Monografa seleccionada

Dislipemias en pacientes infectados

por el virus de la inmunodeciencia
humana y los efectos de su tratamiento
con estatinas
Ignacio de Urquiza
1
1. Residencia Hospital Ramos Meja. Ciudad Autnoma de Buenos Aires.
Correspondencia: ignaciodeurquiza@hotmail.com
Resumen.
El sndrome de inmunodeciencia adquirida (SIDA) es una enfermedad ocasionada por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH). Se carac-
teriza por su tropismo hacia el sistema inmunitario y se maniesta con la destruccin crnica de los linfocitos T CD4, que impide de este modo la
correcta funcionalidad de la respuesta inmune del organismo y deja al paciente desprotegido ante nuevas infecciones.
Dada la cronicidad del tratamiento mdico de estos pacientes, los efectos adversos de los farmacos utilizados se presentan en un alto porcenta-
je, dentro de los cuales se han descrito alteraciones en el metabolismo lipdico y glucdico, que se constituyen como factores de riesgo cardiovas-
culares; elevando la incidencia de infarto de miocardio en esta poblacin a 3,5% por 1000 personas al ao.
El objetivo de la presente monografa es revisar la informacin disponible sobre las acciones de las estatinas en el paciente VIH positivo; evaluar
sus efectos primarios hipolipemiantes, sus efectos colaterales y las acciones inmunomoduladoras en relacin a la carga viral.
La nalidad de la ciencia es la mejora
de la suerte del hombre en la Tierra
Francis Bacon, Siglo XVIII
Introduccin
El sndrome de inmunodeciencia adquirida (SIDA) es una enfermedad
ocasionada por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH), conocido
desde el ao 1980 como su agente causal. Se caracteriza por su tropis-
mo hacia el sistema inmunitario, manifestado por la destruccin crnica de
los linfocitos T CD4, que de este modo impide la correcta articulacin de la
respuesta inmune y deja al paciente desprotejido ante nuevas infecciones.
1
En Argentina, el programa nacional de lucha contra el SIDA y enfermeda-
des de transmisin sexual (ETS) del Ministerio de Salud de la Nacin no-
tic que la tasa de diagnsticos anual de VIH fue de 2066 casos nue-
vos en el ao 2005, con una tasa de mortalidad en el 2004 del 38 por
100.000 habitantes.
A medida que fue avanzando la comprensin sobre la siopatologa de
la enfermedad se conocieron los primeros frmacos para su tratamiento,
que conforme al sitio de bloqueo de la replicacin viral donde actuaban
fueron conformando diversas clases; stos recibieron el nombre de anti-
rretrovirales como grupo farmacolgico. Al ingresar al mercado los de-
nominados inhibidores de la proteasa, se desarroll el concepto de la
combinacin de los distintos grupos de frmacos para lograr una terapia
antirretroviral de gran actividad en la supresin srica del ARN viral, que
se denomin terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), en 1996.
2

El efecto de esta terapia en el descenso de la replicacin viral fue la me-
jora del sistema inmune de estos pacientes, que gener una declinacin
de la morbimortalidad relacionada al VIH.
3-5
Inicialmente esta terapia se
administraba con el objetivo de no slo mejorar las condiciones clnicas y
sobrevida de los pacientes VIH positivos, sino tambin de erradicar al vi-
rus. Pronto se evidenci que esto no era posible con esta terapia. Por lo
tanto, el concepto actual de la terapia antirretroviral est basado en el tra-
tamiento a largo plazo combinado con estrategias especcas sobre la res-
puesta inmune para enlentecer la progresin de la enfermedad.
5
Debido a la cronicidad del tratamiento, sus efectos adversos se volvieron
progresivamente ms importantes; dentro de ellos se han descrito dislipe-
mia, insulinorresitencia, diabetes, cambios en la conformacin del tejido
adiposo corporal, aterosclerosis precoz (Figura 1).
4-6
Estas alteraciones en
el metabolismo lipdico y glucdico asociadas al virus del VIH se constituyen
como factores de riesgo cardiovasculares, elevando la incidencia de infarto
de miocardio en esta poblacin a 3,5% por 1000 personas al ao.
6,7
Conforme a estas alteraciones, se fueron investigando los distintos trata-
mientos disponibles; as en el campo de las dislipemias se utilizaron las
normas del ATPIII para su tratamiento. De esta manera se introdujo a las
estatinas en el tratamiento de la dislipemia asociada al VIH-1.
8
Las estatinas son principalmente usadas como agentes hipolipemiantes,
para reducir niveles plasmticos de colesterol y, consecuentemente, pre-
venir las enfermedades cardiovasculares, adems han demostrado me-
jorar la funcin endotelial, reducir la capacidad trombognica sangui-
nea
9-11
y modular la respuesta inamatoria;
12-14
adems de las acciones
inmunomoduladoras recientemente descriptas.
15-20
Estos efectos llama-
dos pleiotrpicos, ajenos a sus propiedades hipolipemiantes, intereren
en el ciclo vital viral disminuyendo as su infectividad.
El objetivo de la presente monografa es sintetizar la informacin disponi-
ble sobre las acciones de las estatinas en el paciente VIH positivo, sus efec-
tos primarios hipolipemiantes y sus efectos colaterales, as como las accio-
nes inmunomoduladoras de estos frmacos respecto de la carga viral.
Dislipemias en pacientes infectados por el virus de la inmunodeciencia humana y los efectos de su tratamiento con estatinas | 167
Material y mtodos
Se realiz una bsqueda bibliogrfica en bases de datos mdicos de
Internet: MEDLINE para publicaciones incluidas en el Index Medicus
y LILACS para publicaciones en revistas latinoamericanas.
Se analizaron tambin resmenes de temas libres de los congresos
de la Sociedad Argentina de Cardiologa y la Sociedad Argentina de
Infectologa de los ltimos cuatro aos. La bsqueda se realiz a
partir de palabras clave como aterosclerosis, VIH, inflamacin, trata-
miento antirretroviral de gran actividad, enfermedad coronaria y li-
podistrofia.
Se incluyeron artculos publicados en los ltimos 10 aos con la ex-
cepcin de trabajos referentes de publicacin previa.La bsqueda se
complet en base a referencias cruzadas a partir de bibliografa ini-
cialmente consultada. Se hizo una seleccin rigurosa de los artculos
que aportaran datos fundamentales sobre los principios fisiopatol-
gicos de la accin de las estatinas en el tratamiento de la dislipemia
de los pacientes VIH positivos, as como de su relacin con el des-
censo de la carga viral.
Dislipemias y aterosclerosis precoz
en pacientes VIH-1 positivos
Asociadas a la infeccin por VIH-1 (per se)
Las anormalidades del metabolismo lipdico en los pacientes infectados
por VIH-1 fueron descriptas antes de la era TARGA. El incremento de tri-
glicridos y la reduccin del colesterol total estn asociados a la historia
natural de la infeccin avanzada, en tanto que los pacientes con SIDA sin
tratamiento presentan menores niveles de HDL y LDL, con descenso de la
eliminacin de los triglicridos plasmticos y predominio del LDL por so-
bre los controles sanos.
3,21-24
Este perl lipdico favorece la aterosclerosis
precoz en pacientes portadores del VIH.
25-29
La disfuncin endotelial es
el eje desde donde se desarrolla la patologa cardiovascular inamatoria
asociada a la elaboracin de marcadores humorales de activacin endo-
telial como las molculas solubles de adhesin y protenas procoagulan-
tes observadas en la infeccin por VIH-1.
La entrada de los virus a las clulas endoteliales puede ocurrir por pre-
sentacin antignica a trav de los CD4 o los receptores galactosil-cerimi-
de 30. Asimismo, el polimorsmo del gen del receptor de la molcula de
MCP1 se asociara como mecanismo, ya que es un correceptor del virus
en los CD4 y permitira el pasaje del monocito infectado al endotelio pro-
moviendo la cascada inamatoria asociada a la aterosclerosis.
26,30
Otros
mecanismos de entrada propuestos incluyen receptores de quimioquinas.
La activacin endotelial puede ocurrir ya sea por las citoquinas secreta-
das en respuesta a la activacin mononuclear y endotelial por el virus
mismo, o por efecto de protenas secretadas por el VIH-1, glicoprotena
de envoltura GP 120 y la protena transactivadora de la replicacin viral
en el endotelio. Se ha demostrado el aumento de la adhesividad de las
clulas endoteliales, de la proliferacin celular y la apoptosis, as como
de la activacin de citoquinas de excrecin.
30,31
La accin sinrgica entre las citoquinas inamatorias y las protenas virales
promueve la injuria endotelial en la infeccin por VIH-1. Las clulas endo-
teliales disfuncionales potencian la injuria tisular, la inamacin y el remo-
delado, acelerando el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares.
31
El curso de la enfermedad vascular puede precipitarse en los pacientes por-
tadores del VIH secundario a la aterognesis estimulada por los macrfa-
gos infectados posiblemente por medio de adhesin leucocitaria alterada
(MCP-1) descripta.
26,30
La aterosclerosis precoz basada en la disfuncin
endotelial parece ser multifactorial, resultado de la conjuncin de las anor-
malidades inmunolgicas inducidas por el VIH-1 y la exposicin a xenoan-
tgenos, como el propio virus de la inmunodeciencia humana.
30-32
Asociadas al tratamiento antirretroviral
Inhibidores de la proteasa
La hiperlipidemia asociada al uso de inhibidores de la proteasa (IP) es
ms frecuente y severa que la observada previa al advenimiento de la te-
rapia TARGA.
33-35
Es as que en un estudio de 133 pacientes en trata-
miento TARGA con IP el 47% present anormalidades del perl lipdico
que resolvieron con la aplicacin de las normas para la intervencin en
dislipemias del ATPIII.
5,21
En un estudio de cohorte realizado en Suiza, la hipercolesterolemia y la
hipertrigliceridemia eran 1,7-2,3 veces ms comunes entre los individuos
que reciban TARGA con IP.
35
Se observ hipercolesterolemia (nivel del
colesterol mayor de 240 mg/dl) e hipertrigliceridemia severa (nivel del
triglicridos mayor de 1500 mg/dl) en el 60% y el 75%, respectivamen-
te, de los pacientes que reciben IP, con una incidencia de 2,8 y 6,1 atri-
buible al uso de estos frmacos, respectivamente.
35,36
En un estudio sobre 137 pacientes en tratamiento antirretroviral se ob-
serv sobreexpresin de la molcula de adhesin monoctica tipo 1
(MCP-1) asociada a una mutacin del alelo 2518G que la codica, en
forma independiente de los dems factores de riesgo; esto se asoci a
un incremento en la aterosclerosis medida por el grosor de la ntima-me-
dia femoral y carotdea obtenido por ecografa.
37

Un estudio observacional realizado en Francia sobre 154 pacientes VIH-1
positivos en tratamiento antirretroviral conrm, por medio de la medi-
Circulacin Macrfago
Lipoprotenas ricas
en triglicridos
Hgado
Tejido adiposo
cidos grasos libres

c
i
d
o
s

g
r
a
s
o
s

l
i
b
r
e
s
Atroa del tejido adiposo subcutneo
Pancreas
Musculo
Resistencia a
la insulina
Incremento en: VLDL
y triglicridos en circulacin, apolipo-
protena C-II y E,
ester de colesterol CD36
en los macrfagos.
Disminucin de la degradacin de la
lipoprotena B.
Alteracin de la brinolisis.
Incremento de la produccin
heptica de glucosa.
Descenso en la fosforilacin
oxidativa (con INRT).
Incremento en la acumulacin de
lpidos con esteatosis.
Incremento en la liplisis.
Disminucin en la diferenciacin de la
grasa subcutnea con incremento de
la apoptosis
Descenso en la activacin del
SREBP1 y en la expresin del PPARY
(INTR)
Descenso en la localizacin nuclear
del SREBP1 (con IP)
Toxicidad mitocondrial (INTR)
Descenso del transporte
mediado por receptor de
glucosa (conIP)
Descenso de la
fosforilacin de la
glucosa (incremento en
los cidos grasos libres)
Incremento
en los lpidos intramio-
brilares
Incremento de la
insulina secundario a
la resistencia
Hipertroa del tejido adiposo visceral
Figura 1. Mecanismos potenciales de las anormalidades metablicas en los pacientes VIH
que reciben terapia antirretroviral. Las drogas individuales dentro de cada clase pueden tener
varios efectos: se observan los cambios en la diferenciacin del tejido adiposo central y peri-
frico con el incremento en la liberacin de cido graso libres (adaptado de: Grispoon S, Carr
A. Cardiovascular risk factor and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. N Engl J Med
2005;352:48-62).
168 | I. de Urquiza
cin del espesor de la intima-media de la cartida, la asociacin entre el
tratamiento con IP y la aterosclerosis precoz; en especial lopinavir, como
factor de riesgo cardiovascular independiente.
36
La hipercolesterolemia asociada al uso de IP est representada en su
mayora por el aumento en el nivel de las lipoprotenas de muy baja den-
sidad (VLDL) y, en un grado inferior, de las lipoprotenas de densidad in-
termedia (IDLS). Los niveles del HDL-C tienden a no cambiar en presen-
cia de IP.
35-38
Los niveles crecientes de LDL-C se han descrito en algunos
estudios observacionales y en diversos modelos celulares.
35,38-40
Compa-
rado con los pacientes que reciben terapia antirretroviral basada en la-
mivudine, los pacientes que reciben IP tenan un aumento promedio en
el nivel total del colesterol de 32 mg/dl en una media de seguimiento de
3,4 meses, que incluy un aumento del 27% (18 mg/dl) en el nivel de
LDL-C medido.
39
La hipertrigliceridemia es tambin comn y parece ser especialmente seve-
ra en los pacientes que toman ritonavir, secundario a un incremento en su
sntesis heptica. Las concentraciones crecientes se han encontrado en to-
das las fracciones de las lipoprotenas y son acompaadas por hiperapobe-
talipoproteinemia, que se asocia a un riesgo creciente de eventos vascu-
lares.
7,35,38,39
Tanto el exceso de betalipoprotena como de los triglicridos
generan un aumento de lipoprotenas circulantes ricas en triglicridos, aso-
ciado a un descenso de la degradacin protosomal de la betalipoprotena
que potencia el aumento de las mismas.
7
El exceso de lipoprotena (a) se
ha descrito sin alcanzar valor estadstico, pero puede ser exacerbado en in-
dividuos con este desorden antes del inicio de la terapia TARGA.
37,40
Hay pocas comparaciones sistemticas de los efectos en el perl lipdi-
co de los diferentes IP; asimismo, las alteraciones metablicas mencio-
nadas resultan ms evidentes con algunos IP que con otros.
2,41
En un
ensayo aleatorizado, los aumentos totales en el colesterol total eran
comparables entre las combinaciones a dosis ja del lopinavir-ritonavir
y el nelnavir (aumentos del medio de 53 y 48 mg/dl, respectivamen-
te), pero los aumentos en el nivel del triglicridos eran mayores con el
primer grupo que con el nelnavir (125 y 47 mg/dl, respectivamente).
41

Las anormalidades del perl lipdico tienden a ser ms marcadas con el
ritonavir
17
y el lopinavir-ritonavir.
35,43
El amprenavir
44
y el nelnavir
42

tienden a tener efectos intermedios, mientras que el indinavir
35,45,46
y
el saquinavir
47
tienden a tener los menores efectos. En los diversos es-
tudios se ha visto que estos efectos son reversibles, y que se asocian
con una incidencia de eventos cardiovasculares de hasta un 10%.
24
En
un estudio observacional llevado a cabo en Frankfurt, la tasa de infarto
de miocardio se increment con el tratamiento con IP, y estas condicio-
nes se mantenan asociadas con un mayor riesgo de infarto de miocar-
dio aun despus del ajuste por edad y factores de riesgo cardiovascu-
lares, excluyendo a las dislipemias.
48

En contraste con los trabajos expuestos anteriormente, el estudio retros-
pectivo de la administracin de hospitales de veteranos de los Estados
Unidos indica que la incidencia de hospitalizacin o muerte debidas a un
evento cardiovascular o cerebrovascular permaneca estable mientras se
incrementaba el uso de IP.
49

En cuanto al mecanismo siopatolgico, se ha postulado en un estudio
experimental sobre diversos modelos celulares, que los IP inhiben la di-
ferenciacin adipocitaria dependiendo del modelo celular usado. Se ob-
serv cmo el ritonavir se acumula en los preadipocitos y adipocitos,
sugiriendo de esta forma una accin en blancos intracelulares; pero cla-
ramente en este estudio uno de los cinco tipos de modelos celulares per-
maneci resistente al efecto inhibitorio del ritonavir.
50
Se observ en otro
modelo celular cmo el gen de la lmina A/C, responsable por dos pro-
tenas encargadas de la sealizacin de factores de trascripcin intranu-
cleares, se afectaba en su estabilidad, organizacin y maduracin, lo cual
llevaba a falta de ubicacin intranuclear de la protena reguladora de la
unin a los esteroles (SREBP-1) y produca alteracin en la diferenciacin
adipocitaria, con la dislipemia subyacente.
51
En resumen, los IP se asocian a dislipemia y disfuncin endotelial gene-
rando un incremento en el riesgo cardiovascular.
26
Inhibidores nucleosdicos de la transcriptasa reversa
Los Inhibidores nucleosdicos de la transcriptasa reversa (INTR) son otro
grupo de los frmacos antirretrovirales utilizados en la TARGA. Las inves-
tigaciones clnicas no pudieron mostrar diferencias en los niveles de co-
lesterol y triglicridos en ayuno asociados al tratamiento con estavudina
comparada con los regmenes que contienen zidovudina.
52
Sin embargo,
en un estudio aleatorizado, prospectivo, los sujetos sin terapia antirre-
troviral previa que iniciaron tratamiento con estavudina-lamivudina-nel-
navir tenan aumentos signicativos en los niveles de colesterol total,
LDL-C y triglicridos comparados con los pacientes que reciban zidovu-
dina-lamivudina-nelnavir.
53
Las elevaciones en los niveles de triglicridos fueron ms marcadas con
la utilizacin de la asociacin de estavudina-didanosina-indinavir.
54
Inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa reversa
Los inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa reversa (INNTR) pro-
ducen alteraciones en el metabolismo lipdico, aunque en grado menor
que el observado con los IP. El uso de INNTR se asocia con aumentos en
niveles del HDL-C mayores que con el uso de IP. Tanto el efavirenz como
el indinavir indicados en conjunto con INTR incrementan los niveles de
colesterol total dentro de las primeras 4-8 semanas de la terapia, pero
los pacientes que recibieron ambos (efavirenz ms indinavir) experimen-
taron los aumentos ms grandes del nivel de colesterol total.
2
Los niveles
de HDL-C tambin aumentaron perceptiblemente entre los sujetos que
reciban regmenes con efavirenz, responsable por el 25% del aumento
en colesterol total. La relacin entre colesterol total y HDL-C no aument
entre los pacientes que reciban efavirenz ms INTR, sino que se registra-
ba el incremento cuando el indinavir era coadministrado.
55
En un ensa-
yo aleatorizado, tanto el nivel de LDL-C como el nivel de HDL-C aumen-
taron entre los pacientes que recibieron nevirapine o indinavir junto con
INTR.
56
Sin embargo, los niveles de HDL-C aumentaron ms con nevira-
pine que con el indinavir, con el resultado de una disminucin favorable
de la relacin colesterol total/HDL-C con nevirapine.
2,57
En relacin con el impacto del tratamiento TARGA en conjunto sobre la
enfermedad cardiovascular, se realiz un estudio observacional sobre
los efectos adversos de la terapia antirretroviral (DAD) que engloba a
20.000 pacientes distribuidos en once cohortes de Estados Unidos, Eu-
ropa y Australia con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular.
La mayor incidencia de dislipemia se registr en los individuos con edad
superior a la media de 39 aos que se encontraban recibiendo INNTR e
IP (solos o especialmente combinados) con recuento de CD4 normaliza-
do y supresin de la carga viral. El 25% de la poblacin estudiada tena
la edad considerada como factor de riesgo coronario y se encontraba re-
cibiendo tratamiento TARGA; el 1,4% de la poblacin del estudio tena
historia de enfermedad cardiovascular previa, y el 51,5% eran fumado-
res. Este estudio no posea una poblacin VIH-1 negativo con riesgo simi-
lar de enfermedad cardiovascular como control y no se realizaron ajustes
por hipertensin, diabetes y lipidodistroa, lo que limita la interpretacin
de los datos, segn los propios autores. El incremento de la prevalencia
de colesterol total por encima de 6,2 mmol/l fue observada en sujetos
que reciban INNTR pero no IP (OR = 1,75; IC95%: 1,45-2,22), IP pero
Dislipemias en pacientes infectados por el virus de la inmunodeciencia humana y los efectos de su tratamiento con estatinas | 169
no INNTR (OR = 2,35; IC95%: 1,92-2,87) o INNTR ms IP (OR = 5,48;
IC95%: 4,34-6,91); todos estos valores eran estadsticamente signica-
tivos, comparados con la prevalencia entre pacientes VIH-1 positivos sin
tratamiento. Los pacientes que discontinuaron el tratamiento TARGA as
como los pacientes que reciban INRT tuvieron un perl de lpidos simi-
lar a los pacientes VIH-1 positivos sin tratamiento.
6,7
En este estudio, la
incidencia de infarto de miocardio fue 3,5 eventos por 1000 personas al
ao, de los cuales el 29% del total de 126 casos fueron fatales; esta in-
cidencia se increment con el aumento de la exposicin al tratamiento
antirretroviral con inhibidores de la proteasa, con un riesgo relativo de
1,26 (IC95%: 1,12-1,41).
6,7,58
Efectos de la conmutacin y continuidad las terapias antivirales
La asociacin de los crecientes niveles de lpidos con ciertas terapias an-
tirretrovirales ha conducido a intercambiar el componente potencialmen-
te daino por otra droga. Esta estrategia de conmutacin tiene la venta-
ja potencial de evitar las elevaciones de las concentraciones de lpidos.
Debido a la naturaleza multifactorial de la dislipemia en la infeccin por
el VIH-1, las anormalidades metablicas observadas pueden no resolver
simplemente cambiando las drogas. El reemplazo de un IP por nevirapine
o abacavir ha causado generalmente una mejora en los niveles totales
del colesterol y de los triglicridos, mientras que el cambiar al efavirenz
ha producido resultados menos concluyentes.
59,60
Estudios de intercam-
bios de estavudina por abacavir no ha tenido diferencia signicativa.
61

Estos ensayos han demostrado la supresin viral persistente por 6-12
meses despus de la conmutacin de regmenes. En pacientes con res-
puesta favorable al tratamiento (entendiendo por esto ningn rgimen
basado en INNTR previo, con carga viral indetectable y sin historia de re-
bote virolgico que ocurriera mientras reciba el tratamiento), cambian-
do un IP que potencialmente incremente los niveles de lpidos sricos a
nevirapine o abacavir puede ser preferible a una intervencin farmacol-
gica con una droga hipolipemiante, considerando la posibilidad de una
nueva elevacin de la carga viral.
62
Estos resultados son pocos aplicables en la prctica diaria debido a la ge-
neralizacin del uso de la terapia con INNTR. Los estudios que comparan
los efectos del cambio del tratamiento con aquellos que agregan agen-
tes hipolipemiantes a la terapia antirretroviral se encuentran actualmen-
te en curso.
Como posicin antagnica a la conmutacin de la terapia antirretrovi-
ral, basndose en las capacidades de los distintos frmacos en la gene-
racin de trastornos metablicos, se encuentra la posibilidad de tratar
la enfermedad en forma de ciclos, como una quimioterapia, guindo-
se por el recuento de CD4 y la carga viral, para as evitar los efectos
adversos del tratamiento continuado. Con este propsito se dise el
Estudio de las estrategias para el Manejo de la Terapia Antirretroviral
(SMART). Fue un estudio abierto con 5.400 pacientes VIH positivos con
recuentos de CD4 superior a 350 clulas, aleatorizados a TARGA o tra-
tamiento guiado por CD4 con un seguimiento de 16 meses; el grupo
TARGA recibi 94% del tiempo el tratamiento comparado con el grupo
guiado por CD4 que recibi tratamiento el 33% del tiempo. EL lmite
de recuento celular era 250 clulas por milmetro cbico, por debajo de
esto se iniciaba tratamiento hasta obtener un recuento superior a este,
donde se volva a suspender. Los resultados de este estudio arrojaron
un incremento de hazard ratio (HR) para el grupo guiado por CD4 del
2,6 para enfermedades oportunistas o muerte de cualquier causa y de
1,7 para enfermedad cardiovascular mayor, renal o heptica. Esto mo-
tiv la suspensin temprana del estudio con el consiguiente rechazo a
su aplicacin en la prctica clnica.
63
Estatinas
Generalidades
Las estatinas son anlogos competitivos del sustrato de 3-hidroxi-3-A
coenzima A (HMG-CoA) reductasa.
64
Esta enzima cataliza el paso limitante
en la sntesis de colesterol de novo, es decir, la conversin de hidroximetil-
glutarato en mevalonato, un precursor de la biosntesis del colesterol e iso-
prenoides (geranilgeranil-PP y farnesil-PP). Las primeras estatinas, mevas-
tatina y lovastatina, fueron originalmente obtenidas de la fermentacin de
la levadura, mientras que los compuestos ms recientes como la simvasta-
tina y la pravastatina son compuestos semisintticos.
65

Mecanismos de accin
Tres mecanismos son conocidos para explicar los diversos efectos de
las estatinas. Los dos primeros se basan en la inhibicin de HMG-CoA
reductasa, encargada de catalizar la transformacin de HMG-CoA en
cido mevalnico.
64
El mevalonato produce colesterol y productos no-
esteroles, los isoprenoides, ejerciendo su accin hipolipemiante. El se-
gundo es la inhibicin de la formacin de isoprenoides, en particular
geranilgeranil-pirofosfato y farnesil-pirofosfato, dos donantes en el
mecanismo de la unin covalente de un grupo lipdico isoprenoide a
un protena (prenilacin).
64
Este tipo de modicacin postranslocacio-
nal tiene como objetivos una variedad de protenas que intervienen en
la sealizacin intracelular. Una vez que la prenilacin ha tenido lugar,
estas protenas pueden ser insertadas en las membranas. Los ejemplos
ms conocidos son las GTPa Rho y Ras, stas son molculas que se ad-
hieren a los receptores de membrana para la generacin de segundos
mensajeros. La inhibicin de la prenilacin de GTPa Rho afecta su ac-
tividad y, consecuentemente, el reordenamiento de la actina en el ci-
toesqueleto.
66
El tercer mecanismo mediante el cual las estatinas po-
dran ejercer sus efectos no guarda relacin alguna con la inhibicin de
HMG-CoA reductasa y podra explicar la eciencia de las estatinas para
el tratamiento de trastornos inamatorios y/o autoinmunitarios.
13,17

Recientemente se ha revelado que la lovastatina especcamente inhi-
be la unin del antgeno asociado a la funcin leucocitaria-1 (LFA-1) a
la molcula de adherencia intercelular-1 (ICAM-1).
67
Esta inhibicin se-
lectiva es mediada por la unin a una nueva regin alostrica dentro
del LFA-1, el sitio lovastatina (L-s). Por medio de trabajos experimenta-
les en mutagnesis se ha demostrado la participacin de este sitio en
el cambio conformacional de otro dominio del LFA-1, el dominio I en-
cargado de la unin covalente por medio de un in metlico con su li-
gando, responsable del segundo mensajero de esta molcula.
68
Entre las estatinas testeadas, slo la pravastatina demostr no bloquear
el dominio L-s del LFA-1.
68
Por otro lado, LFA703, compuesto sinttico si-
milar en su estructura a las estatinas, ha demostrado abolir la adherencia
leucocitaria dependiente de LFA-1en isquemia y reperfusin.
69

Interacciones farmacolgicas
A diferencia de sus efectos antivirales, las interacciones farmacocinticas
entre las estatinas y medicamentos utilizados en el TARGA han sido es-
tudiadas en gran detalle.
70-72
Se sabe que todos los IP actan como inhi-
bidores de las isoenzimas del citocromo CYP3A; y por medio de este me-
canismo pueden potencialmente aumentar los niveles de las estatinas,
con el consiguiente aumento en el riesgo de producir rabdomilisis.
1,70,71
De hecho, la simvastatina y la lovastatina ya no son recomendadas para
el tratamiento de los pacientes bajo TARGA. Por otro lado, la pravastati-
na, que es eliminada por el rin, no se acumula a niveles txicos cuan-
do es administrada en conjunto con TARGA.
73
170 | I. de Urquiza
Efecto hipolipemiante y accin inmunomoduladora
Aunque existe mucha informacin acerca de los efectos hipolipemian-
tes de las estatinas y sus interacciones con los inhibidores de la proteasa
y los inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa reversa, la informa-
cin proveniente de ensayos clnicos que traten sobre su accin inmuno-
moduladora son pocos. Un estudio no aleatorizado publicado en el ao
2004 muestra, en seis individuos VIH positivos estadio A1 sin tratamien-
to antirretroviral que fueron tratados con lovastatina por un mes como
su nica medicacin, una reduccin en los niveles sricos de ARN viral
asociada con un incremento en los recuentos de CD4. La discontinua-
cin del tratamiento fue seguida por un rebote de la carga viral.
66
A di-
ferencia de este estudio conducido por Del Real y cols.
66
sobre las pro-
piedades antirretrovirales de las estatinas, muchos de los estudios fueron
sobre las propiedades hipolipemiantes de estos frmacos asociados al
tratamiento antirretroviral.
74,75
Algunos parmetros de inters en la pro-
gresin de la infeccin, como el recuento de CD4 y la carga viral (deni-
da como el logaritmo de nmeros de copias de ARN viral), fueron utili-
zados en estos trabajos; ello nos proporciona una informacin acerca de
estas propiedades inmunomoduladoras. Por ejemplo, en el trabajo ob-
servacional de Bonnet y cols., los autores no encontraron ningn cambio
signicativo de estos parmetros en pacientes que reciban diversos reg-
menes de IP y INNTR en combinacin con estatinas.
75
Debe aclararse, sin
embargo, que la potencia de los antirretrovirales en disminuir la carga vi-
ral puede enmascarar el benecio de las estatinas en este aspecto.
66,75
Modos de accin de las estatinas en el metabolismo
del colesterol intracelular y su implicancia en la entrada
del VIH-1 a la clula husped
Numerosos estudios han demostrado que el VIH-1 requiere balsas de l-
pidos para muchos pasos clave en su replicacin. Estas balsas de lpi-
dos son tambin conocidas como: membranas resistentes a detergen-
tes, complejos insolubles en detergentes y complejos enriquecidos con
glicolpidos. Son equiparables a las islas de molculas de lpidos que se
atraen mutuamente y que otan en la membrana plasmtica, lo que per-
mite mejorar las respuestas del linfocito T al concentrar las molculas se-
alizadoras en subdominios funcionales de la membrana plasmtica.
76,77

Estas balsas de lpidos son subdominios en la membrana plasmtica y
otras vesculas internas, las cuales son altamente enriquecidas con esn-
golpidos asociados lateralmente, entre los que se intercalan molculas
de colesterol. stas se mueven en las membranas lipdicas de importan-
cia biolgica y sirven como sitios de anclaje para protenas especcas in-
volucradas en el trco por la membrana y como estacin de relevo en la
sealizacin intracelular.
76,77
La deplecin del colesterol intracelular des-
truye la capacidad de formar estas balsa de lpidos, y ha sido demostrado
que el colesterol es crtico para el mantenimiento de la infectividad del
VIH-1; as lo ha revelado el tratamiento con metil--ciclodextrina, que
elimin el colesterol de los viriones permaneciendo stos con un patrn
salvaje de sus protenas virales pero con su capacidad de infeccin aboli-
da al inhibirse su capacidad de fusin.
78
El VIH se basa fuertemente en la interaccin sobre distintas protenas para
la invasin celular y producir la infeccin. La unin y entrada es lograda por
medio de la precisa interaccin temporoespacial de estas protenas a nivel
de la membrana citoplasmtica, lo cual conlleva frecuentemente la accin
de segundos mensajeros que favorecen la infeccin por el patgeno.
79
La deplecin del colesterol de la membrana citoplasmtica ha sido aso-
ciada a la inhibicin de la entrada del VIH-1 y de la consecuente infec-
cin tanto en lneas celulares como en clulas primarias.
78,80
Durante la
infeccin por VIH-1, los CD4 actan como los receptores primarios del vi-
rus e inducen una respuesta activadora en las clulas T por medio del re-
clutamiento de correceptores p56lck y promoviendo la agrupacin con
los receptores de la clulas T-receptoras y las citoquinas co-receptoras
necesarias como el CXCR4 o el CCR5.
81,82
Usando CD4 mutantes que no
poseen la divisin de las balsas de lpidos, ha sido objetivado que la loca-
lizacin de receptor CD4 en las balsas de lpidos es necesaria para la ac-
tivacin del p56lck y entrada del VIH-1 dentro de la lnea celular CD4.
83

Sin embargo, en las clulas mononucleares perifricas y en las clulas T
leucmicas H9, el virus se localiza con CXCR4 y CCR5 en las regiones no
dependientes de estas balsas de colesterol.
84,85
Investigaciones recientes
sugieren que la unin al CD4 y el reclutamiento de citoquinas correcep-
toras se desarrollan en microdominios diferentes de la membrana cito-
plasmtica, y que la adhesin y entrada ocurren separadas en otra re-
gin de la supercie de la membrana.
80,83

Otros autores sostienen, en contraposicin a lo expuesto previamente,
que lo receptores CD4, CXCR4 y CCR5 se localizan con marcadores de
estas balsas de lpidos, la deplecin de colesterol intracelular relocaliza
estos marcadores de las balsas a una regin no relacionada con stas y,
por ende, el VIH-1 unido a estas molculas, en la presencia de colesterol;
en su ausencia se inhibe la infeccin viral productiva.
85
La fusin entre la envoltura viral y la membrana plasmtica de las clu-
las diana es el paso posterior a la adhesin del VIH-1 a ella. Aun cuando el
mecanismo de fusin no est completamente esclarecido, el colesterol pre-
sente en la envoltura viral parece jugar un rol importante en este proce-
so.
86
La disminucin del colesterol de las clulas diana reduce la coloca-
lizacin de CD4 y CXCR4 con la actina y la reduccin de la fusin de las
membranas con el virus.
87
La capacidad del VIH-1 para iniciar la fusin de
membranas puede descansar en la habilidad de la glicoprotena 41 para
unirse al colesterol y quedar posicionado en las balsas de colesterol.
88
Diversos eventos dependientes del colesterol tambin han sido identi-
cados como parte de procesos posteriores del ciclo vital del virus, como
son el ensamble y la germinacin, as como la posibilidad de mantener
la morfologa e infectividad viral.
89
De hecho, el colesterol en s mismo es
un elemento constituyente de la membrana viral y, por ende, participa en
la conformacin de su estructura; por esta razn el virin formado debe
tomarlo de la clula husped (Figura 2). La deplecin del colesterol en
las clulas infectadas por VIH-1 produce una signicativa disminucin de
la liberacin de viriones, siendo aquellos liberados con menor potencial
infeccioso.
90
Un hecho interesante es que el colesterol endgeno ha sido
ms importante que el exgeno para el ensamble.
83
Ms an, ha sido
descrito que los precursores del VIH-1 Pr55Gag y el Gag-pol se ensam-
blan en estas balsas de lpidos previo a ser transportados a la membrana
citoplasmtica.
91
El precursor de la poliprotena Pr55gag que contiene
una secuencia sealizadora que promueve la interaccin con la maqui-
naria sarcoplsmica y el sitio de liberacin de la partcula viral, es regu-
lado por la distribucin subcelular del colesterol.
92
Trabajos previos han
revelado cmo Pr55gag se asocia especcamente a las balsas de co-
lesterol y cmo la deplecin del colesterol reduce la produccin de VIH-
1.
93
Es notable como la partcula de VIH-1 puede incorporar la molcula
de adhesin intercelular (ICAM-1) debido a una asociacin entre el do-
minio citoplasmtico de ICAM-1 y Pr55gag; y la presencia de ICAM-1 es
un factor que incrementa la infectividad viral.
94
Para la recin sintetiza-
da glicoprotena 41 de la envoltura viral (gp41), sta se liga al coleste-
rol lo que le permite ser incorporada a las balsas de lpidos.
95
El rol com-
plementario del colesterol y la gp41 en la fusin de la membrana juega
un papel cardinal en la entrada y salida del VIH-1 de las clulas diana; de
esta forma, las balsas de lpidos estn nuevamente asociadas especca-
mente a la germinacin viral.
93,96
Dislipemias en pacientes infectados por el virus de la inmunodeciencia humana y los efectos de su tratamiento con estatinas | 171
Efecto de la protena reguladora del gen efector negativo (Nef)
sta protena ha sido ligada al transporte del colesterol endgeno, al si-
tio del ensamblado y germinacin viral, al enriquecimiento de las bal-
sas de lpidos con colesterol endgeno, al incremento de la formacin de
balsas de lpidos y a la estimulacin de la formacin de viriones.
97
La ex-
presin de esta protena reguladora se asocia con altas cargas virales y
progresin de la enfermedad.
66
Las balsas de lpidos asociados a la pro-
tena Nef estimulan la activacin de clulas T por medio de la secrecin
de interlukina 2 asociada a la estimulacin de los coreceptores CD3 y
CD28, unidos al colesterol por medio del extremo C de la protena Nef.
98

Esto promueve la replicacin y dispersin del VIH-1; de mutar esta pro-
tena, se disminuye la capacidad infectiva del virus.
97
Importancia de la interaccin entre LFA-1 y CAM-1
en la replicacin viral
La LFA-1 es un miembro de la familia de las beta 2 integrinas, en don-
de una unidad beta 2 es unida no covalentemente con una subunidad
alfa (Figura 3).
15
. Este grupo de molculas de adhesin transmembra-
na juega un importante papel en la curacin de heridas y la funcin del
sistema inmune. LFA-1 y sus coligandos, las molculas de adhesin in-
tercelular (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3), son dinmicamente regulados por
mecanismos intracelulares que determinan un cambio en la anidad; la
funcin de esta integrina vara dependiendo el subgrupo celular en don-
de se expresa (en las clulas T promueve la respuesta inmune mientras
que en las clulas mielodes promueve la diapdesis de los leucocitos a
travs del endotelio).
15,99
Las pequeas GTPasa Rho y Rap-1, y sus mo-
lculas efectoras, controlan estos cambios en la anidad de la LFA-1 y,
consecuentemente, el proceso de adhesin.
100
La eciencia de estas pe-
queas GTPasas puede ser afectada por prenilacin, un mecanismo que
puede ser intervenido por las estatinas.
101
En los leucocitos, la interac-
cin entre LFA-1 e ICAM-1 ayuda a guiar a las clulas al sitio de inama-
cin
102
e incrementa la presentacin de antgenos.
103
Normalmente, esta integrina existe en estado de reposo, de baja ani-
dad, pero puede ser activada a un estado de mayor anidad por medio
de la estimulacin celular. Dicha activacin comienza intracelularmen-
te y se transmite al dominio extracelular; se observ que las estatinas
(lovastatina) bloquean la interaccin entre LFA-1 e ICAM-1 in vitro por
medio de la unin a un sitio distante del sitio de adhesin de ICAM-1
(esta propiedad se observa con simvastatina, pero no con la pravasta-
tina) inhibiendo la respuesta proliferativa iniciada por la interaccin de
ambas molculas.
15

Las protenas LFA-1, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 son expresadas por
las clulas infectadas por VIH-1.
104
Y tambin son encontradas en las
envolturas virales propiamente.
105
Los niveles de expresin de estas
molculas se incrementan a medida que avanza la enfermedad,
106

en comparacin con la fase asintomtica.
107
La patogenia de la in-
feccin por el VIH-1 puede ser modulada por la interaccin ICAM-1/
LFA-1 sobre la transmisin clula a clula del VIH,
108
replicacin vi-
ral,
109
deplecin de clulas T CD4+ y destruccin de la arquitectura
de rganos linfoides secundarios.
110
La presentacin de las clulas dendrticas a los linfocitos T CD4 es cru-
cial para la transmisin del virus,
108
la cual es incrementada por mol-
culas coestimuladoras como ICAM-1 y LFA-1, as como LFA-3 y CD2.
108

La transferencia es llevada a cabo por las molculas de supercie de
las clulas dendrticas, las cuales pueden unirse a la glicoprotena de la
envoltura gp 120.
111
Se conoce cmo el VIH-1 emerge de la zona de contacto clula-clula don-
de se colocaliza tanto la LFA-1 como el ICAM-1.
112
Por ende, se puede
esperar que ambas molculas formen parte de la envoltura viral,
113
una
observacin que fue conrmada por medio de la expansin del VIH-1 en
cultivos celulares.
114
Estas molculas permanecen activas en la membrana
viral,
115
incrementando su potencia infecciosa por medio de la facilitacin
de la entrada viral en la clula diana y la entrega de material viral al cito-
plasma, lo que permite culminar en una infeccin productiva.
115
La inhibicin de las molculas ICAM-1 en las partculas virales por medio
del pretramiento con lovastatina o sinvastatina conrma la importancia
de estas molculas de adhesin en la replicacin del VIH-1 y tambin en
la eciencia de las estatinas en bloquear la interaccin LFA-1/ICAM-1.
115
Se ha diseado un compuesto denominado LFA703 que inhibe fuerte-
mente la LFA pero no afecta la actividad de la HMGCoA reductasa, inhi-
be la proliferacin de clulas T mediada por LFA-1/ICAM-1 y su adminis-
tracin por va oral reduce el reclutamiento de neutrlos en ratones con
peritonitis qumica.
La accin hipolipemiante de las estatinas se adquiere con un rango na-
nomolar de dosis, pero la accin inhibitoria de la LFA-1 se obtiene con
un rango de dosis micromolar que no puede ser usada con las dosis es-
tablecidas de estas drogas.
15
Las estatinas, por medio de la inhibicin di-
recta de la interaccin entre LFA-1 e ICAM-1 o por medio de la deple-

Inhibidores de la
transcriptaza reversa
Inhibidores de
la unin, fusin
y entrada
Inhibidores de la
proteasa
Inhibidores de la Integrasa
Modulacin de los genes
virales















Figura 2. Ciclo vital del VIH. Posibles puntos de actuacin de los antirretrovirales. En verde
se sealan los sitios de accin de las estatinas (adaptado de: Lpez-Aldeguer J, Koldo Agui-
rrebengoa J. Nuevas dianas y nuevos frmacos en el tratamiento de la infeccin por el VIH.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23:2532).
Receptor de
citoquinas
Clula presentadora de antgenos o clula endotelial
Estatinas
ICAM-1
MIDAS
Dominio I
cerrado
Dominio I
cerrado
Dominio I
abierto
Protena G
Ncleo
Leucocito
LFA inactiva
LFA activa LFA inactiva
LFA inactivada
Membrana
plasmtica
Figura 3. El efecto de las estatinas en la integrina alfa 2 beta 2 (LFA-1). MIDAS es el nombre
del sitio activo portador del in metlico responsable de la adhesin. Para referencia, vase
el texto (adaptado de Frenette SP. Clinical implication of basic research locking a leukocyte
integrin with statins. N Engl J Med 2001;345:1419-1421).
172 | I. de Urquiza
cin del colesterol intracelular de novo, alteran el ciclo celular del VIH
disminuyendo su infectividad y replicacin y, por ende, el nmero de co-
pias de ARN viral en sangre (carga viral), comportndose como compues-
tos virostticos.
15, 115, 116
Discusin
Hay pocos estudios observacionales que traten directamente sobre las
potenciales asociaciones entre dislipemias y la incidencia de enfermedad
cardiovascular en los pacientes VIH-1 positivos. El estudio DAD inform
sobre un incremento en el riesgo de infarto de miocardio del 27% por
ao con el uso de tratamientos que incluyeran INRT ms IP o INNRT o
ambos mientras que el estudio de la Administracin de Asuntos de Vete-
ranos no inform cambios en la incidencia de eventos cardiovasculares
pese al incremento en la prescripcin de IP.
6,7,102
La dicultad en la interpretacin de estos datos puede radicar en la na-
turaleza retrospectiva de este ltimo estudio, as como la corta duracin
de seguimiento en relacin con la historia natural de la aterosclerosis y
el pequeo nmero de eventos cardacos. Y en cuanto al estudio DAD, se
obtuvo una poblacin VIH negativo con un riesgo similar de enfermedad
cardiovascular y no se realizaron ajustes por hipertensin, diabetes y lipi-
dodistroa, lo que limita la interpretacin de los datos, segn sus auto-
res. La poblacin de este estudio posea factores de riesgo cardiovascular
que en el anlisis no se consideraron.
6,7
Estos estudios concuerdan en que los eventos cardiovasculares se en-
cuentran incrementados en los pacientes VIH-1 positivos. As, el trata-
miento de los factores de riesgo incluida la dislipemia es una necesidad,
por lo que las estatinas ocupan un lugar ineludible.
2
La dislipemia se produce fundamentalmente con el uso de IP, los cuales
parecen ser el principal factor de riesgo para desarrollarla.
26,35,38,39
Sin
embargo, no todos los IP son capaces de inducirla con la misma intensi-
dad. El ritonavir es el que tiene un efecto ms deletreo, y en el extremo
opuesto se encuentra el saquinavir, que produce escasas o nulas altera-
ciones en el perl lipdico.
35,37,39,44
Los pacientes con historia familiar de
hiperlipidemia y los que tienen dislipemias preexistentes pueden tener
un mayor riesgo de desarrollar hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia
graves si son tratados con IP.
6,7
A lo largo del presente trabajo de revisin se ha podido ver que la ma-
yora de las fases del ciclo vital del virus de la inmunodeciencia huma-
na tipo 1 se basa en el colesterol. En ausencia de este esteroide, la ad-
hesin y la fusin del VIH-1 a su clula husped resultan severamente
comprometidas. Ello es debido a la alteracin conformacional de las bal-
sas de lpidos en donde se encuentran los correceptores virales y a la al-
teracin directa de la interaccin de stos con las clulas husped, que
consecuentemente afecta la sealizacin intracelular.
80
Los efectos de la
deplecin del colesterol en el ciclo celular son tambin deletreos para el
VIH-1, disminuyendo la expresin viral intracelular. As, es posible que el
control del colesterol por medio de las estatinas interera con varios pa-
sos clave en la replicacin viral, lo cual ofrecera nuevas estrategias tera-
puticas al actual arsenal de drogas antirretrovirales.
89,91,92
En otros aspectos, parece claro que la interaccin entre LFA-1 y sus li-
gandos determinan un rol en la regulacin de la respuesta inmune y en
varios pasos del ciclo vital del VIH-1.
105,108
Bloquear el sitio L-s de la inte-
grina LFA-1 con nuevos derivados de las estatinas como el LFA703 pue-
de representar una nueva forma de tratamiento ms seguro.
68
Se suma
a esto que la inhibicin de la prenilacin de las molculas reguladoras
puede alterar varios aspectos de la respuesta inmune. La inhibicin de la
prenilacin de las GTPasas por la lovastatina parece promisoria en el tra-
tamiento de estos pacientes.
66

Es conocido que la hiperactivacin del sistema inmune juega un rol central
en la evolucin de la enfermedad en las personas infectadas por el VIH-1.
Con el propsito de reducir la carga viral, se ha propuesto el uso de dro-
gas virostticas como alternativa teraputica. En este contexto las estati-
nas pueden ser usadas como agentes virostticos. Hasta el momento, un
limitado nmero de estudios in vitro e in vivo apoyan la actividad anti-
rretroviral de las estatinas.
66
En contraposicin a esto, se encuentra vasta
informacin en la literatura que describe las propiedades inmunomodula-
doras y antiinamatorias de las estatinas en varios tipos de modelos expe-
rimentales. Estos efectos podran ser formulados en tres aspectos.
13,17
1. Por su accin hipolipemiante, pueden enlentecer el ciclo celular,
modicar segundos mensajeros y disminuir la entrada viral, as
como su germinacin.
2. Por la inhibicin de la prenilacin de GTPasa, pueden detener
el movimiento celular y disminuir la expresin y anidad de las
molculas LFA-1/ICAM-1.
3. Por bloquear la interaccin LFA-1/ICAM-1, pueden atenuar va-
rios componentes de las respuestas inmunolgicas, inamato-
rias y virolgicas.
Por estos mecanismos se Inhibe el ciclo viral, por lo cual desciende su repli-
cacin y de este modo es esperable observar la cada de la carga viral.
66
Conclusin
Los cambios metablicos son comunes en los adultos infectados por
VIH-1 que se encuentran recibiendo tratamiento antirretroviral (INNTR
e IP) y la evidencia actual sugiere que estos pacientes poseen un ries-
go incrementado de enfermedad cardiovascular. Dentro de estos cambios
metablicos, la dislipemia se asocia ms fuertemente a enfermedad car-
diovascular (desarrollo de aterosclerosis precoz); intervienen en su pato-
genia la infeccin por VIH-1 y el tratamiento antirretroviral.
Los antirretrovirales permanecen como componentes fundamentales del
tratamiento de la infeccin por VIH-1 por su efecto en la disminucin de
la morbimortalidad. El manejo clnico de la terapia se complica por la
toxicidad a largo plazo de estos frmacos, que generan aumento de la
enfermedad cardiovascular. Ante el claro impacto positivo de la terapia
TARGA en la sobrevida de los pacientes afectados por la infeccin del vi-
rus de la inmunodeciencia humana, no se justica su interrupcin con
el objetivo de descender el colesterol.
Se necesitar evaluar: los riesgos de nuevas toxicidades relacionadas con
el tratamiento y de recada virolgica al cambiar las drogas antirretrovi-
rales, los riesgos potenciales de las interacciones de las drogas hipolipe-
miantes y los efectos adversos secundarios al uso de stas.
Se requiere un cuidadoso control cardiolgico para los pacientes que han
de iniciar o se encuentran bajo tratamiento antirretroviral, especialmen-
te en aquellos con factores de riesgo cardiovasculares conocidos, debi-
do al efecto proaterognico de los inhibidores de la proteasa que actan
sinrgicamente en la aceleracin de la enfermedad cardiovascular y au-
mentan el riesgo de muerte de esta causa.
La verdadera importancia de la dislipemia en los enfermos VIH-1 con
TARGA estiba en su capacidad aterognica; ello la convierte en factor
de riesgo cardiovascular, con frecuencia asociado a otros como obesi-
dad visceral, resistencia insulnica, diabetes, tabaquismo o hipertensin.
Dislipemias en pacientes infectados por el virus de la inmunodeciencia humana y los efectos de su tratamiento con estatinas | 173
Es pues necesario establecer pautas teraputicas que tengan en cuenta
las particularidades de estos enfermos y sus tratamientos.
El avance en el conocimiento de los efectos de los inhibidores de la pro-
teasa y los inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa reversa en el
metabolismo lipdico llevarn a la generacin de nuevas terapias farma-
colgicas con menores o ninguna alteracin metablica. La comprensin
de este problema puede llevar tambin al desarrollo de nuevas terapias
farmacolgicas para las dislipemias y otras alteraciones metablicas no
relacionadas con la infeccin.
Se observan elevaciones del LDL-C por encima de los lmites establecidos
como aceptables en un porcentaje elevado de los pacientes bajo trata-
miento. Mediante marcadores de arteriosclerosis precoz y de su progre-
sin, como el grosor de la ntima de la cartida, se comprueba que sta
es ms gruesa en personas infectadas por VIH-1 (con o sin TARGA) que
en la poblacin no infectada, y que en los pacientes con TARGA es ma-
yor que en los no tratados. Todo lo anterior puede hacer que en pocos
aos la poblacin VIH se vea afectada por un incremento en la enferme-
dad cardiovascular.
Con respecto a la carga viral, las estatinas, por diferentes mecanismos, dis-
minuyen la infectividad viral por medio bloqueando el ciclo vital del virus,
lo que reduce el nmero de copias de ARN viral srico con la consiguien-
te declinacin de la carga viral. Esto ha sido visto in vivo e in vitro y, si bien
la experiencia en pacientes no ha sido amplia, la extensa investigacin en
diversos modelos experimentales permite sostener la hiptesis sobre la ca-
pacidad de las estatinas de actuar como frmacos antirretrovirales, aun-
que en forma virosttica; su empleo en el tratamiento de la infeccin por el
VIH-1 tiene buena tolerabilidad, bajo costo, un efecto hipolipemiante reco-
nocido en el tratamiento de la dislipemia asociada al TARGA y amplia dis-
ponibilidad, por lo que estos frmacos constituiran una alternativa tera-
putica. Para poder armar estas hiptesis se requieren estudios clnicos
de mayor potencia dirigidos a evaluar especcamente este punto.
Agradecimientos
Por medio de estas palabras, hago llegar mi agradecimiento a todos
aquellos que me facilitaron este proceso.
La gratitud es sinnimo de felicidad convertida en maravilla
Chesterton
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