Arlindo Ugulino Netto MEDICINA P2 2008.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
BIOQUMICA

GLICLISE E GLICONEOGNESE
(Prof. Maria Auxiliadora)

Gliclise o metabolismo da glicose para obteno de
energia. Quando os nveis desse acar se elevam no sangue,
a insulina liberada, para que as clulas captem esse
carboidrato ao acionar os transportadores de glicose (GLUT).
GLUT 1: Hemcias, rins e crebro.
GLUT 2: Fgado e pncreas, no depende de insulina,
mas o seu transporte aumenta com a presena desse
hormnio.
GLUT 3: Neurnios e placenta.
GLUT 4: clulas musculares e adiposas, dependente de
insulina.
GLUT 5: parede do intestino delgado.

O metabolismo da glicose inicia pela captao celular. Neste momento, ela transformada em glicose-6-
fosfato, a qual j participa da glicognese, da gliclise e na via das pentose fosfato. Logo, ela tem como principais
destinos:
Armazenada: glicognio, amido, sacarose.
Oxidada atravs da gliclise: piruvato.
Oxidada atravs da via das pentoses fosfatos.

OBS
1
: Tipos de degradao da glicose.
Gliclise anaerbica: Ocorre na ausncia de oxignio, produzindo dois moles de ATP por molcula de glicose.
Gliclise aerbica: Presena de oxignio com produo de 2 moles de ATP e 2 de NADH.


VIA GLICOLTICA
a via metablica, que ocorre no citosol, responsvel por quebrar a molcula de glicose nos tecidos uma srie
de 10 reaes que prepara a glicose para o fornecimento de energia, convertendo-a em piruvato.
A via glicoltica pode acontecer
aerobicamente ou anaerobicamente.
Nesta, o rendimento de apenas 2
molculas de ATP, enquanto a via
aerbica, o rendimento e de cerca de 38
ATP, sendo muito mais vantajosa. Note
que a formao de piruvato a partir da
glicose pode ocorrer de forma anaerbica,
sendo transformada em lactato (como nos
msculos lisos).


OBS: Principais fontes de carbono e energia para a gliclise:
Carboidrato:
Amido: nutriente derivado dos vegetais (maltose e isomaltose)
Lactose: componente do leite (glicose e galactose)
Sacarose: presente nas frutas (glicose e frutose)
Glicose: produto da digesto do amido, sendo a forma de carboidrato mais abundante nas clulas do corpo.
Glicognio: forma de armazenamento da glicose nos animais, sendo classificado como um polmero de glicose.







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A via glicoltica est dividida em duas fases distintas: fase de investimento (a glicose transformada em
gliceraldedo-3-P por meio de uma via em que no h ganho de ATP, mas sim, uso de energia) e fase de ganho de
energia (gliceraldeido-3-P transformado em piruvato, produzindo quatro molculas de ATP), tendo um rendimento geral
de 2 ATP.

1. Fase de Investimento: - 2ATP
A glicose, para entrar e ser armazenada
dentro das clulas, deve ser fosforilada.
Para isso, a enzima glicoquinase (no tecido
heptico) ou a hexocinase (nos demais
tecidos) retira uma partcula de fsforo de
um ATP e o introduz na molcula deste
carboidrato, formando a glicose-6-fosfato.
Esta constitui um substrato da enzima
fosfoglico-isomerase, responsvel por
convert-la em frutose-6-fosfato. A
fosfofruto-cinase-1 a enzima responsvel
pelo uso de mais uma molcula de ATP
nesta via de investimento, formando
frutose-1,6-bifosfato, uma molcula de 6
carbonos que pode ser degradada em 2
molculas menores (diidroxiacetona-
fosfato e gliceraldedo-3-fosfato, cada
uma com 3 tomos de carbono) atravs da
ao da aldolase. Destas duas molculas
menores, apenas o gliceraldedo-3-P
capaz de participar da 2 fase da via
glicoltica.



2. Fase de ganho energtico: -2ATP + 2ATP + 2ATP = 2ATP + 2 molculas de NADH+H
+
.

Para cada molcula de glicose, entram na fase de ganho energtico da
via glicoltica duas molculas de gliceraldedo-3-fosfato (portanto, todo
saldo de ATP a cada reao ser multiplicado por 2). Cada molcula de
gliceraldedo-3-fosfato ganha um tomo de fsforo inorgnico (P
i
) na
reao catalisada pela enzima gliceraldedo-3-fosfato-desidrogenase.
Nesta reao, ocorre a formao de 2 molculas de NAD+H
+
(cada uma
destas molculas ser convertida em 3 molculas de ATP na ltima
etapa do metabolismo energtico aerbio do corpo: a cadeia
respiratria; portanto, estas molculas de ATP no entram na contagem
do saldo da via glicoltica). Esta reao forma, ento, duas molcula de
1,3-bifosfoglicerato, convertidas pela fosfogliceratocinase em duas
molculas de 3-fosfoglicerato, reao que rende as 2 primeiras
molculas de ATP da via glicoltica. As molculas de 3-fosfoglicerato
so convertidas em duas molculas de 2-fosfoglicerato pela enzima
fosfoglicerato-mutase, a qual no produz ATP, mas apenas muda a
localizao do fosfato na cadeia de carbono. A converso das
molculas de 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato ocorre graas a
ao da enzima enolase, a qual promove uma reao de desidratao.
As duas molculas de fosfoenolpiruvato so ento convertidas em
piruvato, atravs da reao catalisada pela piruvato-cinase, formando
mais 2 molculas de ATP.

OBS
3
: A via glicoltica ocorre tanto na presena quanto na ausncia de
O
2
.
OBS
4
: Note que h trs reaes irreversveis na via glicoltica (a 1, a 3
e a 10 reao), sendo elas as reguladoras da via glicoltica. Porm,
a principal reguladora a enzima fosfofrutocinase (3 reao), que no
permite a continuao da via se houver algum erro.

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ENZIMAS REGULADORAS DA GLICLISE
1. Fosfofrutoquinase:
Principal enzima de controle da via glicoltica.
Catalisa a etapa comprometedora da via glicoltica que a fosforilao da frutose -6-fosfato a frutose
1,6-bifosfato.
Regulada por efetores alostricos negativos: ATP, citrato e ons hidrognio.
Regulada por efetores alostricos positivos: AMP e frutose-2,6-difosfato.

2. Hexocinase
Catalisa a primeira reao da gliclise
inibida pela elevao da concentrao de glicose 6-fosfato
A inibio da fosfofrutoquinase leva a inibio da hexoquinase.

2. Glicoquinase: isoenzima da hexoquinase presente no fgado.
No inativada pela glicose 6-fosfato
Fornece glicose 6-fosfato para a sntese do glicognio
Proporciona ao crebro e aos msculos a primeira opo glicose quando o seu suprimento limitado.

3. Piruvato quinase
Quando o nvel de glicose baixo, o glucagon dispara uma srie de reaes de AMP cclico fosforilando a
piruvato quinase diminuindo a sua atividade.
Atividade reduzida pela alta concentrao de ATP.

OBS
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: Defeitos nessas enzimas da via glicoltica so muito raras, pois, incompatvel vida um indivduo ser incapaz de
realizar a gliclise. Defeito na enzima piruvato quinase, por exemplo, gera um quadro de anemia hemoltica, pois ela
est relacionada com a ATPase que d o aspecto bicncavo da hemcia.

INIBIDORES DA GLICLISE
1. A 2-desoxiglicose:
um outro substrato da hexoquinase, que pode dar preferncia a ela, formando 2-desoxiglicose 6-
fosfato.
A 2-desoxiglicose 6-fosfato no um substrato da reao catalisada pela fosfoglico isomerase.
A 2-desoxiglicose 6-fosfato acumula-se na clula e compete com a enzima.
2. Reagentes sulfidrlicos: Inibem a glicerol 3-fosfato desidrogenase.
3. Fluoreto: o anticoagulante fluoreto impede que as hemcias consumam a glicose do soro para anlise, inibindo
a enzima enolase (impedindo que ocorra a via glicoltica), evitanto a coleta de resultados errneos,
diferentemente do anticoagulante EDTA.

REGENERAO DO NAD+
O NAD oxidado (NAD+) tem uma concentrao limitada no citosol, porm, ele de suma importncia para
realizar a 6 reao da via glicoltica, quando se converte em NAD reduzido (NADH+H
+
). Por isso, necessrio uma
regenerao (reoxidao) do NAD para que essa molcula mantenha suas concentraes citoslicas constantes e
participe da via glicoltica.
Essa regenerao ocorre em duas condies:

1. Condio anaerbica: Quando o piruvato convertido
em lactato, ele utiliza o NAD reduzido, recuperando-o
como NAD oxidado. A enzima que catalisa essa reao
a lactato desidrogenase.

OBS
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: Quando o lactato produzido demasiadamente pelos msculos em exerccios rigorosos, esse lactato causa
acidez nas fibras musculares, gerando cimbras.


2. Condio aerbica: se d por meio de duas lanadeiras: a malato-aspartato (rende 3 ATPs por meio da
NADH+H
+
) e a glicerol-fosfato (rende 2 ATPs, por meio do FADH
2
). Esse rendimento energtico se d
justamente por meio desses equivalentes redutores (NAD e FAD) que, quando reduzidos, participam da cadeia
respiratria na mitocndria. Porm, interessante manter a concentrao de NAD oxidado no citoplasma, da a
importncia dessas lanadeiras.



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a) Lanadeira malato-aspartato: neste conjunto de reaes, o -cetoglutarato (-KG) e o aspartato so
convertidos em aspartato e oxalacetato a partir da ao da aspartato-amino transferase (TGO), isto , uma
reao de transaminao (OBS
14
). O oxalacetato convertido em malato graas reao catalisada pela
enzima malato desidrogenase citoslica reao responsvel por restaurar a molcula de NAD, a qual torna-se
novamente oxidada para participar da via glicoltica. Para que estas reaes continuem acontecendo,
necessrio que o malato forme aspartato novamente. Para isso, o malato deve entrar na mitocndria por meio de
um sistema anti-porte (isto : o malato entra na organela em troca de uma molcula de -KG). Uma vez na
mitocndria, o malato convertido em oxalacetato, o qual convertido, junto ao glutamato, em aspartato. O
aspartato, ento, sai da mitocndria (em troca de uma molcula de glutamato que entra na organela) e inicia o
ciclo novamente.




b) Lanadeira Glicerol-fosfato: o diidroxiacetona-fosfato formado a partir da degradao da glicose-6-fosfato na
ltima reao da 1 fase da via glicoltica, pode ser convertida em gliceraldedo-3-fosfato (pela enzima triose-
fosfato-isomerase, para ento participar da 2 fase da via glicoltica) ou em glicerol-3-fosfato (por meio da ao
da enzima glicerol-3-desidrogenase). Nesta reao, ocorre a regenerao do NAD para restabelecer seus nveis
citoslicos.






OBS
7
: FADH
2
: 2 ATPs; e NADH+H
+
: 3 ATPs
O NADH mitoslico formado pela lanadeira malato-aspartato pode ser utilizado pela cadeia respiratria, para
a produo de trs molculas de ATP pela fosforilao oxidativa.




O FADH
2
obtido pela lanadeira glicerol fosfato gera apenas duas molculas de ATP:






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GLICONEOGNESE
Aps uma refeio rica em
carboidratos, os nveis de glicose se elevam.
Nesse momento, a insulina liberada
facilitando a captao de glicose pelas
clulas, sendo fosforilada para seguir trs
caminhos. Um desses caminhos o
armazenamento e forma de glicognio, que
durante os intervalos das refeies, ser
degradado para fornecimento de energia com
o auxlio da liberao de glucagon. Porm,
esse glicognio se esgota em um prazo de 18
a 24 horas. Em um jejum prolongado, o
organismo lana mo de outro meio para
buscar energia, como a gliconeognese ou a
liplise (-oxidao).
A gliconeognese a formao de
glicose a partir de substncias que no so
carboidratos: piruvato, lactato, alanina e
glicerol. uma via universal encontrada em
todos os animais, vegetais, fungos e
microorganismos.

OBS
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: A alanina utilizada na gliconeognese garantida pela dieta (resultado da degradao protica), pois o organismo
dificilmente utiliza protenas armazenadas no corpo (massa magra), uma vez que elas so essenciais para inmeras
outras funes.

A gliconeognese, assim como na gliclise, ocorre por meio de 10 reaes (que resultam em piruvato). A
diferena, que a primeira se d no percurso inverso da segunda, em que teremos piruvato dando origem a glicose.
Sete, das 10 enzimas da gliclise, so as mesmas. Mudam apenas as enzimas das reaes irreversveis (hexocinase
1; frutocinase-1 3; e piruvato quinase-10).

FORMAO DE GLICOSE A PARTIR DO LACTATO
O lactato formado a partir de piruvato quando a
via glicoltica segue na ausncia de oxignio, como em um
msculo em atividade intensa. Vale lembrar tambm que,
nessa condio anaerbica, at o NAD reoxidado. Na
presena de O
2
, o piruvato segue o ciclo de Krebs,
resultando em CO
2
e H
2
O.
O glicognio quebrado pela via glicoltica at
formar piruvato (muscular), que ser transformado em
lactato pela enzima lactato desidrogenase. Este cair na
corrente sangunea para ser novamente transformado em
piruvato no fgado pela mesma enzima (reao reversvel),
para seguir a via da gliconeognese, transformando-se em
glicose-6-fosfato para ser disponibilizada para os diversos
tecidos para obteno de energia.
Ao chegar aos hepatcitos, o piruvato entra nas
mitocndrias, pois s esta organela possui enzimas
capazes de transformar o piruvato em uma substncia
gliconeognica.

OBS
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: Indivduos que tem deficincia na enzima biotinase,
vo sofrer de hipoglicemia por no acontecer a
gliconeognese, que tende a manter constante os nveis
glicmicos (homeostase). O exame desta enzima parte
do teste do pezinho.
OBS
10
: A gliconeognese ocorre no citoplasma, apenas
essa perquena parte das reaes (ao lado) ocorre nas
mitocndrias para que o lactato seja convertido em uma
substncia gliconeognica (oxaloacetato).

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a) Lactato formado a partir do Piruvato
(formado pela via glicoltica).
Nos msculos o Piruvato convertido em
lactato pela lactato desidrogenase.
b)Lactato atravs da corrente sangnea vai
para o fgado.
c)No fgado, o lactato convertido em
piruvato pela ao da lactato desidrogenase.
O piruvato no forma o fosfoenolpiruvato
(reao irreversvel).
d) O piruvato penetra na mitocndria e sofre
uma carboxilao pela ao da piruvato
carboxilase, formando oxaloacetato. Essa
enzima requer biotina como cofator.
e) O oxaloacetato no transportado para o
citosol e transformado em malato pela
malato desidrogenase, a qual atravs de
transportadores de membrana transportado
para o citosol.
f) No citosol, o malato transformado em
oxaloacetato pela malato desidrogenase
citoslica.
g) O oxaloacetato descarboxilado pela
fosfoenolpiruvato carboxicinase, formando o
fosfoenolpiruvato.
h) O fosfoenolpiruvato, atravs das reaes
da gliconeognese, forma a glicose-6-P, a
qual pela ao de glicose-6-fosfatase, forma
a glicose.








OBS
11
: A glicose formada pela via gliconeognica segue pela corrente sangnea e usado como fonte de energia pelos
msculos e outros tecidos.
OBS
12
: Reaes da via glicoltica que no so utilizadas pela gliconeognese.
1 reao:
3 reao:

10 reao:

Na gliconeognense, essas reaes, por serem irreversveis, sero catalisadas por novas enzimas:

10 reao:

3 reao:

1 reao:



OBS
13
: A via da gliconeognese requer gasto de ATP, sem ter nenhum rendimento. Essa energia proveniente da -
oxidao, que nos d uma boa produo de ATP.


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VIA DA GLICONEOGNESE A PARTIR DO GLICEROL
O glicerol produzido pela liplise dos triglicerdeos no fgado. Ele fosforilado pela glicerol cinase, formando o
glicerol-3-P. Este se transforma em diidroxiacetona-P, atravs da enzima glicerol-3-P-desidrogenase.
So necessrios 2 molculas de glicerol (3 C), uma forma diidroxiacetona-P e a outra gliceraldedo-3-P. Juntas
formam a frutose-1,6-bifosfato, a partir da segue as reaes da gliconeognese para a formao da glicose.


VIA DA GLICONEOGNESE A PARTIR DA ALANINA
No msculo, o piruvato resultante da gliclise, pode ser convertido em alanina
pela reao de transaminao. A alanina vai para a corrente sangnea e segue
para o fgado.
No fgado, a alanina convertida novamente em piruvato, e este usado
para produzir glicose pela via gliconeognese em um processo semelhante ao do
lactato.





OBS
14
: Reao de transaminao: um aminocido se
liga a um -cetocido e seu grupo amino transferido,
tornando-se em outro aminocido.

AMINOCIDOS GLICONEOGNICOS

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VIAS OPOSTAS DA GLICLISE E DA GLICONEOGNESE



INIBIO DA GLICONEOGNESE