N
H
N H
N
H
N
H
O
O
O
Importante antioxidante
Bioqumica II 19
Degradaci Degradaci n n de de pirimidinas pirimidinas
N
H
N H
O
O
CH
3
Timina Timina
N
H
N H
O
O
CH
3
Dihidrotimina Dihidrotimina
NH
O
O
CH
3
N H
2
O
-
- -amino amino N N- -carbamil carbamil
isobutirato isobutirato
N H
2
O
CH
3
O
-
- -amino amino isobutirato isobutirato
CO
2
NH
4
+
metil metil malonil malonil CoA CoA
Succinato Succinato
( (Ciclo Ciclo del del c c. .
c c trico trico) )
(como un aa)
Bioqumica II 20
Ribosa 5P
PRPP
5-fosforribosilamina
IMP
AMP GMP
ADP GDP
ATP GTP dADP dGDP
dATP dGTP
PRPP sintasa
Gln PRPP amidotransferasa
Adenilsuccinato
sintasa
IMP DH
Guanilato quinasa
NDP quinasa
NDP
quinasa
NDP
quinasa
NDP quinasa
Adenilato quinasa
Ribonucletido
reductasa
S S ntesis de novo de nucle ntesis de novo de nucle tidos de purina tidos de purina
Bioqumica II 21
S S ntesis de novo de nucle ntesis de novo de nucle tidos de pirimidina tidos de pirimidina
Aspartato
N-Carbamil Aspartato
UMP
UDP
UTP dUTP
CTP dUMP
Asp Transcarbamilasa
Gln PRPP amidotransferasa
NDP quinasa Ribonucletido reductasa
dUTPasa
CTPasa
Citidilato sintasa
Carbamil-fosfato
Uridilato quinasa
CDP dTMP
Timidilato sintasa
NMP quinasa
Ribonucletido
reductasa
dTTP
dCDP
dCTP
NDP quinasa
+