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229 Colestasia intraheptica de embarazo: Un enigma en resolucin

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C
I
A
231 Colestasia intraheptica de embarazo: Un enigma en resolucin
INTRODUCCIN
La colestasia intraheptica de embarazo (CIE),
tambin llamada colestasia obsttrica, es un desorden
que precisamente afecta al hgado y es especfco
del embarazo. Los sntomas pueden ser severos
e incapacitantes para la madre. Sin embargo, el
curso clnico es normalmente benigno. En el feto
se ha informado, una frecuencia alta de trabajo de
parto, parto prematuro y muerte fetal de etiologa
desconocida. Debido a su forma de presentacin
clnica y su epidemiologa, la ausencia de un
conocimiento cabal de los factores etiolgicos y el
incipiente conocimiento del compromiso fetal, esta
condicin ha representado un enigma y un desafo
para numerosos investigadores
(1)
.
El presente captulo resume el conocimiento
actual con respecto a CIE y sus complicaciones, con
nfasis, en la nueva informacin recogida respecto
a la base gentica de la enfermedad as como de los
mecanismos responsables de las complicaciones
fetales, parto prematuro y muerte fetal.
Caractersticas clnicas, patolgicas y epide-
miolgicas
La CIE se caracteriza por la ocurrencia de prurito
generalizado, predominante en las palmas y plantas
de las extremidades, con predominio nocturno. El
prurito no est asociado con lesiones superfciales de
la piel. Usualmente se inicia en el tercer trimestre, y
contina hasta el fn de gestacin, cediendo unos das
despus del parto. En un subgrupo de pacientes, cuya
proporcin vara entre un 20% y 2% dependiendo de la
prevalencia de la enfermedad se observa ictericia leve
y alto nivel plasmtico de bilirrubina conjugada. El
diagnstico de CIE se establece principalmente sobre
una base clnica. Las pruebas de la funcin del hgado,
incluyendo los niveles cidos biliares del plasma
y la evolucin clnica con desaparicin del prurito
precozmente post parto confrman el diagnstico.
El marcador bioqumico mejor conocido de
esta condicin es un aumento (en ayuna o post-
prandial) en la concentracin del plasma de cidos
biliares primarios de la bilis, como cido clico o
quenodeoxiclico. Sus niveles son 10100 veces
mayores que los encontrados en mujeres embarazadas
sanas
(24)
.

Se pueden hallar aumentos de colesterol
plasmtico, fosfatasas alcalinas, 5 nucleotidasas y
de transaminasas
(1,3,5)
. Adicionalmente, otras pruebas
de laboratorio son tiles para realizar el diagnstico
diferencial y excluir condiciones tales como hepatitis
viral o auto inmune, infecciones parasitarias, alergias
cutneas, clculos biliares de colesterol o desordenes
metablicos
(5)
.
Los anlisis histopatolgicos de especmenes
de biopsia de hgado evidencian la existencia de
una colestasia intraheptica leve caracterizada por
acumulacin de bilis pigmentada en el hepatocito y
tumefaccin del conducto biliar. En la microscopa
electrnica es posible observar un ensanchamiento
del canalculo biliar
(revisado en 1)
.
La colestasia intraheptica de embarazo ha sido
descrita en casi todos los grupos tnicos; sin embargo,
su prevalencia es alta en nuestro pas, particularmente
en la poblacin araucana y tambin en Suecia
(revisado en
1)
, considerando que en Amrica del Norte y otros
pases el reporte es poco frecuente. A pesar de esto,
recientemente la frecuencia del diagnstico de CIE
ha disminuido en Chile y Suecia. En Chile, antes de
1985 la incidencia de CIE alcanzaba un 15% de todos
COLESTASIA INTRAHEPTICA DE EMBARAZO: UN
ENIGMA EN RESOLUCIN
Drs. Alfredo M. Germain A
(1)
, Mara Soledad Reyes S
(2)
,
Marta Snchez M
(1)
, Juan Carlos Glasinovic
(3)
.
1. Ginecoobstetra. Departamento de Obstetricia y Ginecologa , Clnica Las Condes.
2. Nutricionista.Escuela de Nutricin y Diettica. Facultad de Ciencias de La Salud, Universidad Andrs Bello
3. Departamento de Gastroenterologa, Facultad de Medicina. Pontifcia Universidad Catlica de Chile.

232 Captulo 9 - Obstetricia
los embarazos. En un hospital universitario de la
regin metropolitana de Chile (Pontifcia Universidad
Catlica de Chile), la frecuencia de CIE entre 1997
y 1999 fue del 1.5% y durante el ao 2002-2003
se report en menos del 1% del total de embarazos
(datos no publicados). Adems, la intensidad de los
sntomas clnicos y anormalidad de las pruebas de
laboratorio de la funcin heptica puede variar tanto
en los embarazos siguientes al ndice como durante
el curso de un embarazo dado, al parecer en forma
aleatoria
(5)
.
Etiologa
A pesar de la gran cantidad de investigaciones,
la etiologa de la CIE no ha logrado ser establecida
en forma precisa. Al parecer factores endocrinos,
genticos y medioambientales juegan un rol
importante. Se cree que la condicin resulta de una
predisposicin gentica del sujeto al efecto de los
estrgenos plasmticos sobre el hgado
(6)
.
El rol de los estrgenos en CIE
Aunque muchos datos clnicos y epidemio-
lgicos, apoyan un rol etiolgico para los estrgenos,
el mecanismo molecular de tal asociacin no es
an comprendido totalmente. La evidencia clnica
que apoya el rol de los estrgenos en CIE est
basada en la relacin entre el curso temporal de la
enfermedad y los niveles de estrgenos durante la
gestacin (manifestacin del cuadro durante el tercer
trimestre cuando la produccin de los estrgenos
logra su mximo nivel). La frecuencia de CIE es
cinco veces mayor en los embarazos con altos
niveles de estrgenos, como ocurre en los embarazos
mltiples; y la observacin de que pacientes con
CIE frecuentemente desarrollan sntomas clnicos
similares durante el uso de anticonceptivos orales
combinados.
En voluntarios normales (hombres y mujeres) los
estrgenos inducen una disminucin reversible en el
clearence heptico de bromosulfalena
(7)
, la intensidad
del cambio colestsico inducido por los estrgenos es
ms alto en las mujeres con historia de CIE comparada
con los controles. Es ms, mujeres y hombres cuyas
hermanas o madres han tenido CIE presentaron
una respuesta exagerada a la administracin de los
estrgenos, sugiriendo una susceptibilidad familiar a
la colestasia inducida por estrgenos
(7)
. El mecanismo
exacto de esta asociacin es actualmente desconocido.
Se ha sugerido que los estrgenos, actuando en el lado
baso lateral del hepatocito, podran disminuir la fuidez
de la membrana, alterar las funciones de las protenas,
o inducir disrupcin en la integridad estructural
y funcional de los tight juntion hepatocelulares,
generando trastornos en las vas excretoras del
canalculo biliar
(8,9)
. Sin embargo, nuestros datos
no muestran diferencias en los niveles de estradiol
o progesterona en plasma de pacientes con CIE
comparado con embarazadas normales
(10)
. Evidencias
recientes indican que los niveles en el plasma materno
de dehidro-3-epiandrosterona sulfato, el precursor del
estriol de origen suprarrenal fetal, est reducido en el
plasma de pacientes con CIE, lo que deriva en una
disminucin de la sntesis de estriol desde la placenta
(11)
. La naturaleza exacta y las consecuencias de la
disminucin de la funcin endocrina adrenal fetal
asociada a una disminucin en la produccin del
estriol, todava no est determinada.
Tambin se ha sugerido que la progesterona (o
un metabolito) est relacionado de forma casual en el
desarrollo de CIE. La sntesis de progesterona durante
la CIE se mantiene en un nivel normal, pero se ha
observado incrementos en los niveles plasmticos
de metabolitos de progesterona sulfatada
(12)
. Sin
embargo, no se ha establecido si los cambios en el
metabolismo de la progesterona son la causa o una
consecuencia de la colestasia heptica.
El rol gentico en la CIE
Una base gentica en la etiologa del CIE se
ha basado en resultados de estudios poblacionales,
de pedigree y anlisis genticos moleculares. La
incidencia CIE muestra una marcada variacin
tnica y geogrfca. El alto predominio en Chile
(13)
y
Escandinavia
(14)
sugiere que pueden existir mutaciones
en esas poblaciones. La condicin es ms comn en
mujeres que tienen parientes cercanos con historia
de CIE
(5)
y el escaso nmero de estudios de pedigree
publicados incluyendo uno realizado por nuestro grupo
en una familia con CIE y bito fetal recurrente (datos
no publicados), sugieren herencia de tipo autosmica-
dominante y sexo-limitada
(15-17)
(Figura 1).
Los rasgos clnicos de la CIE son heterogneos;
por consiguiente, la etiologa gentica resulta
compleja. Claves de las causas genticas de esta
condicin fueron obtenidas en los estudios realizados
en pacientes afectados por colestasia intraheptica
familiar progresiva infantil (PFIC) que se caracteriza
por la manifestacin aguda de colestasia durante la
niez temprana la que puede cursar luego en cirrosis
y falla heptica antes de alcanzar la adultez
(18)
. El
cuadro es clasifcado en tres subtipos: PFIC 1 a 3; los
nios con PFIC-1 y 2 tienen bajas concentraciones
de cidos biliares de la bilis y de bajos a normales
233 Colestasia intraheptica de embarazo: Un enigma en resolucin
niveles de gamma glutamiltranspeptidasa (-GT)
en el suero. Los pacientes con PFIC-3 presentan
niveles sricos de -GT aumentados y reduccin de
fosfolpidos y bilirrubina pero, con una concentracin
normal de cidos biliares
(19)
junto con la histologa
heptica caracterstica que revela la inflamacin
de conducto de portal y proliferacin ductular
(20)
.
Mutaciones homocigotas del gen MDR3 -Multidrug
resistence 3- han sido descritas en tres genealogas de
pacientes con PFIC-3
(17-19)
. Las madres heterocigotas
de dos nios afectados con PFIC-3 tenan sntomas
consistentes con CIE
(17-19)
. En uno de estos casos en la
cual una gran lnea consangunea familiar presentaba
la coexistencia PFIC-3 y CIE, tres de las seis madres
con ICP presentaron embarazos complicados con
inexplicadas muertes intra-uterinas
(17)
. Cuatro de
las seis mujeres mostraron ser heterocigotas para la
mutacin de MDR3 para las cuales el caso ndice fue
homocigoto
(17)
. A pesar de estos reportes, lo habitual es
que la CIE se presente en mujeres sin historia familiar
de PFIC. Recientes investigaciones en un subgrupo
de mujeres con CIE y -GT elevado han descrito
una mutacin missense en el gen MDR3 en una de
las pacientes
(21)
. Esta mutacin caus una disrupcin
del trnsito proteico con una subsecuente reduccin
de protena funcional en la superfcie celular
(21)
.
Los estudios sobre la distribucin del haplotipo de
antgeno leucocitario humano (HLA) fallaron en
demostrar una relacin entre los pacientes con historia
de CIE y HLA
(22)
. Asimismo, un estudio en alelos de
clase II HLA no encontr ninguna diferencia entre los
pacientes con CIE y los controles
(23)
.
Rol de factores medioambientales en CIE
Se ha sugerido la participacin de un factor
medioambiental an no identifcado en CIE. Dicha
sugerencia es basada en los siguientes hallazgos:
1) En Chile, slo 60% de los pacientes que
desarrolla CIE presentar esta condicin en un
embarazo subsecuente.
2) La intensidad de la colestasia cambia durante
el embarazo.
3) La prevalencia de la enfermedad tiene una
distribucin geogrfca y estacional, con un aumento
en el nmero de los casos durante la primavera
(5,6)
.
Numerosos factores medioambientales han sido
propuestos de forma causal en el desarrollo de CIE,
incluso los contaminantes presentes en los pesticidas,
cido ersico (un cido graso monoinsaturado de
cadena-larga) presente en el aceite de semilla de
raps y la deficiencia diettica de oligoelementos
como selenio
(24)
. Sin embargo, ninguno de stos ha
sido confirmado como el factor medioambiental
relacionado a la aparicin de CIE.
En resumen, la CIE tiene una etiologa compleja
con posibles factores genticos, endocrinos y
medioambientales. La informacin con respecto
a la etiologa de la CIE es diversa e insufciente
para generar una conclusin final. Al parecer la
enfermedad tiene una predisposicin gentica. Las
mujeres afectadas tienen una reactividad heptica
anormal frente a factores externos, incluso a los
estrgenos. La presencia de un aumento en los niveles
de estrgeno, como ocurre durante el tercer trimestre
de embarazo, puede gatillar la manifestacin clnica
de la enfermedad.
EL IMPACTO MATERNO Y FETAL DE LA
CIE
Consecuencias maternas de CIE. Los rasgos
clnicos de CIE implican un impacto menor en
la salud materna pero de riesgo para la del feto.
La elevacin de la concentracin plasmtica de
prolactina, cambios en el metabolismo del hidratos
de carbono y reportes de alteraciones funcionales
a nivel renal e intestinal materna se asocian con
CIE
(25-27)
. Esteatorrea y una disminucin en los
factores de coagulacin dependientes vitamina K
tambin se han reportado en la madre, y se piensa
que stos causan el leve aumento en el riesgo de
Figura 1. Pedigree de una familia con CIE y bito fetal
recurrente. En el segundo embarazo del caso ndice, la
CIE se inicia a las 26 semanas produciendo sntomas de
parto prematuro junto a infamacin heptica moderada
con aumento de sales biliares. Se administra cido
ursodeoxiclico (URSO) 1 g/da por va oral y a las 35
semanas se produce el parto prematuro de un recin nacido
femenino con Apgar 9-9.
234 Captulo 9 - Obstetricia
hemorragia postparto en los pacientes con CIE. Estas
alteraciones son poco frecuentes, leves y pasajeras.
No se han reportado fallas severas o persistentes del
hgado despus de un episodio de CIE .
Consecuencias uterinas y de la placenta en la CIE.
Un aumento signifcativo en la actividad contrctil
uterina ha sido observada durante el curso de la
enfermedad, un evento que ha sido relacionado a la
alta incidencia de trabajo de parto espontneo
(10)
.
Se han reportado una reduccin en la
actividad de esteroides y enzimas metabolizadoras
de xenobiticos junto a alteraciones menores en la
estructura de las vellosidades placentarias en placentas
obtenidas de pacientes CIE
(28,29)
.
Consecuencias perinatales de CIE. Existe una
asociacin bien establecida pero insufcientemente
comprendida entre CIE y un mal resultado perinatal.
Se ha descrito una incidencia superior de supuestos
marcadores clnicos de asfxia intrauterina, como
meconio en el lquido amnitico (2545%) y distress
fetal (1222%)
(30,31)
.
Desde el primer reporte de CIE en 1851 que
describi a una mujer con una historia de CIE recurrente
y parto prematuro
(32)
, numerosas publicaciones han
mostrado la asociacin entre CIE y trabajo de parto
prematuro espontneo
(2,10,30-34)
. El riesgo informado
de parto prematuro en estudios descriptivos y no
controlados ha sido tan alto como un 44%. Nosotros
informamos un aumento en 4 veces para el riesgo de
parto prematuro espontnea durante CIE comparado
con los controles (OR [95% IC], 3.98 [1.96, 8.22]
(31)
. La colestasia intraheptica de embarazo es por
consiguiente un potente factor de riesgo para el
desarrollo de parto prematuro espontneo. Este riesgo
est asociado con la precocidad en la presentacin
y duracin de enfermedad, el grado del trastorno
heptico y presencia de ictericia en la madre, haciendo
pensar que una evolucin prolongada o una mayor
severidad aumenta el riesgo de prematurez
(35)
(Tabla
I). Los mecanismos moleculares responsables de CIE
asociados a parto prematuro todava son pobremente
comprendidos, aunque se ha sugerido el rol de los
cidos de la bilis, va aumento de la bioaccin de
ocitocina
(36)
.
Por mucho tiempo se ha relacionado los niveles
de cidos biliares en el plasma materno con la
severidad tanto de la colestasia materna como a las
complicaciones fetales (por ejemplo distrss fetal)
(37)
. Es interesante considerar que cerca de 2/3 de las
pacientes con CIE tiene elevados niveles de cidos
biliares en ayunas o post-prandiales, siendo el principal
de ellos el cido clico
(3,38)
. En la oveja preada, la
administracin intravenosa materna (aguda)
(39)
o fetal
(crnica)
(40)
de cidos biliares gatilla la generacin
de contracciones uterinas y parto prematuro en 20%
y 100% de los animales, respectivamente. Se ha
reportado tambin un aumento dosis-dependiente de
cido clico en la respuesta contrctil en segmentos
miometriales de rata no preada
(41)
. Hace ms de
una dcada, un grupo de investigadores que utiliz
segmentos de miometrio in vitro obtenida de pacientes
con CIE y controles, demostr que el miometrio de
pacientes con CIE genera una exagerada respuesta
contrctil a dosis farmacolgicas de ocitocina (10
2
a
10
-4
M)
(42)
. Postulamos que en esta condicin el parto
prematuro es el resultado de una activacin prematura
de la va ocitocina-receptor de ocitocina (OT-ROT)
a travs de un mecanismo que involucra a los cidos
biliares. Para comprobar esta hiptesis evaluamos en
pacientes y tejidos obtenidos de pacientes con CIE y
controles a) la actividad uterina basal y la respuesta
a OT in vitro e in vivo; b) el contenido decidual de
OT y los niveles de cido ribonucleico mensajero
(mRNA) de ROT. Adems, en tejido miometrial y
clulas miometriales en cultivo obtenidos de pacientes
controles, investigamos el rol del cido clico sobre
la sensibilidad miometrial a OT y sobre la expresin
del ROT
(36)
.
Nuestros resultados evidenciaron que en el
miometrio de pacientes con CIE existe un aumento de
la sensibilidad a OT tanto in vivo (en pacientes) como
in vitro (tejido miometrial) obtenidos de pacientes CIE
comparado con controles (Figuras 2 y 3). Adems, el
cido clico acta sobre el miometrio aumentando la
sensibilidad de OT va un aumento de la expresin de
mRNA y niveles de protena del ROT (Figuras 4-6).
La informacin que existe acerca del control del
parto en humanos an es insufciente. En partos de
trmino y pretrmino, la transicin de miometrio
desde su estado quiescente a un estado activo durante
la gestacin involucra diversos mediadores maternos
y fetales. Existen muchas uterotoninas que son
importantes en el proceso de trabajo de parto. Una de
ellas es OT, la cual ha sido utilizada clnicamente por
muchos aos para aumentar las contracciones uterinas.
La OT es producida en diferentes tejidos, incluyendo el
amnin, corin, decidua y placenta
(43)
. La produccin
de OT por la decidua-corion aumenta 3 a 4 veces al
comienzo del trabajo de parto
(43)
. Los receptores de OT
se han encontrado en la decidua-corin y miometrio,
entre otros tejidos
(43-46)
. La concentracin de ROT en
el miometrio aumenta sobre 12 veces desde las 37 a
las 41 semanas de gestacin
(44)
. Esos hallazgos, junto
con la efectividad del bloqueador de ROT, Atosiban,
235 Colestasia intraheptica de embarazo: Un enigma en resolucin
recientemente reportado para tratar el trabajo de parto
prematuro
(47)
, apoyan la importancia de OT en el inicio
del trabajo de parto prematuro/trmino en la especie
humana. Postulamos que en pacientes con CIE la
va OT-ROT est activada en forma prematura. En
aquellos pacientes en que esta activacin sobrepasa
los mecanismos de quiescencia uterina normal,
presentarn un parto prematuro.
Cul es el mecanismo mediante los cidos
biliares aumentan la expresin de los ROT? En los
ltimos aos se han caracterizados tres zonas de
unin protena-ADN ubicados en la regin 5del gen
del receptor de OT humano, una inhibitoria y dos
estimuladores (uterine stimulation) US-1 y US-2
(45)
.
TABLA I.
VARIABLES INDICATIVAS DE LA SEVERIDAD DE LA CIE EN PACIENTES QUE PRESENTAN
PARTO PREMATURO ESPONTNEO Y DE TRMINO
Parto Prematuro Parto Trmino p RO
(n = 114) (n=228) (95% IC)
EG inicio (sem) 30.8 4.1 34.2 4.0 0.001
T evolucin (sem) 4.3 3.7 3.8 3.7 0.22
EG parto (sem) 35.2 1.53 38.1 0.83 0.001
Bilirrubina T. (mg/dl) 1.6 1.2 0.8 0.6 0.001
(n=60) (n=83)

SGOT (U/ml) 133.1 131.9 90.5 103.5 0.04
(n=56) (n=76)

Ictericia (%) 30.7 4.7 0.001 8.9 (4.2-19.1)
Meconio (%) (1.9-5.3) 41.7 17.3 0.001 3.2
Figura 2. Test de sensibilidad a la ocitocina en pacintes
con CIE y controles. Se evalu la dosis mnima de
ocitocina (administrada en fase intrauterina) necesaria
para alcanzar 4 contracciones uterinas en un perodo de 10
minutos. Los datos se expresan como Promedio ES de
siete paciente con CIE y siete controles. * p < 0.05.
Figura 3. Curva dosis-respuesta a ocitocina en
miometrio tratado con cido clico. Los cortes de
miometrio obtenidos durante una operacin cesrea fueron
incubados durante 24 horas en solucin salina (grupo
control n = 7) o con 20 mol/L de cido clico (n=7). Los
datos se expresan como Promedio ES de siete pacientes
con CIE y siete controles. * p < 0.05.
236 Captulo 9 - Obstetricia
Figura 4. Northerm blot para el mARN del receptor
de ocitocina en cultivos de clulas miometriales. Las
clulas fueron incubadas a concentraciones crecientes de
cido clico de 2 a 2000 M (n= 5). En la parte inferior
se grfca los Promedios ES de los cinco experimentos.
* p < 0.05
Figura 5. Western blot de ROT representativo del efecto
del 20 M de cido clico durante 24 horas.
Figura 6. Western blot representativo del receptor OT
en clulas miometriales en cultivo. Imnunohistoqumica
del receptor de ocitocina en cultivos de clulas miometriales
incubadas en crecientes concentraciones de cido clico.
A, Basal. B,2 mol/L. C, 20 mol/L. D, 200mol/L . E,
Control positivo. F, Control negativo (muestra miometrial
sin en anticuerpo primario). [Tincin, peroxidasa anti-
peroxidasa; magnifcacin original x 400]
Con respecto a US-1, el peso del complejo principal
protena-ADN es cercano a los 70 kDa y la protena
est an en proceso de identifcacin. El US-2 abarca
las bases -1433 a las -1414 en el gen del receptor de
OT. La protena de unin pesa 18 kDa y su secuencia
de ADN presenta un alto grado de homologa con
un factor de transcripcin llamado MafF, presente
en pollo y murinos
(48)
. Esta protena incrementa
sus niveles en miometrio de trmino y presenta una
actividad de unin especfca en la zona del promotor.
Nuestros resultados preliminares, usando clulas
miometriales en cultivo, indican que adems de
un incremento del mRNA del ROT el cido clico
tambin induce un incremento dosis-dependiente de
los niveles de mRNA de MafF (Figura 7). Esto sugiere
que el cido clico puede promover en el miometrio
la activacin de las vas OT-ROT incrementando
la transcripcin del gen a nivel de la regin US-2
(Figura 8). Especulamos que en pacientes con CIE
la ocurrencia de parto prematuro es una respuesta
adaptativa materna a la falla heptica en un intento de
salvaguardar la vida fetal. Estos resultados representan
un avance en la comprensin de esta condicin. Sin
embargo, adicionalmente se constituyen en una de
las primeras causas de parto prematuro para las cuales
se conocen las bases moleculares una reaccin
miometrial a txicos endgenos el cido clico.
La mayor incidencia de muertes fetales
inexplicadas en el tercer trimestre se ha descrito en
la asociacin con CIE severa en casi todas las grandes
series (Figura 9)
(49)
. La frecuencia informada de CIE
relacionado con bito es tan alta como 35 por mil
lo cual corresponde a ms del doble de la poblacin
normal
(30)
. Ningn estudio de CIE a la fecha ha
proporcionado una explicacin etiolgica defnitiva
de la muerte fetal. Los fetos no muestran evidencias
237 Colestasia intraheptica de embarazo: Un enigma en resolucin
de restriccin de crecimiento y tienen una respuesta
normal a las pruebas de vigilancia fetal a una semana
o menos antes de la muerte fetal
(31,50)
.
Existen observaciones que indican que altas
concentraciones de cidos de la bilis en pueden inducir
la contraccin de los vasos corinicos en vitro
(51)
.
Esto apoya la hiptesis de que los cidos biliares
presentes en muy altas concentraciones en meconio
pueden inducir espasmos de los vasos corinicos y por
Figura 7. Northerm blot para el mARN dem MafF
en cultivos de clulas miometriales. Las clulas fueron
incubadas a concentraciones crecientes de cido clico de
2 a 2000 M (n= 5). En la parte inferior se grafcan los
Promedios ES de los cuatro experimentos. * p < 0.05
Figura 8. CIE Hiptesis Actual. Esquema del receptor
de ocitocina que muestra las zonas estimuladoras US1 y
US2 del promotor del receptor en condiciones normales.
En el panel superior, MafF se une a la zona estimuladora 2
favoreciendo la transcripcin del gen. En el panel inferior,
el cido clico (ac) estimula la produccin del factor de
transcripcin MafF aumentando an ms la transcripcin
del receptor de ocitocina (ROT).
Figura 9. Metaanlisis de impacto fetal en CIE.
Metaanlisis en colestasia utilizando la serie controlada de
CIE publicadas hasta marzo del ao 2000, que involucra
un total de 1.138 pacientes, 541 con CIE y 547 controles.
Adaptado de ref. 49 RCF = restriccin del crecimiento
fetal.
consiguiente asfxia fetal aguda debido a la reduccin
del fujo de sanguneo fetoplacentario. En adicin,
tambin se ha reportado un efecto txico directo de
meconio en los vasos del cordn umbilical
(51,52)
. Sin
embargo, estudios con Doppler en arteria umbilical
no mostraron anormalidades en los pacientes con
CIE
(54,55)
. En este momento no existe disponible
evidencia defnitiva para postular un rol del meconio u
otro mecanismo para explicar la impredecible muerte
fetal. Sin embargo, recientemente, se ha relacionado
a los cidos biliares con la ocurrencia de muerte fetal
observada en esta condicin. En cardiomiocito en
cultivo obtenido del corazn de la rata recin nacida
se demostr que cido clico (Taurocolato de sodio)
en dosis de 0.3 y 3 mM alteraron la velocidad y ritmo
de los cardiomiocitos y produciendo prdida de las
contracciones coordinadas, bradicardia y cese de las
contracciones
(55).
Adems, los cidos biliares causaron
una dinmica anormal en la secrecin de Ca
+2
por el
retculo sarcoplasmtico
(57)
. Esta anormalidad es de
intensidad variable en diferentes clulas pero aumenta
dependiendo de la dosis de cidos biliares y se revierte
al retirar los cidos biliares del medio en cultivo
(57)
.
Ms an, la adicin de cido ursodeoxiclico es
capaz de evitar las anormalidades electrofsiolgicas
que producen los cidos biliares en dosis bajas o
moderadas
(58)
.
Estos elegantes estudios sugieren que en el
corazn del feto los cidos biliares pueden producir
arritmias en forma aguda, los que generan fbrilacin
ventricular y a travs de este mecanismo los cidos
238 Captulo 9 - Obstetricia
biliares podran convertirse en los mediadores
responsables de la muerte sbita fetal observadas en
esta condicin
(49)
. Sin embargo, no es tan claro por
qu slo algunas pacientes con CIE (sin correlacin
clara con los niveles de cidos biliares) presentan
esta complicacin, nuestra hiptesis es que en
algunas de ellas existen mutaciones en los genes que
codifcan para los canales inicos responsables de
depolarizacin/repolarizacin del corazn fetal. Estas
mutaciones podran hacerse funcionalmente evidentes
slo en presencia de altos niveles de cido clico. El
problema es que la demostracin de esta hiptesis
es compleja. Recientemente hemos introducido
un protocolo colaborativo en Internet
(49)
, que en la
medida que recolecte informacin de casos de muerte
fetal en esta condicin, nos permitir conocer las
caractersticas epidemiolgicas de la muerte fetal
asociada a CIE y obtener tejidos de msculo cardaco
para realizar anlisis gentico-moleculares. Los datos
obtenidos en cardiomiocito aislado respecto del rol del
cido ursodeoxiclico abren interesantes perspectivas
para el tratamiento de estas complicaciones asociadas
a la CIE, al parto prematuro y muerte fetal.
TRATAMIENTO
Numerosas drogas han sido evaluadas en estudios
clnicos, incluyendo colesteramina, fenobarbital,
s-adenosyl metionina, epomediol y dexametasona
(6,59)
.
Ellas produjeron slo un leve alivio sintomtico, en
la funcin heptica y ningn cambio en el resultado
fetal. Sin embargo, las poblaciones involucradas
en tales ensayos no eran bastante grandes para ser
capaces de evidenciar cambios en resultado fetal
(6)
.
La dexametasona era originalmente utilizada para
tratar el prurito, pero luego sus benefcios no fueron
probados y actualmente su uso no es recomendado
(60)
.
Recientes y alentadores estudios sugieren que el uso
oral de cido ursodeoxiclico reduce la intensidad
del prurito, la frecuencia de contracciones uterinas
y los marcadores bioqumicos maternos y tal vez,
podra prevenir los efectos fetales de CIE
(61-67)
. El
mecanismo de la accin de cido ursodeoxiclico
no es entendido en su totalidad, sin embargo, se ha
postulado que puede ejercer efectos benefciosos por
su accin hepatoprotectora directa, infuenciando
la circulacin del enteroheptica de sales biliares
endgenas gracias al aumento del fujo de bilis por
los shunt cole-hepticos o mediante modulacin
inmune
(68,69)
. De esos estudios, slo uno estaba
interesado en el resultado fetal y encontr una
disminucin en la prematurez y mortalidad perinatal.
Sin embargo, el limitado nmero de pacientes
enrolados no permiti establecer una conclusin
signifcativa
(67)
. Nosotros creemos que la efcacia del
tratamiento necesita ser extensamente evaluada en
ensayos clnicos controlados y con tamao muestral
adecuado. Actualmente, no existe ningn tratamiento
conocido para CIE, con la excepcin del parto a las
38 semanas de gestacin
(70)
.
Incluso en la ausencia de un tratamiento especfco
para esta condicin, la valoracin fetal cuidadosa
y la intervencin mdica apropiada ha logrado
mejorar el resultado perinatal
(31)
. Ha sido informado
que el perfl biofsico y el test basal no estresante
no son lo sufcientemente efcaces en la prediccin
del riesgo fetal cuando se manifiesta CIE
(31,34,49)
.
Sin embargo, nosotros hemos informado resultados
perinatales similares a aqullos encontrados en
la poblacin general que utiliza el test basal no
estresante para evaluar la condicin fetal
(31)
.
Actualmente recomendamos el monitoreo materno de
la actividad fetal y test basal no estresante semanales
al diagnosticarse la CIE
(70)
. El parto es inducido, a
menos que exista contraindicacin, a las 38 semanas
de gestacin. En pacientes con ictericia la interrupcin
se planea desde las 36 semanas en adelante, posterior a
la evaluacin de madurez pulmonar mediante anlisis
del lquido amnitico
(70)
.
Naturalmente, durante los prximos aos
esperamos que nueva informacin respecto de
la fisiopatologa de esta condicin, requisito
indispensable para el diseo de una agenda que
permita resolver en forma defnitiva los consecuencias
fetales de esta condicin.
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242 Captulo 9 - Obstetricia