Unidad de Trastornos del Movimiento Departamento de Neurologa y Neurociruga Hospital lnico Universidad de !ile HISTORIA "a en#ermedad de Parkinson $%P& #ue descrita por primera ve' por el m(dico ingl(s )ames Parkinson* en +,+-* de#ini(ndola como par.lisis agitante* /0!aking Palsy1* con una e23uisita descripci4n clnica acerca de los sntomas motores. Durante la primera mitrad del siglo 55* su origen org.nico #ue cuestionado* en consecuencia al surgimiento del psicoan.lisis* 3ue atribua un origen ps3uico del cuadro. on la sucesiva descripci4n de distintos cuadros parkinsonianos* como Par.lisis 0upranuclear Progresiva* Degeneraci4n 4rtico 6asal* Parkinsonismo por Manganeso $reali'ado por el m(dico !ileno 7smael Mena&* se gener4 una con#usi4n entre %P y otros cuadros* la 3ue se mantuvo !asta inicios de la d(cada del 89* cuando se describen los criterios diagn4sticos de la en#ermedad usados !asta la actualidad. Un !ito importante en el estudio del cuadro se produce en +8:+ cuando Hornike;ic' y 6irmayer describen la utilidad de la "<=*> Dio2i#enilalanina $"evodopa&* #.rmaco creado inicialmente como anti!ipertensivo* en los pacientes 3ue padecan %P. 0in embargo solo con el descubrimiento del in!ibidor de la decarbo2ilasa peri#(rica en la d(cada de +8-9 se introduce al mercado este #.rmaco* 3ue sigue siendo el gold standard de tratamiento !asta la actualidad. Durante la d(cada de +8,9 se desarrollan #.rmacos con acci4n dopamin(rgica* los agonistas dopamin(rgicos* como terapia de apoyo o incluso alternativa a la "evodopa. %n la d(cada de +889 se desarrollan #.rmacos 3ue in!ibiendo a en'imas 3ue degradan a "evodopa y Dopamina potenciando su e#ecto. EPIDEMIOLOGA "a %P a#ecta al ? por mil de la poblaci4n general y se anali'a solo a los mayores de :9 a@os la poblaci4n a#ectada alcan'a al +A . %n !ile no e2isten grandes estudios de prevalencia* aun3ue se estima 3ue !ay una poblaci4n entre =9 a =B mil pacientes a#ectados. %2iste una di#erencia de g(nero de manera 3ue !ay un predominio masculino de =C? respecto a la poblaci4n #emenina. %l inicio de la en#ermedad ocurre en promedio a los B8., a@os* aun3ue un +9A de los casos se inicia antes de los >9 a@os. omo #actores de riesgo de la en#ermedad se incluye e2posici4n a t42icos* en particular metales pesados $soldadores& y pesticidasD tambi(n es #actor de riesgo la ruralidad tener a #amiliar de primer grado a#ectado. Factores protectores son el taba3uismo y el consumo de ca#ena. "a sobrevida del cuadro* baEo tratamiento* no di#iere mayormente a la poblaci4n de la misma edad* solo con una cada de la sobrevida en #ases avan'adas por sobre los +B a@os de evoluci4n. CLNICA Hemos mencionado ya* 3ue e2isten otros cuadros 3ue pueden dar sntomas semeEantes* un sndrome Parkinsoniano. %l primer paso para diagnosticar una %P* de acuerdo a criterios del banco de cerebros de la sociedad de Parkinson del Feino Unido es diagnosticar este sndrome. %l sndrome Parkinsoniano consiste en la presencia de Bradicinesia m.s al menos uno de los siguientes sntomasC Temblor de reposo. Temblor de baEa #recuencia $> a : H'& a#ectando !abitualmente a una mano* luego pierna del mismo lado y luego !aci(ndose contralateral. Rigidez. Gumento del tono independiente a la velocidad de estiramiento de la e2tremidad e2aminada. Inestabilidad Postural G3u un punto de gran importanciaC la bradicinesia. %sta se de#ine como disminuci4n de la cantidad de movimientos y lentitud en la eEecuci4n de los mismos. uando el sndrome Parkinsoniano se debe e#ectivamente a una %P* !ay adem.s fatigabilidad* es decir en la medida 3ue se reali'a un movimiento repetitivo* este disminuye en amplitud !asta agotarse. %ste punto semiol4gico permite orientar el diagn4stico !acia una %P. uando el sndrome Parkinsoniano* est. dado por una %P* dentro de los sntomas est. en la mayora de los casos $-9 a ,9A& temblor de reposo. %l segundo paso para diagnosticar una %P* es di#erenciarla de los otros cuadros parkinsoniasnos. Gpoya el diagn4stico de %PC Hiposmia $disminuci4n del ol#ato& 7nicio unilateral y aun3ue progrese siempre se mantiene asim(trica. 6uena respuesta a tratamiento con "evodopa. Progreso gradual %studio de im.genes cerebrales $TG de cerebro o FNM de cerebro& normales o 3ue descarten Hidroce#alia Normotensiva yHo alteraciones vasculares severas $microangiopata& Hacen poco probable el diagn4stico de %PC Deterioro cognitivo preco'* con alucinaciones visuales dentro del primer a@o de evoluci4n. 7nestabilidad postural severa con caidas precoces Hipotensi4n postural y sntomas de disauotonoma severa precoces Dis#agia preco'. Falta de respuesta a tratamiento con levodopa %s claro 3ue en la pr.ctica clnica muc!os pacientes presentan signos 3ue apoyan el diagn4stico de %P y otros 3ue la !acen poco probable. "os elementos m.s importantes para !acer el diagn4stico por tanto sonC Bradicinesia con fatia!i"idad B#ena res$#esta a Le%odo$a Asi&etr'a de "os s'nto&as Proreso "ento( omo sntomas secundarios o derivados de los sntomas cardinales se puede encontrarC Hipo#ona Hipomimia Microgra#a Marc!a lenta a pe3ue@os pasos %n #ases avan'adas* episodios de #ree'ing o congelamiento* donde la marc!a se ve interrumpida sin poder dar pasos Postura en #le2i4n de tronco y e2tremidades 0ntomas no<motoresC o Trastornos ansiosos o Trastornos del .nimo o Deterioro cognitivo tardo o Disautonoma tarda Hemos mencionado alguno de los cuadros 3ue pueden dar un sndrome Parkinsoniano. Pues bien el sndrome parkinsoniano* puede estar dado por los siguientes causas. +. 0ndrome Parkinsoniano Primario o en#ermedad de Parkinson. orresponde al -9 a ,9A del total de los casos. ?. 0ndrome Parkinsoniano secundario. %n nuestro medio puede verse un sndrome parkinsoniano porC a. VascularC Por microangiopata severa* se e2presa como un compromiso mayor de e2tremidades in#eriores* con gran alteraci4n de la marc!a b. Hidroce#alia Normotensiva. c. Por #.rmacos. ual3uier #.rmaco 3ue altere la transmisi4n dopamin(rgicaD en nuestro medio muy frecuente. i. Gntipsic4ticos tpicosC Haloperidol* lorproma'ina* Pimo'ida* Tiorida'ina* Tietilper'ina* Flu#eni'ina* Fisperidona ii. 6lo3ueadores de canales de calcioC Flunari'ina* inari'ina* Gmlodipino* Nimodipino iii. 0erotonin(rgicosC Fluo2etina* Veralapride* Tra'odona iv. GntiarrtmicosC Gmiodarona v. Pro3uin(ticosC Metoclopramida. =. Parkinson Plus. G3u la causa del cuadro Parkinsoniano es una en#ermedad degenerativa del 0N* 3ue adem.s del cuadro cl.sico parkinsoniano presenta otros sntomasC cognitivos* auton4micos* piramidales* cerebelosos* etcC a. Gtro#ia Multisist(mica b. Par.lisis 0upranuclear Progresiva c. Degeneraci4n orticobasal. d. %n#ermedad de Gl'!eimer avan'ada >. Parkinson !eredo<degenerativo a. Variante Euvenil de en#ermedad de Huntington $variante Iestp!al& b. %n#ermedad D% Iilson c. Gtro#ia dentato<rJbrico<palidusiana. B. No clasi#icable SIGNOS DE ALARMA ) DERI*ACI+N INMEDIATA K0ntomas 6ulbares precoces K7nestabilidad postural severa preco' K0in Fespuesta a "evo Dopa KDesarrollo preco' de demencia o mani#estaciones neuropsi3ui.tricas $alucinaciones& KParkinsonismo con predominio inicial de !emicuerpo in#erior Kompromiso auton4mico preco'C L7mpotencia preco' LHipotensi4n postural al inicio del cuadro L0ntomas urinarios FISIOPATOLOGA , ETIOPATOGENIA "a %P es un cuadro degenerativo 3ue a#ecta a distintas .reas del 0N. "os sntomas cl.sicos de la en#ermedad aparecen al a#ectarse la 0ustancia Nigra pars compacta. "a causa de esta degeneraci4n no es conocida* aun3ue los mecanismos de muerte neuronal son semeEantes a los de otros cuadros como en#ermedad de Gl'!eimer e incluyen estr(s o2idativo* e2citoto2icidad* in#lamaci4n y apoptosis. Gl degenerar la sustancia nigra* el principal productor de Dopamina en el 0N* este neurotransmisor disminuye a#ectando el normal #uncionamiento de los ganglios basales. "os ganglios basales #uncionan a manera de potenciar un acto e in!ibir los actos antagonistas* para ello se organi'an con una va directa excitatoria y otra indirecta inhibitoria. %n el es3uema se gr.#ica su #uncionamiento EntoncesC la idea del acto motor se plani#ica en corte'a premotora y luego a los ganglios basales. "a va directa de la derec!a tiene un e#ecto neto e2citatorio mientras 3ue la indirecta* i'3uierda* in!ibitorio. "uego el circuito vuelve a corte'a* a!ora en .reas motoras donde se eEecuta e#ectivamente. "a dopamina tiene un e#ecto dual sobre estas estructuras* ya 3ue a trav(s de receptores dopamin(rgicos D+* estimula a la va directa y va receptores dopamin(rgicos D? $in!ibitorios& in!ibe a la va indirecta. 0u e#ecto neto es por tanto e2citatorio y su #alta se traduce clnicamente como el sntoma m.s importante en %P* la bradicinesia. %n el es3uema siguiente se gra#ica lo 3ue ocurre en una situaci4n normal* en en#ermedad de Parkinson* en !emibalismo y discinesia por #.rmacos. E-AMENES DE LABORATORIO 0e sugiere siempre reali'ar un estudio mor#ol4gico b.sico* como TG de cerebro sin contraste en todos los pacientes* para descartar la presencia de una !idroce#alia normoternsiva* cuadro potencialmente reversible y 3ue pude debutar como un cuadro Parkinsoniano. Descartando la TG de cerebro el resto de e2.menes debe reali'arse #rente a duda diagn4sticaC %dad 7nusual < eruloplasmina L Test Men(tico Falta de Fespuesta "<Dopa Hemiparkinson 7n#erior Presencia de sigos de alarma ompromiso de otros sistemas "os e2.menes a reali'ar segJn sea el casoC Test de Nl#atros 7m.genes mor#ol4gicas cerebralesC %cotomogra#a transcraneana por personal entrenado* Fesonancia nuclear magn(tica de cerebro. 7m.genes Funcionales cerebralesC 0P%T L TFNDGT* P%T Flurodopa intigrama cardiaco Ntros TRATAMIENTO Neuroproteccin! L7n!ibidores MGN L 6 $0elegilina y Fasagilina& LVitamina % L"evetiracetam L7mplante de (lulas Fetales L6lo3ueadores receptores Mlutamato LModuladores de Feceptores Dopamin(rgicos "intom#tico! L"evo Dopa LGgonistas Dopamin(rgicos LGnticolin(rgicos L7n!ibidores atecol Nrto Metil Trans#erasa $7<NMT& L7n!ibidores de MGN L6lo3ueadores de receptores Mlutamatergicos LGgonistas parciales de receptores de Gdenosina Liruga "esional L%stimulaci4n Pro#unda L7mplante de c(lulas Fespecto al tratamiento neuroprotector* esto es* evitar 3ue la en#ermedad progrese o lograr una progresi4n m.s lenta* se debe se@alar 3ue todos los #.rmacos* salvo la Fasagilina son ine#ectivos. %ste ultimo #.rmaco !a demostrado 3ue su uso preco' enlentece la progresi4n de la en#ermedad estudiado a un a@o de evoluci4n. Por otra parte algunos agonistas dopamin(rgicos tales como Pramipe2ole y Fopirinole* pudieran tener un e#ecto neuroprotector* segJn estudios de im.genes #uncionales de cerebro en donde la caida de la poblaci4n de neuronas de la sustancia nigra sera algo menor. Fespecto al tratamiento sintom.tico podemos agrupar a los distintos #.rmacos como sgue a continuaci4nC Antico"in.ricos $%n !ile Tri!e2i#enidilo y 6iperidino&. %#ecto discreto y solo sobre el temblor. Por su gran cantidad de e#ectos colaterales* sobretodo en el .rea cognitiva L psi3ui.trica su uso debe estar muy restringido* en pacientes E4venes donde !an #allado otras terapias para un adecuado control del temblor. Le%odo$a. %s una prodroga de Dopamina. Gtraviesa la barrera !emato<ence#.lica y a nivel central por e#ecto de la Dopa<decarbo2ilasa se trans#orma en Dopamina. Para evitar la trans#ormaci4n en Dopamina a nivel peri#(rico los preparados comerciales incluyen un in!ibidor de la Dopa<decarbo2ilasa peri#(rica* estos son la arbidopa y la 6ensera'ida. Gmbos componentes no atraviesan la barrera !ematence#.lica lo 3ue permite la trans#ormaci4n de "evodopa en Dopamina a nivel central< Desde el punto de vista sintom.tico no e2iste #.rmaco m.s potente y e#ectivo en el control de los sntomas motores e la en#ermedad. 0in embargo con la progresi4n de la en#ermedad su e#ecto se reduce y al ser utili'ada de manera espaciada se induce un estmulo puls.til sobre el estriado. %ste estmulo puls.til induce* a su ve'* cambios a nivel de estriado 3ue se e2presan clnicamente como discinesias por "evodopa y #luctuaciones motoras. %stas complicaciones de largo pla'o* son sin embargo aminoradas al utili'ar desde el inicio la "evodopa de manera #raccionada o a@adiendo otro #.rmaco 3ue in!iba a las en'imas 3ue la degradan* la Monoamino o2idasa y la catecol orto metil trans#erasa. Aonistas do$a&in.ricos. Una gran gama de agonistas se !an desarrollado* sin embargo muc!os se !an discontinuados por e#ectos colaterales intolerables o por reacciones adversas graves. %s pre#erible mencionar a Pramipe2ole y Fopirinole como las alternativas disponibles en !ile. 0u e#ecto en el alivio sintom.tico es menor respecto a "evodopa* aun3ue son una buena alternativa cuando los sntomas son leves* en pacientes E4venes* cuando predomina el temblor o como terapia coadyudante a "evodopa en #ases m.s avan'adas de la en#ermedad. In/i!iodres e "a COMT. %n nuestro medio Tolcapone y %ntacapone $el 3ue est. disponible solo en comprimidos de asociaci4n con "evodopa y arbidopa&. 0u e#ecto es potenciar el e#ecto de "evodopa al in!ibir su degradaci4n* por tanto su uso est. destinado en #ases avan'adas de la en#ermedad cuando aparecen #luctuaciones motoras. Gl ser utili'ados debe monitorearse* en particular con Tolcapone* la #unci4n !ep.tica* por el riesgo de elevaci4n de transaminasas o #ranca !epatitis. Tera$ia 0#ir1rica. %n este grupo se incluye ciruga lesional* 3ue destruye parcialmente al nJcleo subtal.mico* perteneciente a la va indirecta de los ganglios basales* y 3ue est. !iperactivo en en#ermedad e parkinson. $Ver #igura de #isiopatologa de %P&. %ste nJcleo tambi(n puede ser in!ibido al estimularlo a alta #recuencia* con marcapasos* estimulaci4n cerebral pro#unda* ya 3ue se lo mantiene en estado de periodo re#ractario absoluto. "a ciruga incluye tambi(n el implante de c(lulas madres o neuronas dopamin(rgicas de donante cad.ver* obtenidas de retina* 3ue vendran a reempla'ar la #unci4n de las neuronas de la sustancia nigra a#ectada. Todas las terapias 3uirJrgicas se reservan para casos muy seleccionados* son de alto costo y con el evidente riesgo 3uirJrgico de manipulaci4n del 0N. P2NTOS DE MA3OR IMPORTANCIA "a en#ermedad de Parkinson se basa en diagn4stico clnico. Debe derivarse a pacientes con en#ermdad dudosa* signos de alarma o cuando aprecen complicaciones. "as alterantivas de tratamiento son selecciondas caso a caso* dependiendo de la edad del paciente* severidad de los sntomas y condici4n econ4mica. PVFHmar'o ?9+>