Biodisponibilidad y

Bioequivalencia
Ricardo Bolaos
Doctor de la Universidad de Bs.As. rea
Farmacologa.
Mdico Farmaclogo.
Docente Autorizado de Farmacologa.
Ftad. de Medicina. UBA.
Depto. Estudios y Proyectos. Dir. de
Planificacin. ANMAT.

Contenido
1.- Conceptos de Farmacocintica.
2.- Concepto de Biodisponibilidad.
3.- Concepto de Bioequivalencia.
4.- Diseos de estudios de Bioequivalencia.
5.- Todos los productos requieren estudios de
Bioequivalencia?.
6.- Cmo ha enfocado ANMAT el tema de
Bioequivalencia?.
7.- Sntesis de lo actuado por ANMAT.
El deseo de tomar
medicamentos, es tal vez, la
gran caracterstica que
distingue al hombre de los
animales.
Sir Willam Osler, 1891
MEDICAMENTO

PRINCIPIO/S ACTIVO/S
+
EXCIPIENTES
+
INFORMACIN
+
ENVASE
+
CONFIANZA
+
EXPECTATIVA
+
ACCESIBILIDAD
1.- Conceptos bsicos de
Farmacocintica
CONCEPTOS FARMACOLGICOS A TENER EN
CUENTA








DROGA
PACIENTE
Farmacodinamia
Farmacocintica
LAS FASES DEL MEDICAMENTO
FASE FARMACUTICA
FASE FARMACOCINTICA
FASE
FARMACODINMICA
ACCIN
EFECTO CONSECUENCIA
TERAPUTICA
EFICACIA
INEFICACIA
TOXICIDAD
CONCENTRACIN
DE DROGA EN
BIOFASE
VENA PORTA
LUZ INTESTINAL
ENTEROCITO
RETROTRANSPORTE
ABS. PASIVA
Pgp
HGADO
NUEVO PARADIGMA DE POBRE
BD
DEFINICINY CONCEPTO
1.- Son todas las modificaciones que el
sistema biolgico le produce a la droga.
2.- Estudio cuantitativo de las relaciones
concentracin/tiempo.
3.- Cintica = Velocidad, en este caso,
Velocidad de pasaje de un
compartimento a otro.
4.- Velocidad=N de molculas que
atraviesan la membrana en la unidad de
tiempo.
ETAPAS DE LA
FARMACOCINTICA
(Sistema LADBE)
LIBERACIN
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
BIOTRANSFORMACIN
EXCRECIN
Concepto de Compartimento
Espacio real o virtual al cual puede
acceder o del cual puede salir la droga y
en el que la misma se encuentra
uniformemente distribuida.
Distribucin
uniforme
Entrada Salida
CURVA FARMACOCINTICA. (Relacin Concentracin/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
M
i
c
r
o
g
r
a
m
o
s
/
m
l
Cmc
Cmx.
Tmx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA

2.- Concepto de
Biodisponibilidad
El problema...
Forma de
Dosificacin
Slida
Grnulos
o Agregados
Partculas
Finas
Frmaco en
Solucin
(In vitro o in vivo)
Frmaco en la
Circulacin Sistmica
Desagregacin Desintegracin
Disolucin
Mayor
Disolucin
Menor
Absorcin
in vivo
Disolucin
Mayor
BIODISPONIBILIDAD

Es la cantidad y velocidad con las que el
principio activo contenido en una forma
farmacutica alcanza la circulacin sistmica,
determinadas mediante la curva
concentracin/tiempo o la excrecin urinaria.
(OMS 1996).
La Biodisponibilidad evala la performance o
rendimiento de una forma farmacutica

Modelo de Funcionamiento de Formas
de Dosificacin Oral
Efecto
Teraputico
Formulacin
Pared
intestinal
Frmaco en
solucin
Sangre
Lugar de
efecto
Medidas de
Farmacocintica
Evaluacin de la
formulacin
Medidas
clnicas y/o PD
ln Dosis
Dosis
EFECTO
EFICACIA
TERAPUTICA
Cp
BIOFASE
Receptor
MODELO EXPLICATIVO
CIRCULACIN
DROGA
Los determinantes de la
Concentracin Plasmtica (Cp) son:
- Absorcin
-Biotransformacin
- Excrecin
EFECTO
EFICACIA
TERAPUTICA
Cp
BIOFASE
Receptor
MODELO EXPLICATIVO
CIRCULACIN
DROGA
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
EXCRECIN
La Distribucin, Biotransformacin
y Excrecin
NO son
Formulacin dependientes
Por lo tanto...
EFECTO
EFICACIA
TERAPUTICA
Cp
BIOFASE
Receptor
MODELO EXPLICATIVO
CIRCULACIN
DROGA
ABSORCIN
(Formulacin
dependiente)

CURVA FARMACOCINTICA. (Relacin Concentracin/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
M
i
c
r
o
g
r
a
m
o
s
/
m
l
Cmc
Cmx.
Tmx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA
TERAPUTICA
SEMIOLOGA DE UNA CURVA CINTICA
Biodisponibilidad Absoluta
Es cuando se compara
un frmaco con la
solucin intravenosa
del mismo.

[AUC]
oral
/dosis
oral

[AUC]
iv
/dosis
iv


Es igual a la fraccin de la dosis que es
biodisponible (F).
Frmacos IV, F=1
Frmacos extravascular, F1
Tiempo
C
Biodisponibilidad Absoluta
AUC IV
AUC NO IV
Biodisponibilidad Relativa
0
2
4
6
8
10
12
14
96 106 116 126
Tiempo (hrs)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

(
n
g
/
m
l
)

Cpsula
Tableta
Donde uno de los
frmaco es considerado
la referencia.

El parmetro AUC debe
ser corregido por la
dosis administrada.

[AUC]
A

[AUC]
B

Indicadores de monitoreo en estudios de
BIODISPONIBILIDAD
AUC - Area bajo la curva.
C
max
- Concentracin mxima,
T
max
- Tiempo de la concentracin mxima
3.- Concepto de Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA

Dos especialidades medicinales son
bioequivalentes cuando siendo equivalentes
farmacuticos o alternativas farmacuticas sus
biodisponibilidades despus de la administracin
en la misma dosis molar son semejantes en tal
grado, que pueda esperarse que sus efectos sean
esencialmente los mismos. (OMS 1996).
En sntesis, Bioequivalencia es Biodisponibilidad
comparada entre dos productos.
EQUIVALENCIA EXPLORA MTODO
QUMICA Principio activo Qumico
FARMACUTICA Forma farmacutica In-Vitro
BIOLGICA Biodisponibilidades Bioequivalencia
CLNICA Eficacia y Seguridad E.C.C.
Conceptos generales
(Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines.
www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04)
Fundamentos:
-Cuando igual nmero de molculas ocupan igual nmero de
receptores se tiene igual respuesta.
-El problema de mostrar idnticos efectos clnicos es
reemplazado por demostrar que el mismo nmero de
molculas estn presentes en la biofase independientemente
de la forma de liberacin utilizada para liberar las molculas.
-El nmero de molculas en la circulacin sistmica es una
medida del nmero de molculas en los receptores.
Conceptos generales
(Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines.
www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04)
Fundamentos:
1.- AUC describe le n total de molculas presentes
en el plasma, informando acerca de la cantidad
liberada.
2.- Cmx: informa sobre velocidad de liberacin.
3.- Tmx: informa sobre velocidad de liberacin.
4.- t1/2: informa sobre eliminacin.

Conceptos generales
La concentracin plasmtica es un
punto final Subrogante de la
concentracin a nivel de la biofase.
4.- Diseos en estudios de
Bioequivalencia
EST.
RESP.
INDIV.
OTRAS
LOS INTERCEPTOS EN INVESTIGACIN
*
DISEO EXPERIMENTAL
Es la forma en que se fijan, sobre la base estadstica las relaciones entre:

1.- Los individuos

2.- Los estmulos

3.- Las respuestas

4.- Cualquier otra variable que se tenga en cuenta para proceder a:

LA VERIFICACIN EXPERIMENTAL DE LA HIPTESIS
(BAZERQUE Y TESSLER, 1982)
Clinical equipoise e Hiptesis Nula
1.- Estudios de diferencia
(Incertidumbre de diferencias):
Los resultados obtenidos con el medicamento A
(medicamento en ensayo), NO DIFIEREN de los
resultados obtenidos con el Tratamiento B
(medicamento control).
2.- Estudios de equivalencia
(Incertidumbre de equivalencia)
Los resultados obtenidos con el medicamento A,
DIFIEREN de los resultados obtenidos con el
tratamiento B.
(Djubegovic,B;Clarke,M; 2001)
0

N -

R < 0

N -

R > 0

Inferioridad del Superioridad del
Nuevo Nuevo
Hiptesis Alternas en estudios de
Superioridad
Modif. de Cobo,E; 2003
0

1

2

N -

R >

1

N -

R <

2

NO NO
INFERIORIDAD SUPERIORIDAD
Hiptesis Alternas en estudios de
Equivalencia
En estos estudios se necesita un n mayor que en los de
diferencia:
a) Mayor margen de seguridad en el poder.
b) Diferencia () aceptable.
Modif. de Cobo,E; 2003
Clculo del tamao de la
muestra
Clculo del nmero de voluntarios para un
ensayo de Bioequivalencia:
n (15,68 x CV
2
) /
2
donde:

CV : Coeficiente de variacin intraindividual
(expresado como tal o en trminos
porcentuales).
: mxima diferencia tolerada (expresada como
tal o en trminos porcentuales).

(Marzo,A et al.
Arzn.Forsch.(Drug.Res.)1995;45(I)2:109-15)

Clculo del nmero de voluntarios para un
ensayo de Bioequivalencia: Ejemplo
CV% = 35% (0,35)
n (15,68 x 0,35
2
) / 0.20
2
= 48
15,68 es una constante que surge de la aproximacin a
la Distribucin Z de los Errores alfa 0,05 = 1,96 y 1-Beta
0,80 = 0,84. Donde (1,96 + 0,84)
2
X 2 = 15,68
CV% n
5 1
10 4
15 9
20 16
25 24
30 36
35 48
40 64
45 80
50 98
55 118
60 142
Nmero de voluntarios necesarios en estudios de
Bioequivalencia de acuerdo al CV% del parmetro (AUC o
Cmx).
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0 10 20 30 40 50 60 70
CV%
N

m
e
r
o

d
e

v
o
l
u
n
t
a
r
i
o
s
Diseos en estudios de
Bioequivalencia
Diseo Clsico: 2 x 2
2 Perodos; 2 Secuencias
Perodo
Secuencia 1 2
1 R T
2 T R
DISEO CRUZADO AL AZAR
Paciente Perodo 1 Perodo 2
1 E R
2 R E
3 E R
4 E R
5 R E
6 E R
7 R E
8 E R
9 R E
10 R E
11 R E
12 E R
13 E E
14 R E
15 R E
16 E R
17 R E
18 E R
R=Producto de referencia
E=Producto en estudio
ESTUDIOS CRUZADOS
MUESTRA
ASIGN. ALEAT.
TEST
REFREN.
TEST
REFEREN.
LAVADO
(Vida Media)
E
V
A
L
U
A
C
I

N
L
A
V
A
D
O
Diseos Bsicos
.-1 Diseo Paralelo
.-2 Diseo Cruzado
(Cross-over)
BIOEQUIVALENCIA
Tratamiento Experimental
Tratamiento Control
Tratamiento Experimental
Tratamiento Control
Tratamiento
Experimental
Tratamiento
Control
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
O
N

Subjetos
Secuencia 1
Secuencia 2
PERIODO
Referencia
Test
Test
Referencia
I II
Diseo Cruzado Clsico
(no replicado)

D
A
T
O
S

L
A
V
A
D
O
Ejemplo de BE
Ambas
formulaciones son
bioequivalentes
basado en AUC
total
y
C
max
.

Hay diferencias en
T
max
entre las dos
formulaciones. La
importancia de T
max

depende si hay
efectos adversos u
otros problemas.
Utilidad de los Diseos Cruzado
Replicado y No-replicado
Estudios de diseo no-replicado se recomiendan
generalmente para frmacos de liberacin inmediata
(IR).


Estudios de diseo replicado se recomienda para:
frmacos altamente variables, y/o
frmacos de liberacin modificada (ER).
DISEO CRUZADO No-Replicado
VENTAJAS:
Minimiza los efectos entre individuos y formulaciones.
Cada individuo es su propio control.
La mejor estimacin insesgada del cociente T/R.

DESVENTAJAS:
Valorar el efecto arrastre.
Prdida de sujetos en perodos prolongados.
Frmacos de
vidas medias prolongadas
Estudio de diseo cruzado, de dosis nica, no-replicado
con un periodo de lavado adecuado
Estudio de diseo paralelo
Muestreo adecuado para asegurar que se ha
completado el transito gastrointestinal y absorcin de
la entidad activa
Generalmente, AUC se trunca a 72 horas (para drogas
que demuestren variabilidad dentro de sujeto baja)


H
O
H
1
PROBABILIDAD
BIOINEQUIVAL. BIOEQUIVAL. TOTAL DE
ACIERTO
H
O
ACIERTO ERROR BETA
1-BETA
BIOINEQUIVAL. PODER FALSO 1
VERDADERO NEGATIVO
NEGATIVO Riesgo Productor
(0,80) (0,20)
H
1
ERROR ALFA ACIERTO
1-ALFA
BIOEQUIVAL. FALSO POSITIVO SIGNIFICACIN
VERDADERO 1
Riesgo Consumidor POSITIVO
(0,05) (0,95)
SIENDO CIERTA
SE ACEPTA
5.- TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER
SOMETIDOS A ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA?
La respuesta es decididamente, no.
-Por una parte, internacionalmente se acepta que
existen formas farmacuticas que por sus
caractersticas, no requieren estudios de equivalencia
(OMS, 1996).
-Por otro lado, de acuerdo a las caractersticas de
solubilidad y permeabilidad (absorcin), pueden existir
excepciones. (FDA, 2000). Clasificacin
Biofarmacutica.
Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.
Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.
Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.
Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.
(Kasim,NA, et al:Molecular proprierties of WHO essential drugs and
provisional Biopharmaceutical Classification. Molecular
Pharmaceutics 2004:1(1) 85-96)

FORMAS FARMACUTICAS QUE NO
REQUIEREN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
a)Soluciones acuosas.
b)Soluciones para uso oral.
c)Gases medicinales.
d)Polvos o granulados para ser reconstituidos
como solucin.
e)Soluciones ticas u oftlmicas.
f) FF de aplicacin tpica, drmica o mucosa
sin efecto teraputico sistmico.
g)FF inhalables o aerosoles nasales en
soluciones acuosas.
h)FF administracin oral cuyos principios
activos no necesiten ser absorbidos para
ejerecer su accin teraputica.


6.- CMO HA ENFOCADO ANMAT EL
TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?
Etapas Operativas
Drogas de
Alta Variabilidad
Estudios con
Alimentos
Estudios de
Metabolitos
Formas de
Liberacin
Modificada
Temas Especiales
Experiencia adquirida
Alto Riesgo
En evaluacin
Riesgo Intermedio Bajo Riesgo
Avance del Programa
Buenas Precticas
de
Bioequivalencia
Buenas Prcticas
Clnicas
Buenas Prcticas de
Fabricacin
y
Control
1995-2002
1997
1999
2000
2004
Revisin y actualizacin de la Norma
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
3) ... Cuando los pases carecen de los medios para
aplicar plenamente el estndar (de bioequivalencia),
se recomienda que se aplique gradualmente.
Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical
Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999.
Documento OMS-OPS, Junio de 1999.
LECTURA DE LA REALIDAD:
1.- Drogas que se monitorean en sangre.
2.- Exigencia por Agencias de pases con
alta vigilancia sanitaria.
3.- No todos los productos requieren
estudios de BE (OMS,1996)
4.- Capacidad tcnica instalada.
Objetivos del Programa de
Bioequivalencia

1.- Quedar consolidada, dentro del Sistema
Fiscalizador, la garanta de la eficacia,
seguridad y calidad de las especialidades
medicinales.
2.- Adoptar lineamientos tcnicos acordes con los
estndares internacionales sobre la temtica
de Bioequivalencia.
3.- Adaptar los estndares internacionales
cientficamente validados a las caractersticas
propias y a los recursos disponibles en el
pas.
LECTURA DE LA REALIDAD:
1.- Drogas que se monitorean en sangre.
2.- Exigencia por Agencias de pases con
alta vigilancia sanitaria.
3.- No todos los productos requieren
estudios de BE (OMS,1996).
4.- Capacidad tcnica instalada.
DROGA TER.MIN TER.MAX. TOX.MIN TOX.MAX. VENTANA
Carbamazepina "4-8" "8-12" >8 >15 1,5-2
Ciclosporina 150-300 >300 "1-2"
Fenitona 10 20 >20 2
Litio 0,8-1,2 >1,5 1,25-1,87
Quinidina 3 5 >6 1,67
Teofilina 10 20 >20 2
Valproato 50-100 >100 "1-2"
RANGOS TERAPUTICOS DE DROGAS
HABITUALMENTE MONITORIZADAS (Flrez, 1992)
Valores en microgramos/ml, excepto Litio que son mEq/ml
Ejes Conceptuales
1.- Gradualidad.
2.- Riesgo Sanitario.
3.- Requisitos en pases de Alta
Vigilancia Sanitaria (OMS: Serie
de Informes Tcnicos N 863;
Ginebra, 1996)
1.- Gradualidad
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
3) ... Cuando los pases carecen de los medios para
aplicar plenamente el estndar (de bioequivalencia),
se recomienda que se aplique gradualmente.
Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical
Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999.
Documento OMS-OPS, Junio de 1999.
2.- Riesgo Sanitario
De la prctica clnica a la exigencia
regulatoria:
Cmo se asocian los conceptos de
Bioequivalencia y Riesgo Sanitario?:
Qu puede ocurrir cuando la droga est
fuera de la Ventana Teraputica.
CURVA FARMACOCINTICA. (Relacin Concentracin/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
M
i
c
r
o
g
r
a
m
o
s
/
m
l
Cmc
Cmx.
Tmx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA
TERAPUTICA
DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON
TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO
Conceptos clnicos de Riesgo: Complicacin de
la enfermedad y Reacciones Adversas.
- Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves
o RAMS graves). (3 Puntos).
-Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y
RAMS no graves). (2 Puntos).
-Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y
RAMS menores). (1 Punto).
3.- Requisitos en pases de Alta
Vigilancia Sanitaria
A qu drogas se les exigen estudios de
bioequivalencia en pases de alta vigilancia
sanitaria (OMS, Serie de Informes Tcnicos N
863, 1996). Estos pases seleccionados fueron:
-Alemania
-EE.UU
-Canad
Modelo Ponderado incluyendo Riesgo
Sanitario y Exigencias
(Riesgo x 3) + (Exigencia en pases x 1)
Ejemplo:
Fenitona Sdica
Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos)
Exigencia : 3 pases
(Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 pases x 1)=
9 + 3 = 12 puntos


PASES DROGA PUNTAJE RIESGO
3 Carbamazepina 12 ALTO
Ciclosporina ALTO
3 Fenitona 12 ALTO
3 Litio 12 ALTO
3 Teofilina 12 ALTO
3 Valproato 12 ALTO
3 Verapamilo 12 ALTO
2 Etosuximida 11 ALTO
2 Insulinas 11 ALTO
2 Quinidina 11 ALTO
2 Warfarina 11 ALTO
Resultados de la aplicacin del Modelo Ponderado
DROGAS INCORPORADAS:
-Fenitona -Digoxina
-Carbamazepina -Teofilina
-Oxcarbazepina -Ciclosporina
-Carbonato de Litio -Tolbutamida
-Etosuximida -Verapamilo
-Quinidina -Insulinas
-Valproato -Levodopa+IDDC
-Warfarina -Antirretrovirales
-Isotertinona - Piridostigmina





ESTABLECIMIENTO DE PRODUCTOS DE COMPARACIN
(Disposiciones N 2807/02 y 4290/02)
DROGA COMPARADOR
Carbamazepina Tegretol
Oxacrbazepina Trileptal
Valproato Depakene-Valcote
Ciclosporina Sandimun Neoral
Teofilina Theo Dur
Verapamilo Isoptino
Digoxina Lanoxin Digoxina
Isotretinona Roacutan
Fenitona Dilantin
Warfarina Coumadin
Etosuximida Zarontin
Quinidina Quinidine-Quinidex
Levodopa+IDDC Sinemet-Madopar
7.- CUL ES LA SNTESIS DE LO
ACTUADO POR ANMAT EN LA
TEMTICA DE BIOEQUIVALENCIA?
1992 Creacin de ANMAT Decreto PEN 1490
1994 BPFyC, OMS 1975 Disposicin N 1231
1995 BPFyC, OMS 1975 Disposicin N 1930
1996 B.P.Investigacin en Farmacologa Clnica Disposicin N 4854
1997 Ampliacin de B.P.I.F.C. Disposicin N 5330
1999 BPFyC, OMS 1992 Disposicin N 853
1999 Estudios de bioequivalencia Disposicin N 3185
2000 Inclusin Piridostigmina Resolucin N 229
2001 Inclusin de drogas antiretrovirales Resolucin N 40
2001 Condiciones para estudios de antiretrovirales Disposicin N 3311
2002 Creacin de Comisin Asesora Disposicin N 1383
2002 Incorporacin de Isotretinona Disposicin N 2807
2002 Seleccin de productos comparadores Disposicin N 2807
2002 Formas farmacuticas exceptuadas Disposicin N 2814
2002 Requisitos de Centros (DJ) Disposicin N 3594
2002 Seleccin de productos comparadores Disposicin N 4290
EVOLUCIN DE NORMATIVAS RELACIONADAS A
BIOEQUIVALENCIA
0
1
2
3
4
5
6
1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004
AO
N

D
E

A
C
T
O
S
COMISIN ASESORA SOBRE TEMAS DE
BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
Dr. Manuel Limeres
Dr. Hctor De Leone
Dra. Ins Bignone
Dra. Nora Donato
Dra. Graciela Pesce
Dr. Martn Seoane
Dr. Ricardo Bolaos
Colaboradores: Dra. Mara R. Vera; Dr. Alberto Alonso;
Dr. Juan Carlos Fernndez

Parafraseando a Roussel:
En cualquier momento de decisin, lo
mejor que se puede hacer es lo mejor, lo
segundo mejor, es lo posible, lo peor que
se puede hacer es no hacer nada.
(Roussel,T.)
MUCHAS GRACIAS