Xarelto Monografia Nuevas Indicaciones 2012-1 CR

Simple proteccin para ms pacientes
MONOGRAFA
Monograa Xarelto
Bayer HealthCare Pharmaceuticals 2011

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Monograa Xarelto
RESUMEN
Xarelto
, el primer inhibidor oral directo del Factor Xa, es una alternativa ecaz y de
buena tolerabilidad a los tratamientos tradicionales para la prevencin y el tratamiento
del Tromoboembolismo Venoso (TEV) y la prevencin del accidente cerebrovascular
(ACV) en pacientes con Fibrilacin Auricular (FA). El amplio programa de ensayos
clnicos de Xarelto
incluye a ms de 75.000 pacientes.

En un anlisis combinado de ms de 12.500 pacientes adultos sometidos a ciruga
electiva de reemplazo total de cadera o rodilla, la ecacia de Xarelto
10 mg, una vez

al da (OD) fue superior a la de enoxaparina en la reduccin de la incidencia del TEV
sintomtico ms mortalidad por cualquier causa, y presentaba un perl de seguridad
similar. En la indicacin de tromboprolaxis, Xarelto
est aprobado en ms de 110

pases en todo el mundo.
En pacientes adultos con trombosis venosa profunda (TVP) sintomtica, que recibieron
Xarelto (15 mg dos veces al da durante 3 semanas seguidos de 20 mg OD), este medi-
camento fue tan efcaz como la enoxaparina seguida de un antagonista de la vitamina K
para el tratamiento de la TVP sintomtica y recurrente. Ambos tratamientos
presentaron un perl de seguridad similar. Adems, el tratamiento extendido con
Xarelto
20 mg OD en pacientes que completaron 612 meses de tratamiento del

TEV, mostr una ecacia superior y una diferencia no signicativa en sangrados
mayores, en comparacin con placebo. Xarelto
est aprobado para el tratamiento de

adultos con TVP y para la prevencin de recurrencias de TVP o embolismo pulmonar
en pacientes adultos con TVP aguda.
En pacientes con FA, Xarelto
20 mg OD demostr ser no inferior a la warfarina

en la prevencin de ACV y embolismo sistmico fuera del sistema nervioso central,
con una reduccin del riesgo relativo del 21% durante el tratamiento. Las tasas
globales de sangrado fueron similares en el tratamiento con Xarelto
y con warfarina;
cabe destacar que las tasas de hemorragia intracraneal y eventos de sangrado fatal
fueron signicativamente inferiores con Xarelto
. Los sangrados mayores en tracto

gastrointestinal fueron signicativamente ms frecuentes con Xarelto
, dando lugar a
la mayor parte de los aumentos de transfusiones y disminuciones de la concentracin
hemoglobina tambin observadas con Xarelto
.
Xarelto
est aprobado para la prevencin del ACV y embolismo sistmico en

pacientes adultos con FA no valvular.
Xarelto
se administra por va oral, presenta pocas interacciones farmacolgicas y no

requiere monitoreo rutinario de la coagulacin.
Monograa Xarelto
ndice
Captulo 1:
Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin
Introduccin 3
TEV, una amenaza grave y signicativa 3
Carga del TEV 4
Fisiopatologa del TEV 4
Factores de riesgo del TEV 5
Estrategias tradicionales para la prevencin y el tratamiento del TEV 7
Guas para la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor 9
Guas para el tratamiento del TEV 9
FA: la arritmia cardaca ms frecuente 10
Carga del ACV relacionado con la FA 10
Fisiopatologa de la FA 11
Factores de riesgo del ACV 12
Estrategias tradicionales para la prevencin del ACV en pacientes con FA 13
Guas para la prevencin del ACV en pacientes con FA 14
Conclusiones 14
Bibliografa 16
Captulo 2:
Xarelto
: perl farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa

Xarelto
: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa 22

Qumica y estructura de Xarelto
23
Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa 24
Xarelto
posee un perl farmacocintico y farmacodinmico previsible 24

Conclusiones 26
Bibliografa 27
iii
Captulo 3:
Xarelto
: Mejores resultados de prevencin del TEV en pacientes sometidos a

ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla
Xarelto
para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla 30
Los programas de estudios clnicos ampliados de Fase II han denido la dosis y las pautas 31
Programa RECORD de ensayos clnicos de Fase III 35
Perl de seguridad perfectamente establecido para el uso de Xarelto en ciruga ortopdica 42
Conclusiones 47
Bibliografa 48
Captulo 4:
Xarelto
: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevencin

de recurrencias de TVP y EP
Tratamiento del TEV en el Siglo XXI 50
Denicin de las pautas de dosicacin de Xarelto en los estudios clnicos de Fase II 51
Programa de ensayos clnicos EINSTEIN de Fase III 55
Parmetros de seguridad adicionales apoyan el excelente perl de seguridad de Xarelto
60
Conclusiones 61
Bibliografa 62
Captulo 5:
Xarelto
: Proteccin muy ecaz frente al ACV en pacientes con FA

Prevencin del ACV en pacientes con FA 64
Programa de ensayos clnicos de Fase II para la denicin de dosis y pautas 65
ROCKET AF: estudio global principal de Fase III 65
ROCKET AF: ecacia probada de Xarelto
para la prevencin del ACV en pacientes con FA 67

Conrmacin de la seguridad y tolerabilidad de Xarelto en el ensayo ROCKET AF de Fase III 69
Subanlisis en ROCKET AF: benecios constantes en los subgrupos de pacientes clave 71
Conclusiones 72
Bibliografa 73
iv
Monograa Xarelto
Captulo 6:
Uso de la Xarelto
en la prctica clnica
Presentacin 76
Recomendaciones de dosicacin de Xarelto
por indicacin 76
Elevada biodisponibilidad oral de Xarelto
78
Doble va de eliminacin de Xarelto
78
Pacientes con insuciencia renal 78
Pacientes con insuciencia heptica 79
Recomendaciones de dosicacin par a dosis omitidas 80
Recomendaciones de dosicacin antes y despus de procedimientos invasivos e intervenciones quirrgicas 80
Conversiones entre diferentes tratamientos de anticoagulacin 81
Control del sangrado 82
Sospecha de sobredosis 83
Riesgo de sangrado en poblaciones de pacientes especiales 83
No se requiere monitoreo rutinario de la coagulacin 84
Interacciones medicamentosas 85
Advertencias y precauciones especiales adicionales 86
Contraindicaciones 87
Conclusiones 87
Bibliografa 88
Glosario:
Glosario de abreviaturas 90
Glosario de trminos 91
Ficha tcnica abreviada 94
v
Captulo 1
Trastornos tromboemblicos y
estrategias de anticoagulacin
2
Monograa Xarelto
Captulo 1 :
Trastornos tromboemblicos y estrategias
de anticoagulacin
RESUMEN
El Tromboembolismo Venoso (TEV) es una enfermedad potencialmente mortal pero en
su mayora prevenible.
El TEV constituye el tercer trastorno cardiovascular agudo ms frecuente y se asocia a
una considerable morbilidad y mortalidad.
El TEV es una complicacin frecuente y grave despus de la ciruga de reemplazo articular.
Se espera que aumente de forma importante el nmero de cirugas de reemplazo
articular ya que aumenta la poblacin de edad avanzada y seguir siendo considerable la
necesidad de una prevencin ecaz del TEV despus de la intervencin quirrgica.
Adems, de la ciruga, existen otros muchos factores de riesgo del TEV, como el cncer.
El TEV puede presentar otras complicaciones signicativas a largo plazo, como el
sndrome postrombtico y la hipertensin pulmonar tromboemblica crnica. Por
ello, la prevencin y el tratamiento del TEV son imperativos en la prevencin de la
enfermedad y las posibles complicaciones subsecuentes.
El tratamiento adecuado de los eventos tromboemblicos venosos conlleva costos
importantes, incluyendo los de la terapia inicial, la hospitalizacin y el seguimiento.
Estos costos varan segn el pas y los hospitales.
El tratamiento adecuado del evento inicial tambin puede reducir el riesgo del TEV
recurrente, aunque a menudo no se consigue una anticoagulacin ptima.
La brilacin auricular (FA) es la arritmia cardaca ms frecuente y un importante
factor de riesgo de predisposicin al ACV.
Aproximadamente el 20% de todos los ACV se deben a una FA. La naturaleza del ACV
asociado a la FA a menudo es grave.
La incidencia de FA incrementa con la edad y se prev que la prevalencia de la FA
aumente drsticamente como resultado del envejecimiento de la poblacin en todo
el mundo.
La prevencin del ACV a largo plazo en pacientes con FA es vital; el tratamiento
anticoagulante es un medio muy ecaz en la prevencin del ACV, pero est sub-
utilizado en la prctica clnica.
Los tratamientos anticoagulantes tradicionales son ecaces, pero tienen sus
limitaciones. Se estn desarrollando nuevos anticoagulantes orales para solucionar
estos inconvenientes.
Se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales para la prevencin del TEV en
pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla; en 2008,
Xarelto
fue el primer inhibidor oral directo del Factor Xa aprobado para esta indicacin.
Se han investigado nuevos anticoagulantes orales para la prevencin del ACV en
pacientes adultos con FA no valvular y para el tratamiento de la trombosis venosa aguda,
as como para la prevencin de trombosis venosas profundas y embolismo pulmonar; en
2011, Xarelto
ha recibido ms aprobaciones para estas patologas tromboemblicas.

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Introduccin
Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales abarcan una serie de patologas
debidas a la formacin de un cogulo en el interior del vaso sanguneo, el cual
obstruye el ujo sanguneo a lo largo del sistema circulatorio. Dos de los trastornos
tromboemblicos ms frecuentes son el Tromboembolismo Venoso (TEV) y el ACV,
asocindose este ltimo en el 20% de los casos a la brilacin auricular (FA).1
El TEV comprende la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP). La
TVP es la formacin de un cogulo en el interior de una vena profunda (habitualmente
en una vena proximal o distal de la pantorrilla). El trombo puede desprenderse parcial o
completamente y trasladarse a travs del sistema circulatorio a los pulmones, causando
un EP: una patologa grave y con riesgo de muerte. El TEV y sus complicaciones
asociadas representan una carga clnica y econmica considerable.26 Dado que
aumenta la poblacin de edad avanzada, cabe esperar que, en los prximos aos,
incremente considerablemente el nmero de cirugas de reemplazo, por lo que la
prevencin posquirrgica ecaz del TEV seguir siendo importante.
La FA representa la arritmia cardaca ms frecuente, afectando aproximadamente al
12% de la poblacin general. La prevalencia de la FA aumenta con la edad.7 Las
personas con FA tienen predisposicin a la formacin de cogulos en las aurculas
cardacas. Estos cogulos pueden trasladarse al cerebro, causando un ACV. En los
siguientes 50 aos, se prev que la prevalencia de la FA se duplique como resultado
del aumento de la poblacin de edad avanzada.7 Al igual que el TEV , la FA constituye
una enorme carga para los sistemas de salud y es causa de una considerable
morbimortalidad. No obstante, puede prevenirse, en gran medida, aplicando
estrategias ecaces de anticoagulacin.
TEV: una amenaza grave y signicativa
Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales son una causa signicativa de
morbilidad y mortalidad en todo el mundo.8 El TEV es el tercer trastorno cardiovascular
ms comn (despus de la cardiopata isqumica y el accidente cerebrovascular). El TEV
es responsable de aproximadamente el 10% de las muertes ocurridas en hospitales.8,9
Se estima que, en Europa y EE.UU., se producen cada ao ms de 1,6 millones de
eventos tromboemblicos venosos sintomticos;26 sin embargo, la mayora de estos
eventos no se diagnostica y ocurre tras el alta hospitalaria.10 Incluso tras realizar un
tratamiento con xito de un evento tromboemblico venoso inicial, los episodios
recurrentes de TEV son frecuentes y pueden causar morbimortalidad. En funcin
de las causas del TEV, el riesgo acumulativo de TEV recurrente aumenta del 11% al
ao al 29,1% a los 5 aos y al 39,9% a los 10 aos.11 Las complicaciones de la TVP
incluyen el sndrome postrombtico (SPT) y la hipertensin pulmonar tromboemblica
crnica (HPTC). En el 20% al 50% de los pacientes con TVP, puede desarrollarse un
SPT que supone una considerable carga econmica para los sistemas de salud con el
correspondiente impacto signicativo en la calidad de vida de los pacientes.1219 El
SPT presenta sntomas tpicos como dolor crnico, edema y cambios cutneos en la
extremidad afectada,13 mientras que los pacientes con HPTC suelen presentar disnea
progresiva al esfuerzo, hemoptisis y/o signos de disfuncin cardaca derecha con fatiga,
palpitaciones, sncope o edema.
20

Los trastornos
tromboemblicos
venosos y arteriales
incluyen el TEV y el
ACV relacionado
con la FA; estas
patologas generan
una considerable
carga clnica y
econmica.
Se calcula que el
TEV representa
alrededor de un
10% de todos los
fallecimientos que
se producen en un
hospital.
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Carga del TEV

El TEV supone una importante carga para los pacientes y los sistemas de salud. En
comparacin con los pacientes con una TVP asintomtica, aquellos con una TVP
sintomtica tienen una percepcin de peor salud, alteraciones y limitaciones de sus
funciones fsicas y un aumento de dolor. 21 Adems, los pacientes pueden sentir que
se reduce su capacidad de trabajo, lo que puede conllevar una prdida de sus ingresos.
Para los sistemas sanitarios, el costo del TEV es considerable en cuanto al tratamiento
inicial, la hospitalizacin y el seguimiento:
En EE.UU., el costo total estimado en 2004 fue de 3.200-15.500 millones de dlares
anuales; el rango reeja estimaciones de 130.000-550.000 episodios diagnosticados de TVP
al ao.22 El costo del diagnstico y tratamiento de un episodio inicial de TVP se estim en
19.767 dlares al ao en 2010,23 y, en 2011, el costo anual del tratamiento de un episodio
tromboemblico venoso se estim en 33.000 dlares.
24

En 2004, el costo total del tratamiento del TEV en el Reino Unido se cifr en 40
millones de libras esterlinas.
9

En Francia, el costo anual total estimado del TEV asociada a la ciruga ortopdica
mayor fue de 58 millones de euros, basado en los anlisis realizados en 1999 y
2002.
24,25

Fisiopatologa del TEV
El TEV puede desencadenarse por anomalas en:
8,9,26
Flujo sanguneo
Paredes vasculares
Componentes sanguneos
Los factores patognicos responsables del TEV se conocen colectivamente como la
triada de Virchow (Figura 1.1).
2731
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Factores de riesgo del TEV
Se han identicado una serie de factores que pueden incrementar el riesgo de TEV.
Estos factores de riesgo son, entre otros, factores hereditarios o genticos, as como
condiciones adquiridas como la ciruga mayor, el cncer o antecedentes de TEV.
3234

En la tabla 1.1, se muestran algunos de los factores que predisponen a los pacientes a
la TVP y al consiguiente EP.
35
Se emplean los trminos de TEV provocado o factor
de riesgo transitorio para describir los factores conocidos que contribuyen a la
naturaleza transitoria del riesgo (p.ej., ciruga ortopdica).
3638
El trmino de TEV no
provocado se emplea para describir un TEV que se produce en ausencia de estos
factores conocidos.
Figura 1.1. Triada de Virchow: Interaccin entre la estasis circulatoria (anomalas del ujo sanguneo), la lesin
de la pared vascular (anomalas de la pared del vaso sanguneo) y el estado hipercoagulable (anomalas de los
componentes de coagulacin de la sangre) en el desarrollo de la enfermedad tromboemblica venosa.
Estado hipercoagulable
Enfermedad maligna
Embarazo y periodo periparto
Terapia con estrgenos
Traumatismos o ciruga de extremidades
inferiores, cadera, abdomen o pelvis
Enfermedad inflamatoria intestinal
Sndrome nefrtico
Sepsis
Trombofilia
Estasis circulatoria
Fibrilacin auricular
Disfuncin ventricular izquierda
Inmovilidad o parlisis
Insuficiencia venosa o venas
varicosas
Obstruccin venosa por tumor,
obesidad o embarazo
Lesin de la pared vascular
Traumatismo o ciruga
Venopuncin
Irritacin qumica
Enfermedad o reemplazo de
vlvulas cardacas
Arterosclerosis
Catteres internos
6
Monograa Xarelto
Tabla 1.1.- Factores de riesgo del TEV

35
CONDICIONES HEREDITARIAS
#
CONDICIONES ADQUIRIDAS
FACTORES DE RIESGO DEL TEV RIESGO RELATIVO
ESTIMADO*
Deficiencia de antitrombina
Deficiencia de la protena C
Deficiencia de la protena S
Mutacin del Factor V de Leiden
Heterocigoto
Homocigoto
Mutacin del gen de la protrombina G20210A (heterocigoto)
Disfibrinogenemia
Ciruga o traumatismo mayor
Historia de TEV
Anticuerpos antifosfolpidos
Aumento del nivel de anticuerpos anticardiolipina
Inhibidor no especfico (p.ej., anticoagulante lpico)
Cncer
Enfermedad clnica importante con hospitalizacin
Edad
>50 aos
>70 aos
Embarazo
Tratamiento estrognico
Anticonceptivos orales
Tratamiento de sustitucin hormonal
Moduladores selectivos del receptor de estrgenos
Tamoxifeno
Raloxifeno
Obesidad
Los riesgos relativos son para los pacientes con factor de riesgo especfico, en comparacin con aquellos
sin el factor de riesgo.
# La definicin de deficiencia de antitrombina, protena C o protena S vara entre los estudios, por lo general se define
como un valor funcional o inmunolgica que es menor que el percentil 5 de los valores en la poblacin de control.
La estimacin de riesgo vara considerablemente, dependiendo del tipo de ciruga, el uso y el tipo de profilaxis y el
mtodo de diagnstico.
Adaptado de Bates et al. (2004) 35 con permiso.
TEV, tromboembolismo venoso.
25
10
10
5
50
2.5
18
5200
50
2
10
5
5
5
10
7
5
2
5
3
13
7
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Riesgo de TEV despus de ciruga ortopdica mayor
Los pacientes sometidos a ciruga ortopdica mayor, como la de reemplazo total de
cadera (RTC), reemplazo total de rodilla (RTR) y fracturas de cadera, tienen un riesgo
considerablemente mayor de desarrollar TEV. Se estima que las tasas de TVP total
(incluyendo TVP distal y proximal) ascienden a un 4185% y un 536% despus de
ciruga ortopdica mayor, respectivamente, y que la tasa de EP oscila entre el 0,9% y
el 28%.
39
El uso de tromboprolaxis reduce claramente el riesgo de desarrollar TVP,
40,41

aunque muchos pacientes en riesgo no reciben una tromboprolaxis adecuada, en
particular en el contexto extrahospitalario.
42
Estrategias tradicionales para la prevencin y el tratamiento del TVE
4348
La heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y los
antagonistas de la vitamina K (AVK) han constituido el pilar principal de la terapia
anticoagulante en la prolaxis y el tratamiento del TEV. Desde hace poco tiempo,
se dispone del anticoagulante parenteral, fondaparinux para la prevencin y el
tratamiento del TEV.
En pacientes sometidos a ciruga ortopdica mayor, dependiendo del frmaco
antitrombtico seleccionado, debe iniciarse la anticoagulacin para la prevencin
del TEV antes de la ciruga, en el da de la intervencin o posquirrgicamente. La
administracin de anticoagulantes debe continuarse durante al menos 2 semanas y
hasta 5 semanas, en funcin del tipo de ciruga. Si bien se ha indicado que la prolaxis
con heparina se inicia en el preoperatorio, se han realizado con xito estudios sobre los
anticoagulantes nuevos, en los que se administr la primera dosis varias horas despus
de la intervencin, una vez establecida la hemostasia.
10,49
En pacientes con TEV aguda, sintomtica, el tratamiento suele dividirse en tres fases
(Figura 1.2).
50
El objetivo de la primera fase (tratamiento inicial) es prevenir la extensin
del trombo.
38
Durante esta fase, solan administrarse dos frmacos: un anticoagulante
parenteral de accin rpida (p. ej., HBPM) utilizado al principio durante varios das en
combinacin con un AVK, cuya accin se instaura lentamente, por lo que se retarda la
anticoagulacin ptima. El tratamiento adecuado del TEV inicial puede reducir el riesgo
de recurrencia.
51
Las restantes dos fases son el tratamiento intermedio y el tratamiento
de mantenimiento a largo plazo.
50
El objetivo del tratamiento intermedio es completar
el del episodio agudo, mientras que el propsito del tratamiento a largo plazo es
prevenir nuevos episodios de TEV (TEV recurrente).
38
Los AVK, como la warfarina,
constituyen el pilar principal de los tratamientos intermedios y a largo plazo del TEV,
gracias a la comodidad de su administracin oral.
38
La ciruga de
reemplazo de
articulaciones es
un factor de riesgo
signicativo del TEV
sin prolaxis, el
TEV es frecuente y
puede dar lugar a un
EP mortal.
Tradicionalmente,
el tratamiento
anticoagulante
estndar consista
en anticoagulantes
parenterales a base
de heparina y en
antagonistas de la
vitamina K.
8
Monograa Xarelto
Figura 1.2. Fases del tratamiento del TEV y uso de anticoagulantes convencionales.
38,50
*Con evaluacin peridica del riesgo-benecio individual.
AVK, antagonista de la vitamina K; HBPM, heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada INR,
razn internacional normalizada.
Limitaciones de los anticoagulantes convencionales
La HNF ha de ser administrada por infusin intravenosa o inyeccin subcutnea
(s.c.) y se debe monitorear la coagulacin,
43
pudiendo ser una experiencia dolorosa
para los pacientes. La respuesta anticoagulante puede ser variable y existe el riesgo
de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y osteoporosis.
43
La HBPM ha
sustituido en gran medida a la HNF debido a su menor riesgo de efectos secundarios
no hemorrgicos, su mayor biodisponibilidad, una vida media ms prolongada y
sus propiedades farmacocinticas favorables; sin embargo, las limitaciones de estos
frmacos siguen siendo la administracin parenteral y el riesgo de TIH.
43
Fondaparinux,
un inhibidor indirecto del Factor Xa, tambin se ve limitado por la necesidad de
inyeccin s.c.
28
Los AVK presentan una ventana teraputica estrecha, por lo que
se precisa un monitoreo estricto de la intensidad de la anticoagulacin.
52
Adems,
los efectos anticoagulantes de los AVK pueden modicarse signicativamente por
interacciones con los alimentos y otros frmacos; tambin se observa una considerable
variabilidad entre pacientes.
52
Estos factores complican el control del tratamiento con
AVK, y si ste no es adecuado puede incrementar el riesgo de hemorragia.
52
FASES DE LA ENFERMEDAD
HNF, HBPM,
Fondaparinux
Al menos 5 das
TIPOS E INTENSIDAD DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE CONVENCIONAL
AVK INR 2,0 3,0
AVK INR 2,0 3,0 1,5 1,9
Al menos 3 meses
>3 meses/aos/ indefinido *
Aguda
Dosis teraputica
parenteral inicial
Intermedia
Mantenimiento precoz de anticoagulacin /
prevencin secundaria
A largo plazo
Mantenimiento a largo plazo de la
anticoagulacin / prevencin secundaria
Los anticoagulantes
tradicionales
presentan
limitaciones que
pueden limitar
su uso tanto a
corto como a
largo plazo.
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Estas limitaciones pueden ser problemticas para los pacientes, y se precisa una
importante participacin del profesional de la salud para asegurar la administracin y
monitoreo apropiados. En consecuencia, se han desarrollado anticoagulantes orales
que inhiben especcamente el Factor Xa o la trombina en la cascada de la coagulacin
para solucionar algunas de estas limitaciones. En 2008, Xarelto
fue el primer inhibidor

oral directo del Factor Xa aprobado para la prevencin del TEV en pacientes adultos
sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla y, en 2011, se ha
autorizado adems para el tratamiento de la TVP aguda y la prevencin de recurrencias
de TVP y EP.
Guas para la prevencin del TEV despus de ciruga
ortopdica mayor
Actualmente las guas de la American College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan
la tromboprolaxis durante los siguientes periodos de tiempo. Nota: la importancia de
las recomendaciones se clasica en fuerte (Grado 1) o dbil (Grado 2). La calidad de la
evidencia se clasica en alta (A), moderada (B) o baja (C).
10,53

Un mnimo de 10 das despus de ciruga ortopdica mayor (Grado 1A)
Para RTC o RTR: se recomiendan HBPM, fondaparinux o un AVK (todos con Grado 1A)
Hasta 35 das despus del RTC (Grado 1A): las opciones recomendadas para la
tromboprolaxis ampliada en RTC incluyen HBPM (Grado 1A), AVK (Grado 1B) o
fondaparinux (Grado 1C)
Sugerido hasta 35 das despus del RTR (Grado 2B): las opciones recomendadas para
la tromboprolaxis ampliada en RTR incluyen HBPM (Grado 1C), un AVK (Grado 1C) o
fondaparinux (Grado 1C)
Guas para el tratamiento del TEV
Actualmente, las guas de la ACCP recomiendan el siguiente uso de HNF, HBPM,
fondaparinux o un AVK en el tratamiento del TEV:
38

En pacientes con TVP aguda o EP, tratamiento inicial durante al menos 5 das en lugar de
un periodo ms corto y hasta que la razn internacional normalizada (INR) se mantenga
>2,0 durante 24 horas (Grado 1C).
En pacientes con TVP secundaria a un factor de riesgo transitorio (reversible), tratamiento
durante 3 meses en lugar de un periodo ms corto (Grado 1A).
En pacientes con TVP no provocada, debe continuarse el tratamiento durante al menos 3
meses (Grado 1A). Despus del tratamiento de 3 meses, todos los pacientes con TVP no
provocada deben ser evaluados en cuanto a la relacin de riesgo-benecio del tratamiento
a largo plazo (Grado 1C).
Tratamiento a largo plazo de pacientes con un primer TEV no provocado que sea una
TVP proximal y en los que no existen factores de riesgo de hemorragia y en los que puede
conseguirse un buen monitoreo anticoagulante (Grado 1A).
Las guas
recomiendan que
la tromboprolaxis
anticoagulante
se administre
durante 10 -35
das tras la ciruga
de RTC o RTR.
Los anticoagulantes
tambin ofrecen un
tratamiento ecaz
para el TEV y su
uso reduce el riesgo
de manifestacin
de TEV y las
complicaciones a
largo plazo.
10
Monograa Xarelto
La FA es la
arritmia cardaca
ms frecuente
y su prevalencia
incrementar
conforme vaya
aumentando la
poblacin de edad
avanzada.
Los ACV son ms
graves y tienen un
peor pronstico en
pacientes con FA
que en aquellos con
un ritmo sinusal
normal.
FA: la arritmia cardiaca ms frecuente

La FA es la arritmia cardiaca ms frecuente, y afecta aproximadamente al 12% de la poblacin
general.7 La prevalencia de la FA aumenta con la edad. En un amplio estudio transversal
(N=17.974), la prevalencia media de FA fue del 0,1% en individuos <55 aos de edad, del 3,8%
en los de 60 aos y ascenda hasta el 9% en personas 80 aos (Figura 1.3).
54
Adems, la
prevalencia de la FA es signicativamente mayor en hombres que en mujeres tanto globalmente
(1,1% frente al 0,8%; p<0,001), como en cada grupo etario.
54
Una consecuencia de la FA es el aumento del riesgo de ACV: aproximadamente una quinta parte
de todos los ACV estan relacionados con la FA.
7
Si bien el ACV es relativamente raro en adultos
jvenes, aproximadamente el 25% de los ACV se produce en personas <65 aos de edad.
55
Figura 1.3. Prevalencia de brilacin auricular (FA) diagnosticada en el estudio ATRIA (AnTicoagulation y Risk
factors In Atrial brillation = Anticoagulacin y factores de riesgo en la brilacin auricular), estraticada por
edad y sexo.
54
Las barras de error representan los intervalos de conanza del 95%. Las cifras representan el
nmero de varones y mujeres con FA en cada categora. Adaptado de Go y cols. (2001) con autorizacin.
54
Carga del ACV relacionado con la FA
El ACV asociado a la FA suele ser ms grave y tener un peor pronstico en pacientes
con FA que en aquellos con un ritmo sinusal normal y puede dar lugar a una
discapacidad a largo plazo o la muerte.
56
Adems de los efectos negativos en la vida
de los pacientes y sus familias, el ACV se asocia a un mayor costo sanitario tanto para
pacientes como para proveedores de servicios sanitarios.
El costo anual del ACV en EE.UU. se cifr en 40.900 millones de dlares en 2007.
57

El costo clnico directo supuso unos 25.200 millones de dlares de este total.
<55
0.1
0.2
0.4
0.9
1.0
1.7 1.7
3.0
3.4
5.0 5.0
7.3
7.2
10.3
9.1
11.1
5559 6064 6569 7074 7579 8084 85
530
1259
310
634
566
934
896
1426
1498
1907
1572
1886
1291
1374
1132
759
No.
Mujeres
Varones
Mujeres
Varones
Edad (aos)
P
r
e
v
a
l
e
n
c
i
a

%
12
10
8
6
4
2
0
11
C
A
P
T
U
L
O

1
Alrededor del
20% de todos
los ACV estn
relacionados con
la FA.
La brilacin
auricular da lugar
a una estasis de
la sangre, que
predispone a la
formacin de
un cogulo. Los
cogulos pueden
embolizar al cerebro
causando un ACV
isqumico.
El tratamiento del ACV supone el 2% de los gastos sanitarios totales en la Unin Europea (UE)
58
EL costo anual estimado del ACV en la UE super los 38.000 millones de euros.
58
Los costos sanitarios directos supusieron el 49% del total.
La prdida de productividad supuso el 23% del total.
La atencin informal (costo de la atencin no remunerada de la familia y cuidadores)
supuso el 29% del total.
Fisiopatologa de la FA
La FA se caracteriza por seales elctricas rpidas desorganizadas que provocan una
contraccin auricular muy veloz e irregular (que se conoce como brilacin).
59
La
Sociedad ESC (European Society of Cardiology) dene el diagnstico de FA como un
electrocardiograma (ECG) de supercie que muestra intervalos RR absolutamente
irregulares (intervalos entre las ondas R en un ECG) y sin ondas P diferenciadas.
7
Cuando las aurculas se contraen de forma rpida, irregular e inecaz, la sangre no
se bombea completamente a los ventrculos, producindose una estasis sangunea en
las aurculas o sus apndices.60,61 Esto causa una predisposicin a la formacin de
cogulos que pueden ser transportados al cerebro a travs del sistema circulatorio,
dando lugar a un ACV.
La Organizacin Mundial de la Salud dene el ACV como un signo clnico de rpido
desarrollo de un trastorno focal (a veces, global) de la funcin cerebral que dura ms
de 24 horas o resulta mortal, sin ninguna otra causa aparente distinta a la del origen
vascular.62 Los sntomas del ACV incluyen la debilidad sbita o adormecimiento
de cara, brazos o piernas (a menudo, afecta a un lado del cuerpo), confusin,
dicultad de habla o de comprensin, dicultad para caminar, prdida del equilibrio o
coordinacin, mareos, cefalea grave o desmayo
63
.
Existen dos tipos principales de ACV: el isqumico y el hemorrgico.
El ACV isqumico se debe a la obstruccin sbita en una arteria que irriga el cerebro y
representa aproximadamente el 85% de todos los ACV.64 El ACV isqumico puede ser
trombtico (desarrollndose un cogulo en el cerebro) o emblico (un cogulo formado
en otro lugar del organismo se traslada por el torrente sanguneo al cerebro, como el ACV
cardioemblico formado en el corazn).
65
El ACV hemorrgico es causado por una hemorragia cerebral originada en la rotura de un
vaso sanguneo. El ACV hemorrgico supone alrededor del 15% de todos los ACV.
64

El ACV en pacientes con FA se asocia a varios mecanismos siopatolgicos
subyacentes, incluyendo la estasis sangunea, las anomalas de la pared auricular y las
alteraciones de los componentes sanguneos.
60
12
Monograa Xarelto
Los pacientes
con FA tienen una
probabilidad 5
veces mayor de
sufrir un ACV.
Factores de riesgo del ACV

Los factores de riesgo establecidos del ACV incluyen la FA, la presin arterial alta, la
diabetes, la cardiopata y los factores de estilo de vida, como tabaquismo, consumo de
alcohol, mala alimentacin y actividad fsica insuciente.66 En la tabla 1.2, se resumen
estos factores de riesgo y sus efectos variables en el ACV isqumico y hemorrgico.
Tabla 1.2. Factores de riesgo del ACV
66
La FA es un importante factor de riesgo del ACV
Los pacientes con FA tienen una probabilidad cinco veces mayor de padecer un ACV
que aquellos sin FA.67 Conforme al estudio Framingham , el riesgo de ACV atribuible
a la FA en la poblacin de 8089 aos es de casi un 24%.67 Adems de un mayor
riesgo de ACV, en los pacientes con FA, el ACV tambin es ms grave y el pronstico
despus del evento es peor que en pacientes sin FA.56 Esto acenta la importancia de
la prevencin del ACV en individuos con FA.
El aumento de la gravedad del ACV en pacientes con FA puede deberse a que este
tipo de ACV es predominantemente cardioemblico.65 Los mbolosms grandes que
caracterizan el ACV cardioemblico, quedan atrapados en las arterias ms grandes del
cerebro, dando lugar a infartos superciales masivos de la arteria cerebral. Hasta un
50% de todos los ACV cardioemblicos se asocia a la FA.
68
PATOLOGAS SUBYACENTES
FACTORES DEL ESTILO DE VIDA
FACTOR DE RIESGO EFECTO EN EL
RIESGO DE ACV
Causas cardacas (p. ej., fibrilacin auricular)
Historia de hipertensin
Diabetes mellitus
Depresin
Tabaquismo
Consumo de alcohol de 1-30 bebidas/mes
Consumo de alcohol
>30 bebidas/mes o excesivo
Mala alimentacin (puntuacin de riesgo de la dieta)
Aumento de la relacin cintura a cadera
Estrs psicosocial
Aumento de la concentracin del colesterol
de lipoprotenas de alta densidad
Aumento del riesgo de ACV
Disminucin del riesgo de ACV
ACV
ISQUMICO
ACV
HEMORRGICO
13
C
A
P
T
U
L
O

1
Los principales
factores de riesgo
de ACV en pacientes
con FA son la
insuciencia cardaca,
la hipertensin, la
edad avanzada, la
diabetes, la historia de
enfermedad vascular y
el sexo femenino.
Los AVK son de
demostrada ecacia
en la prevencin del
ACV en pacientes
con FA, aunque en la
prctica clnica, muchos
de los pacientes que
deberan recibir AVK,
no lo hacen, debido a
la preocupacin por las
hemorragias
Esquemas de estraticacin del riesgo de ACV

Los esquemas de estraticacin para predecir el riesgo de ACV y tromboembolismo en
pacientes con FA se han derivado de factores de riesgo identicados a partir de cohortes de
ensayo. Los esquemas incluyen el esquema de los Investigadores de la Fibrilacin Auricular
(IFA), el esquema de clasicacin de la Prevencin de ACV y Fibrilacin Auricular (SPAF por
sus siglas en ingls), as como el sistema de puntuacin habitualmente utilizado CHADS2.
69
Como la comprensin y el uso de los esquemas de estraticacin del riesgo son
variables,69 recientemente se ha ampliado y claricado el esquema CHADS2
incluyendo factores de riesgo adicionales, como la enfermedad vascular, el sexo y la
edad 6574 aos.70 Posteriormente, en los anlisis de varios estudios se ha validado
la escala CHA2DS2 -VASc resultante, basado en los factores de riesgo. Dicho esquema
se utiliza en las actuales guas del ESC para la prevencin del ACV.7,70,71 En la tabla
1.3, se muestran los detalles del acrnimo CHA2DS2-VASc y los puntos de asignacin.
Tabla 1.3. Escala CHA2DS2-VASc basado en los factores de riesgo
70
Un estudio de registro dans que veric a nivel nacional los datos de pacientes
ingresados por FA, conrm que CHA2DS2-VASc predijo mejor que CHADS2 los
pacientes con un riesgo elevado, y tambin identic los pacientes con FA no valvular
y un riesgo realmente bajo de tromboembolismo.
72
Estrategias tradicionales para la prevencin del ACV en
pacientes con FA
Independientemente de si se pretende efectuar un tratamiento de la FA para controlar la frecuencia o el
ritmo, la necesidad de tratamiento antitrombtico sigue siendo esencial para la prevencin del ACV.
73

Las opciones farmacolgicas convencionales para la prevencin del ACV a largo plazo en pacientes
con FA incluye anticoagulantes orales, como lo AVK y los inhibidores plaquetarios, como el cido
acetilsaliclico (AAS). Actualmente, los AVK y el AAS son los frmacos ms ampliamente utilizados
para la prevencin del ACV en pacientes con FA. En ensayos clnicos que comparan directamente
el AAS y los AVK en la prevencin del ACV en pacientes con FA, los AVK fueron signicativamente
superiores.
74,75
Con monitoreo estrecho, los AVK han demostrado ser ecaces en la prevencin del ACV
leve y grave, como queda demostrado en un metaanlisis de ensayos publicados, en el que se obtuvo
una reduccin del 64% de ACV con el tratamiento con warfarina, en comparacin con el placebo.
76,77
1 C: Insuficiencia cardiaca congestiva o disfuncin ventricular izquierda
1 H: Hipertensin
2 A: Edad 75 aos
1 D: Diabetes
2 S: ACV, AIT o tromboembolismo
1 V: Vasculopata
1 A: Edad 65-74 aos
1 Sc: Sexo femenino
AIT, Accidente isqumico transitorio.
PUNTOS CHA
2
DS
2
-VASC ATRIBUYE LOS SIGUIENTES PUNTOS
A LA PRESENCIA DE FACTORES DE RIESGO:
14
Monograa Xarelto
Las guas para

la prevencin del
ACV recomiendan
el uso de esquemas
de estraticacin
para determinar
el tratamiento
antitrombtico
adecuado en
pacientes con FA
Sin embargo, los AVK tienen limitaciones, como se ha mencionado anteriormente en este
captulo. A pesar de su probada ecacia, varios estudios han mostrado que los AVK se sub-
utilizan en este contexto clnico.7880 Uno de los principales motivos de esta sub-utilizacin
es el miedo a las hemorragias con AVK81 Los anticoagulantes nuevos pueden ofrecer una
solucin a este tema y, en 2011, Xarelto
obtuvo la aprobacin para el uso en la prevencin del

ACV en la FA.
Guas para la prevencin del ACV en pacientes con FA
A continuacin y en la tabla 1.4, se resumen las actuales guas internacionales, como
las de ESC de 2010 7 y las guas recientemente actualizadas en 2011 de ACCF/AHA/
HRS (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/ Heart
Rhythm Society)73 para la prevencin del ACV en la FA.
Estas guas instan al uso de esquemas de estraticacin para determinar el tratamiento
antitrombtico apropiado en pacientes con FA. Recomiendan que los pacientes con un
elevado riesgo de ACV reciban anticoagulacin oral y aquellos con un riesgo moderado
de ACV (un factor de riesgo) reciban anticoagulacin oral o AAS, expresando las guas
ESC 2010 una preferencia por los anticoagulantes orales.7,73 Asimismo, las guas
coinciden en que los pacientes con un riesgo bajo de ACV (sin factores de riesgo) no
reciban tratamiento antitrombtico o AAS,7,73 dndose preferencia en las guas ESC
2010 a la opcin de no tratar con antitrombticos.
7
Conclusiones
Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales suponen una carga considerable
para pacientes y sistemas sanitarios. La disponibilidad de estrategias de tratamiento
ecaces y la existencia de guas internacionalmente reconocidas y basadas en evidencia
para la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor,10 para el tratamiento
del TEV y la prevencin de recurrencias del TEV,38 y para la prevencin del ACV en
pacientes con FA7,73 ofrecen una plataforma para el manejo de estos trastornos en la
prctica clnica y un medio para reducir la carga socioeconmica.
15
C
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O

1
Tabla 1.4. Resumen de las guas ESC 2010 para el manejo de la FA7 y las guas 2011 ACCF/AHA/HRS para la
prevencin del ACV en pacientes con FA
73
ESC 2100
ACCF/AHA/HRS 2011
ACQUIRED CONDITIONS
CATEGORA DE RIESGO Y DEFINICIN
DE LOS FACTORES DE RIESGO RECOMENDACIN
Un factor de riesgo mayor o 2 factores de riesgo no mayores, Anticoagulacin oral p. ej.,
clnicamente relevantes (puntuacin CHA2DS2-VASc 2) AVK (INR 2,0-3,0, objetivo 2.5)
Factores de riesgo mayor:
ACV previo, AIT o tromboembolismo
Edad 75 aos
Factores de riesgo no mayor, clnicamente relevante:
Insuficiencia cardaca o disfuncin del VI moderada
a grave (p. ej., fraccin de eyeccin del VI 40%),
Hipertensin o diabetes mellitus
Sexo femenino, edad 65-74 aos o vasculopata
Un factor de riesgo no mayor, clnicamente relevante Anticoagulacin oral o
(puntuacin CHA
2
DS
2
-VASc = 1) AAS 75-325 mg al da
Opcin preferida:
Anticoagulacin oral en
lugar de AAS
Sin factores de riesgo (CHA
2
DS
2
-VASc = 0) AAS 75-325 mg al da o sin
tratamiento antitrombtico
Opcin preferida:
Sin terapia antitrombtica en
lugar de AAS
AAS, cido acetilsaliclico; ACCF, American College of Cardiology Foundation; AHA, American Heart Association; AIT,
ataque isqumico transitorio; AVK, antagonista de la vitamina K; ESC, Sociedad Europea de Cardiologa; FA,
fibrilacin auricular; HRS, Heart Rhythm Society; INR, razn internacional normalizada; VI, ventrculo izquierdo.
Un factor de riesgo alto o >1 factor de riesgo moderado Warfarina (INR 2,0-3,0,
Factores de riesgo elevado: objetivo 2,5)
ACV, AIT o embolismo
Estenosis mitral o prtesis valvular
Un factor de riesgo moderado AAS 81-325 mg/da o
Factores de riesgo moderado: Warfarina (INR 2,0-3,0,
Edad 75 aos objetivo 2.5)
Hipertensin
Insuficiencia cardaca
Diabetes mellitus
Disfuncin cardaca
Sin factores de riesgo o contraindicaciones de AVK AAS 81-325 mg/da
Factores de riesgo menos validados/ ms dbiles:
Sexo femenino
Edad 65-74 aos
Arteriopata coronaria
16
Monograa Xarelto
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Monograa Xarelto
Captulo 2
Xarelto
: Perl clnico farma-

colgico del primer inhibidor
oral directo del Factor Xa
XIa
IXa
VIIIa
TF
Fibrina Fibringeno
FORMACIN DEL COGULO
XIIa
VIIa
factor activo factor inactivo
catlisis transformacin
Protrombina Trombina
PROPAGACIN
INICIO
Blanco de Xarelto
X X
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa IIa
IIa
II
II
II
II
II II
II
22
Monograa Xarelto
Xarelto
se ha
aprobado para
tres diferentes
indicaciones en la
Unin Europea.
Xarelto
es un
inhibidor directo
del Factor Xa,
activo por va oral.
Xarelto
: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa

Xarelto
el primer anticoagulante oral dirigido al Factor Xa forma parte de una

nueva generacin de anticoagulantes. Su administracin oral facilita el uso en los
pacientes, y el perl farmacolgico clnico previsible elimina la necesidad de un
monitoreo rutinario de la coagulacin.
Basndose en la evaluacin regulatoria de su perl favorable de benecio-riesgo, se ha
aprobado Xarelto
en las siguientes indicaciones:

Prevencin del TEV: Xarelto
10 mg una vez al da (od) para la prevencin del TEV en

pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla.1
Tratamiento de la TVP y prevencin de recurrencias de TVP y EP: Xarelto
15 mg dos
veces al da (bid) durante 21 das seguidos de 20 mg od para el tratamiento de la TVP y la
prevencin de recurrencias de TVP y EP tras una TVP aguda en adultos.1
Prevencin del ACV en FA: Xarelto
20 mg od para la prevencin del ACV y el embolismo

sistmico en pacientes adultos con FA no valvular con uno o ms factores de riesgo, como
la insuciencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus o ACV
anterior o ataque isqumico transitorio (AIT).
1
En la tabla 2.1, se resumen las caractersticas claves de Xarelto
.
Captulo 2:
Xarelto
: perl clnico farmacolgico del

primer inhibidor oral directo del Factor Xa
RESUMEN
El Factor Xa desempea una funcin clave en la cascada de la coagulacin.
Xarelto
(rivaroxabn) es un inhibidor oral directo del Factor Xa.

Xarelto
inhibe directamente el Factor Xa libre y unido a brina, as como el Factor Xa

en el complejo protrombinasa, dando lugar a la inhibicin de la formacin de trombina.
Xarelto
no posee ningn efecto directo en la actividad de la trombina, pero regula los

niveles de la formacin de trombina a travs de la inhibicin del Factor Xa.
Se ha visto que Xarelto
posee una farmacocintica y farmacodinamia previsible en

el ser humano y puede utilizarse sin ajuste de dosis en pacientes de ambos sexos,
pacientes de edad avanzada y pacientes con un peso corporal extremo.
Xarelto
no precisa monitoreo regular de su efecto anticoagulante.

23
Xarelto

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2
Tabla 2.1. Propiedades claves de Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa
1-4

Qumica y estructura de Xarelto
Rivaroxabn (Xarelto
) es el (S)-enantimero del 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomor-

folina-4-ilo)-fenilo]-1,3-oxazolidina-5-ilo}metilo)thiofeno-2-carboxamida y fue el resultado
de un programa mdico qumico sistemtico que mejor la potencia de la clase de las
oxazolidinonas sin afectar sus propiedades farmacocinticas (Figura 2.1).
7

Figura 2.1. Rivaroxabn (Xarelto
) se une directa y competitivamente a la zona activa del Factor Xa. La

estructura cristalina radiolgica revela una unin especca del complejo rivaroxabn con el Factor Xa humano.
El ncleo de oxazolidinona est sujeto por dos enlaces hidrgeno y ofrece la forma L necesaria para la unin
con el Factor Xa.
7
Accin: inhibicin selectiva del Factor Xa
Administracin oral
Inicio rpido de la accin: concentracin plasmtica mxima 2-4 horas despus de la toma del comprimido,
con una vida media de 5-13 horas (5-9 horas en individuos jvenes; 11-13 horas en la edad avanzada)
1,5,6
Sin restricciones dietarias y las interacciones farmacolgicas son mnimas
Buena tolerabilidad con un perfil de seguridad favorable
Amplia ventana teraputica: pueden administrarse dosis fijas de Xarelto

Dosificacin cmoda sin necesidad de control rutinario de la coagulacin
Administracin sin ajuste de dosis en pacientes de ambos sexos, pacientes de edad avanzada y
pacientes con un peso corporal extremo.
Dosis especfica* en pacientes con trastornos renales (CrCl 15-49 ml/min)
#
Tratamiento anticoagulante muy eficaz confirmado en nueve amplios ensayos de Fase III en
diferentes indicaciones

rivaroxaban
O
S
O
O
O
CI
N N O
H
N
*En el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y embolismo pulmonar despus de una TVP aguda en adultos con
insuficiencia renal No se requiere ningn ajuste de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuracin de
creatinina (CrC): < 80-50 mL/min) o moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) Datos clnicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC:
< 30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmticas de rivaroxabn estn aumentadas significativamente en esta poblacin de
pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaucin en estos pacientes.
El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min.
24
Monograa Xarelto
Xarelto
inhibe
directamente tanto
el Factor Xa libre
como el unido a
brina, y el Factor
Xa en el complejo de
protrombinasa
Xarelto
ejerce su
efecto anticoagulante
bloqueando la
formacin de
trombina
Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa

La funcin principal de la cascada de coagulacin es mantener la integridad vascular
mediante la activacin enzimtica de diferentes factores sanguneos para generar
trombina y producir brina, como parte del proceso de la formacin del cogulo
sanguneo.8 El Factor Xa es un componente principal de la cascada de la coagulacin,
cuya funcin es catalizar la conversin de protrombina a trombina (Figura 2.2).
Xarelto es un inhibidor oralmente activo, directo, altamente selectivo y reversible del
Factor Xa.3,9 Xarelto acta inhibiendo el Factor Xa, con lo que bloquea la formacin
de trombina; sin embargo, no inuye en la actividad de la trombina existente. A
diferencia de los inhibidores indirectos del Factor Xa, como fondaparinux, Xarelto no
precisa de antitrombina para alcanzar su efecto e inhibe tanto el Factor Xa libre como el
unido a la brina, as como el Factor Xa en el complejo de protrombinasa.
911
Figura 2.2. Cascada de coagulacin.
2,12
Xarelto
posee un perl farmacocintico y farmacodinmico

previsible
5,13
Xarelto
ha demostrado inhibir competitivamente, in vitro, el Factor Xa (Ki de 0,4

nM), con una selectividad por el Factor Xa, 10.000 veces superior en comparacin
con las protenas relacionadas en la cascada de la coagulacin.9 La inhibicin de la
actividad del Factor Xa se correlaciona con las concentraciones plasmticas de Xarelto

(Figura 2.3);
5,13
la inhibicin mxima de la actividad del Factor Xa se produce unas 3
horas despus de la toma, lo que corresponde estrechamente con el mximo de las
concentraciones plasmticas de Xarelto
a las 24 horas.
Iniciacin
La trombina media la activacin del Factor XII a
Factor XIIa.
En consecuencia, se activan el Factor XIa, el
Factor IXa y el Factor VIIIa, mediando la
activacin del Factor X al Factor Xa.
El complejo del factor tisular (FT)-Factor VIIa
formado cuando el FT unido a la membrana
convierte el Factor VII al Factor VIIa, tambin
activa el Factor X.
El Factor Xa convierte pequeas cantidades de
protrombina (Factor II) en trombina (Factor IIa),
que activa el Factor V y el Factor VIII (no mostrado).
Propagacin
Se forma el complejo protrombinasa
fosfolpidos, Factor Va, calcio y Factor Xa.
Este complejo convierte grandes cantidades de
protrombina en trombina que se describe como
explosin de trombina.
Formacin del cogulo
La trombina convierte fibringeno en fibrina,
dando lugar a la formacin del cogulo.
XIa
IXa
VIIIa
TF
Fibrina Fibringeno
FORMACIN DEL COGULO
XIIa
VIIa
factor activo factor inactivo
catlisis transformacin
Protrombina Trombina
PROPAGACIN
INICIO
Blanco de Xarelto
X X
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa IIa
IIa
II
II
II
II
II II
II
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Xarelto

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Se ha visto que
Xarelto
posee un
perl farmacocintico
y farmacodinmico
previsible.
Xarelto
no afecta
a la actividad de la
trombina existente.
Figura 2.3. Las concentraciones plasmticas de Xarelto correlacionan con la inhibicin de la actividad del
Factor Xa (r=0,95). Adaptado de Kubitza y cols. (2005)5 con autorizacin.
Otro ejemplo de las propiedades farmacodinmicas previsibles de Xarelto
es la
correlacin lineal entre la concentracin plasmtica de Xarelto
y el tiempo de la
protrombina (TP), evaluada mediante un anlisis selectivo tipo Noplastine Plus
(una
prueba de coagulacin global, ampliamente utilizada en muchos laboratorios clnicos)
(Figura 2.4).14 Adems, Xarelto
inhibe la formacin mxima de trombina y reduce la

formacin total de trombina,15,16 sin inuir en la actividad de la trombina existente.
Figura 2.4. Concentracin plasmtica de Xarelto
frente al tiempo de protrombina (Noplastine Plus
) en
varones sanos, jvenes. Adaptado de Kubitza y cols. (2005)5 con autorizacin.
Modelo
actual
I
n
h
i
b
i
c
i
n

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

d
e
l

F
a
c
t
o
r

X
a

(
%
)
Concentracin plasmtica de Xarelto g/l
0 100 200 300 400 500 600
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Modelo
actual
T
i
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m
p
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(
s
)
Concentracin plasmtica de Xarelto g/l
0
200 100 300 400 500 600
40
30
20
10
0
26
Monograa Xarelto
En la tabla 2.2, se presentan los parmetros farmacocinticos clave de Xarelto

establecidos a partir de mltiples estudios.
Tabla 2.2. Parmetros farmacocinticos de Xarelto

Conclusiones
Xarelto
es un inhibidor oral directo del Factor Xa con una ventana teraputica amplia
que no requiere del monitoreo rutinario de la coagulacin. Xarelto
presenta una
buena biodisponibilidad oral y un perl de seguridad favorable; Xarelto
no se acumula
a ninguna de las dosis aprobadas para el uso teraputico. Adems, se ha observado
que Xarelto
posee un perl farmacodinmico y farmacocintico previsible y que existe

una correlacin lineal entre la concentracin plasmtica de Xarelto
y el TP. Xarelto

inhibe la formacin de trombina, pero no afecta a la actividad de la trombina existente.
10 MG OD DE
XARELTO
1
PARMETRO XARELTO
20 MG OD
1
XARELTO
15 MG BID
(30 MG DOSIS
DIARIA TOTAL)
1
Bcrp, protena de resistencia al cncer de mama; CYP, citocromo P450; bid, dos veces al da; P-gp, glicoprotena-P;
ND, no disponible ; od, una vez al da;.
Biodisponibilidad
oral: 66% en
condiciones de ayuno;
aumenta en un 39%
tomado con alimentos
ND Biodisponibilidad Biodisponibilidad
absoluta: 80-100%
3
24 horas
,13
24 horas
5,13
Tiempo hasta la concentracin
plasmtica mxima
24 horas
,13
59 5-9 horas en jvenes,
11-13 horas en edad avanzada
1,5,6
Vida media terminal media 711 horas
9295%
1
Mecanismos independientes de CYP3A4, CYP2J2 y CYP;
adems, Xarelto
es un substrato de las protenas

transportadoras P-gp y Bcrp
1
9295%
1
Unin a protenas plasmtica 9295%
1
Metabolismo
No hay metabolitos importantes o activos despus de la
metabolizacin de Xarelto
1
Metabolitos
Xarelto

no se acumula a ninguna de las dosis aprobadas
para el uso teraputico
5
Acumulacin
Un tercio del frmaco se elimina en forma inalterada y activa
en orina: dos tercios del frmaco se degrada metablicamente
en el hgado, eliminndose la mitad de ello por va renal y
la otra mitad por va hepatobilia
1,17,18
Eliminacin
27
Xarelto

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Monograa Xarelto
Captulo 3
Xarelto
: Mejores resultados de
prevencin del TEV en pacientes
sometidos a ciruga electiva de
reemplazo de cadera o rodilla
30
Monograa Xarelto
Xarelto
para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva

de reemplazo de cadera o rodilla
El TEV, que comprende la TVP y el EP, es una de las complicaciones ms frecuentes y graves tras
la ciruga de reemplazo de articulacin; en ausencia de tromboprolaxis, se estima que las tasas
de TVP total y TVP proximal despus de ciruga ortopdica mayor se sitan en el 4185% y el
536%, respectivamente, y que la tasa de EP oscila entre el 0,9% y el 28%.13 El uso rutinario
de anticoagulantes despus de la ciruga ortopdica en el hospital reduce la incidencia del
TEV- si bien los benecios de la tromboprolaxis son evidentes, a menudo los anticoagulantes
se utilizan de forma insuciente o subptima tras las intervenciones quirrgicas, con lo que
aumenta el riesgo de los pacientes de sufrir eventos prevenibles como el TEV.
4

Las limitaciones asociadas a los anticoagulantes tradicionales son las principales razones de
su uso subptimo. Dichas limitaciones incluyen la inyeccin s.c. de HBPM y fondaparinux, as
como la instauracin lenta del efecto antitrombtico, las interacciones con frmacos y
Captulo 3:
Xarelto
: Mejores resultados de prevencin

del TEV en pacientes sometidos a ciruga
electiva de reemplazo de cadera o rodilla
RESUMEN
Los estudios clnicos de Fase II conrmaron que Xarelto
presenta un balance positivo

de ecacia y seguridad en un rango de dosis de cuatro magnitudes (5-20 mg) y esta-
blecieron la administracin oral de un nico comprimido de Xarelto
10 mg una vez al
da (od) como la pauta preferida en la prevencin de la enfermedad tromboemblica
venosa (TEV) en adultos despus de ciruga electiva de reemplazo total de cadera (RTC)
o de rodilla (RTR).
Xarelto
ha mostrado un perl de riego- benecio claro y favorable en cuatro estudios

consecutivos de Fase III, en los que ms de 6.000 pacientes recibieron Xarelto
para la
prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC o RTR.
El programa RECORD de Fase III mostr que 10 mg od de Xarelto fue ms ecaz que
la enoxaparina en prevenir el TEV en adultos despus de ciruga electiva de RTC o
RTR, cuando cada frmaco se administr durante 5 semanas (RECORD1) o 2 semanas
(RECORD 3 y 4), y cuando 10 mg od de Xarelto
administrados durante 5 semanas fue-

ron comparados con una prolaxis a corto plazo con enoxaparina durante 2 semanas
seguida de placebo (RECORD2).
Xarelto
a dosis de 10mg od, es el nico anticoagulante oral nuevo en haber demostra-

do ecacia superior a enoxaparina 30 mg dos veces al da, despus de ciruga electiva
de RTR (RECORD4).
Hasta la fecha, Xarelto
, a una dosis de 10 mg od, es el nico anticoagulante oral nuevo

que ha demostrado una reduccin signicativa del TEV sintomtico y la mortalidad por
cualquier causa en un anlisis combinado de sus cuatro estudios principales.
31
Xarelto
: Mejores resultados de prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla
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3
alimentos y la estrecha ventana teraputica de los AVK que obliga a una estricta monitorizacin
e impide una utilizacin sencilla para los pacientes, sobre todo en el mbito extrahospitalario.
5
Una nueva generacin de anticoagulantes orales dirigidos al Factor Xa o la trombina ha
completado los ensayos clnicos en el campo de la prevencin del TEV despus de ciruga
ortopdica mayor y ha sido aprobada para el uso en esta indicacin. Xarelto
, autorizado
en 2008, fue el primer inhibidor oral del Factor Xa para la prevencin del TEV en pacientes
adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla y se administra como
dosis simple de 10 mg od.
6
En este captulo, se resumen los resultados de ocho ensayos clnicos de Fase II y III, que
compararon Xarelto
con los tratamientos de referencia en la prevencin del TEV despus

de ciruga ortopdica mayor.
Los programas de ensayos clnicos ampliados de Fase II han
denido la dosis y rgimen de dosicacin
710

En un amplio programa de desarrollo clnico, con cuatro estudios de Fase II sobre la prevencin del TEV
despus de ciruga ortopdica, se investig la seguridad y ecacia de Xarelto
en comparacin con la
enoxaparina, y se estableci el rgimen de dosicacin apropiado para los posteriores estudios de Fase III.
Un estudio inicial abierto, de demostracin de concepto en pacientes sometidos a ciruga
electiva de reemplazo de cadera (ODIXa-HIP; Inhibicin oral directa del Factor Xa con BAY 59-
7939 para la prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa despus del reemplazo total
de cadera) se sigui de tres estudios aleatorizados, doble ciego, de doble simulacin y escalado
de dosis (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE, ODIXa-HIP-OD; Tabla 3.1).
710
Tabla 3.1. Resumen de los estudios ODIXa de Fase II para determinar la dosis de Xarelto
ESTUDIO DETALLES
ODIXa-HIP
7
Diseo abierto, escalado de dosis, RTC (N=641) 5-9 das
Xarelto
5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid o

30 mg od) frente a enoxaparina s.c. 40 mg od
ODIXa-HIP2
8
Doble ciego, escalado de dosis, RTC (N=722) 5-9 das
Xarelto
5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid) frente

a enoxaparina s.c. 40 mg od
ODIXa-KNEE
9
Doble ciego, escalado de dosis, RTR (N=621) 5-9 das
Xarelto
5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid) frente

a enoxaparina s.c. 30 mg bid
ODIXa-HIP-OD
10
Doble ciego, escalado de dosis, RTC (N=873) 5-9 das
Xarelto
5-40 mg dosis diarias totales (5, 10, 20, 30 o 40 mg od) frente

a enoxaparina s.c. 40 mg od
bid, dos veces al da; RTC, reemplazo total de cadera; RTR, reemplazo total de rodilla; s.c, subcutneo; od, una vez al da
32
Monograa Xarelto
El criterio principal de valoracin de ecacia de los estudios ODIXa fue el combinado de

TVP, EP objetivamente conrmado y mortalidad por cualquier causa. La evaluacin de
los pacientes en cuanto a TVP se efectu con una venografa bilateral estandarizada, 5-9
das despus de la intervencin en los estudios de diseo abierto y bid, 6-10 das despus
de la intervencin en el estudio de Xarelto
od, o antes en caso de que la TVP fuera

sintomtica en cualquiera de los estudios. El EP fue conrmado por angiografa pulmonar
o gammagrafa de perfusin/ventilacin pulmonar en combinacin con una radiografa
torcica o una tomografa axial computarizada. El Comit de Adjudicacin de TEV evalu
centralmente todos los eventos sintomticos, incluidos los fallecimientos.710 En todos los
estudios de Fase II, el criterio secundario de valoracin de ecacia fue el conjunto de TVP
proximal, EP y muerte relacionada con el TEV (TEV mayor).
El criterio principal de valoracin de seguridad fue la incidencia de hemorragia posquirrgica
mayor. La hemorragia mayor se deni como sangrado que se produce 6 horas despus
de la intervencin (4 horas despus de la intervencin en el estudio ODIXa-HIP) o despus
de la primera dosis postoperatoria del frmaco de estudio y no ms tarde de 2 das despus
de la ltima toma del frmaco de estudio.710
ODIXa-HIP fue un estudio de demostracin de concepto de Xarelto
para la prevencin
del TEV despus de ciruga de RTC.7 El criterio principal de valoracin de ecacia se observ
en el 10,2 23,8% de los pacientes tratados con Xarelto
, en comparacin con el 16,8%

de los pacientes tratados con enoxaparina, sin efecto aparente dosis dependiente. La tasa
de TEV mayor (TVP proximal, EP y muerte relacionada con TEV) se redujo de forma dosis
dependiente con Xarelto
(p=0,01); la hemorragia postoperatoria mayor aument de

forma dosis dependiente y se produjeron en el 0 10,8% de los pacientes con Xarelto
en
comparacin con el 0% de pacientes con enoxaparina.7
ODIXa-HIP2 fue un estudio de rango de dosis en pacientes sometidos a ciruga de RTC.8
Xarelto mostr una ventana teraputica amplia. El criterio principal de valoracin de ecacia
se present en el 6,9 18,2% de los pacientes con Xarelto
y el 17,0% de los pacientes

con enoxaparina. Se observ una tendencia de dosis signicativa a dosis crecientes de
Xarelto
; sin embargo, no se dieron diferencias signicativas en la hemorragia posquirrgica

mayor con ninguna de las dosis de Xarelto
, en comparacin con enoxaparina.

8
ODIXa-KNEE fue un estudio de rango de dosis en pacientes sometidos a ciruga de RTR,
en el que se investig Xarelto
frente a rgimen de dosicacin de EE.UU. de enoxaparina

s.c. 30 mg bid.9 Xarelto
fue ecaz en el rango de dosis examinado (criterio principal de

ecacia 23,3-40,4%) en comparacin con enoxaparina (44,3%). Se observ una tendencia
de dosis signicativa a dosis crecientes de Xarelto
; sin embargo, no se dieron diferencias

signicativas en la hemorragia posquirrgica mayore con ninguna de las dosis de Xarelto,
en comparacin con enoxaparina.
9
Tanto el estudio ODIXa-HIP2 como el ODIXa-KNEE mostraron que Xarelto
oral posee una

ventana teraputica amplia con una ecacia y seguridad similares a las de la enoxaparina s.c. en
un rango de dosis diaria total de cuatro magnitudes de 5-20 mg.8,9 En un anlisis combinado
de los datos de ODIXa-HIP2 y ODIXa-KNEE, tambin se demostr que Xarelto
tena una
relacin de dosis respuesta plana en cuanto a la ecacia antitrombtica (p=0,39; Figura 3.1). En
el anlisis combinado, se produjo hemorragia mayor en el 0,9%, 1,3%, 2,1%, 3,9% y 7,0%
de los pacientes con Xarelto
5, 10, 20, 40 y 60 mg al da, respectivamente (p<0,0001), en

comparacin con el 1,7% de los pacientes tratados con enoxaparina.
11
33
Xarelto
C
A
P
T
U
L
O

3
La dosis de 10 mg
de Xarelto
mostr
un perl de riesgo-
benecio favorable
en el estudio ODIXa-
HIP-OD de Fase II y
se seleccion para la
posterior evaluacin
en el programa
RECORD de Fase III
Figura 3.1. Relacin de dosis-respuesta que muestra la incidencia del criterio principal de valoracin de ecacia
y principal de valoracin de seguridad en el anlisis combinado de ODIXa-HIP2 y ODIXa-KNEE. Las lneas
continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto
, estimadas por regresin logstica, siendo la dosis diaria

total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de conanza del 95% superior e inferior.
Adaptado de Fisher y cols. (2007) con autorizacin.11
EP, embolismo pulmonar; TVP, trombosis venosa profunda.
En el estudio ODIXa-HIP-OD, se investig Xarelto en comparacin con enoxaparina
para la prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de RTC. El
criterio principal de valoracin de ecacia se produjo menos frecuentemente en todos
los grupos de dosis de Xarelto que en los grupos con enoxaparina, aunque estos
resultados no fueron signicativos (Figura 3.2A). Asimismo, pudo observarse una
relacin de dosis-respuesta en los eventos hemorrgicos mayores; estas diferencias
no fueron signicativas entre las dosis individuales de 540 mg od de Xarelto en
comparacin con enoxaparina (Figura 3.2B).10
Los datos del estudio ODIXa-HIP-OD y del modelado de las concentraciones plasmticas
de Xarelto en pacientes con caractersticas demogrcas extremas en cuanto a
peso corporal, edad y depuracin de creatinina [CrCl]) indicaron que un comprimido
de 10 mg de Xarelto od sera una dosis idnea para pasar al programa de Fase III.12
Las evaluaciones de ecacia, los anlisis de seguridad y las simulaciones de modelado
indicaron que la dosis oral de 10 mg una vez al da tena un perl de riesgo - benecio
favorable, por lo que se seleccion esta dosis para la posterior evaluacin en el
programa de ensayos clnicos RECORD de Fase III.
10,13
TVP, EP, mortalidad por cualquier causa
Hemorragia mayor
40
30
20
10
0
I
n
c
i
d
e
n
c
i
a

d
e

l
a

v
a
r
i
a
b
l
e

p
r
i
n
c
i
p
a
l

d
e

e
f
i
c
a
c
i
a

(
%
)
0 5 10 20 30 40 50 60
Dosis de Xarelto
(mg/da)
Dosis de enoxaparina
(mg/da)
34
Monograa Xarelto
Figura 3.2. Incidencia del (A) criterio principal de valoracin de ecacia de TVP, EP y mortalidad por cualquier
causa y (B) del criterio principal de valoracin de seguridad de hemorragia postoperatoria mayor en pacientes
tratados con Xarelto
despus de ciruga electiva de reemplazo total de cadera en el estudio ODIXa-HIP-OD. Las

lneas continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto
, estimadas por regresin logstica siendo la dosis

diaria total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de conanza del 95% superior e
inferior. Adaptado de Eriksson y cols. (2006)10 con autorizacin.
EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; TVP, trombosis venosa profunda.
(A)
40 TVP, EP, mortalidad por cualquier causa
30
20
10
0
Hemorragia mayor
p=0.0852
0 5 10 20 30 40 40
Dosis de Xarelto
(mg/da)
(mg/da)
I
n
c
i
d
e
n
c
i
a

d
e
l

c
r
i
t
e
r
i
o

p
r
i
n
c
i
p
a
l

d
e
v
a
l
o
r
a
c
i
n

d
e

e
f
i
c
a
c
i
a

(
%
)
I
n
c
i
d
e
n
c
i
a

d
e
l

c
r
i
t
e
r
i
o

p
r
i
n
c
i
p
a
l

d
e
v
a
l
o
r
a
c
i
n

d
e

s
e
g
u
r
i
d
a
d

(
%
)
(B)
40
30
20
10
0
0 5 10 20 30 40 40
Dosis de Xarelto
(mg/da)
(mg/da)
35
Xarelto
C
A
P
T
U
L
O

3
El programa RECORD
incluy a ms de
12.500 pacientes
adultos sometidos a
ciruga electiva de RTC
o RTR
El criterio principal de
valoracin de ecacia
en todos los estudios
RECORD fue el TEV
total: el combinado de
cualquier TVP, EP no
fatal y mortalidad por
cualquier causa
Programa RECORD de estudios clnicos de Fase III

El programa de estudios clnicos de Fase III de Xarelto para la prevencin del TEV investig la
ecacia y seguridad de 10 mg od de Xarelto, en comparacin con enoxaparina s.c. en cuatro
ensayos en pacientes sometidos a ciruga electiva de RTC o RTR. Los estudios RECORD (Tabla 3.2)
fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, con comparador activo y multinacionales que incluyeron
un amplio rango de pacientes en cuanto a edad (1893 aos), peso corporal (33,2190,0 kg), etnia
y medicacin concomitante.1418 En todos los estudios RECORD, el criterio principal de valoracin
de ecacia fue la TEV total (conjunto de cualquier TVP, EP no fatal y mortalidad por cualquier
causa).1417 El criterio secundario de valoracin de ecacia fue el TEV mayor (conjunto de TVP
proximal, EP no fatal y muerte relacionada con TEV).
El criterio principal de valoracin de seguridad en el programa RECORD fue la incidencia de eventos
de hemorragia mayor empezando tras la primera toma de Xarelto
y hasta 2 das despus de la

ltima toma de la medicacin de estudio (en tratamiento). La hemorragia mayor se deni como
hemorragia fatal, en un rgano crtico (p. ej., retroperitoneal, intracraneal, intraocular, intraespinal)
o con necesidad de reintervencin; o bien hemorragia clnicamente maniesta en una zona
extraquirrgica asociada a un descenso de la hemoglobina de 2 g/dl o ms, calculado desde el valor
inicial post-operatorio en el da 1, o necesidad de transfusin de dos o ms unidades de sangre
completa o concentrados de eritrocitos.
Tabla 3.2. Ms de 12.500 pacientes de 41 pases participaron en los cuatro estudios RECORD aleatorizados,
doble ciego, de Fase III.
1417
RTC, reemplazo total de cadera; RTR, reemplazo total de rodilla.
ESTUDIO DURACIN DEL TRATAMIENTO
DESPUS DE LA INTERVENCIN
N DE PACIENTES
ALEATORIZADOS
XARELTO
ENOXAPARINA
31-39 das 3139 das 4541 (RTC)
31-39 das 10-14 das seguidos
de placebo oral
durante 31-39 das
2509 (RTC)
1014 das 1014 das 2531 (RTR)
1014 das 1014 das 3148 (RTR)
36
Monograa Xarelto
En RECORD1,
Xarelto
demostr
una ecacia superior
con un 2,6% de DRA
en el TEV total en
pacientes sometidos
a ciruga de RTC en
comparacin con
enoxaparina, con un
perl de seguridad
similar durante
un periodo de 5
semanas.

Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC
RECORD1 compar Xarelto
oral 10 mg od con enoxaparina s.c. 40 mg od,

administrados durante un periodo de 5 semanas para la prevencin del TEV en pacientes
adultos sometidos a ciruga electiva de RTC.14 La primera dosis de enoxaparina fue
administrada 12 horas antes de la intervencin, seguida de una segunda dosis 68 horas
despus del cierre de la herida operatoria; Xarelto
, administrado como dosis nica,

fue iniciado 68 horas despus del cierre de la herida operatoria. A continuacin, se
administr cada medicacin de estudio cada 242 horas durante 5 semanas.
14
El tratamiento con Xarelto
result en una reduccin signicativa en la incidencia de

TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia), que se present en el 1,1% de
los pacientes del grupo con Xarelto
, en comparacin con el 3,7% de los pacientes en

el grupo con enoxaparina.14 En cuanto a Xarelto
en comparacin con enoxaparina,

RECORD1 demostr una diferencia de riesgo absoluto (ARD) de:
2,6% para TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia) (p<0.001)
1,7% para TEV mayor (p<0.001)
La incidencia del TEV sintomtico fue similar en el grupo con Xarelto

(0,3%) en
comparacin con el grupo con enoxaparina (0,5%); la diferencia no fue signicativa
(Figura 3.3).
14
Figura 3.3. Incidencia del (A) TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia), (B) TEV mayor y TEV
sintomtica en RECORD1.14 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; NS, no
signicativo; s.c, va subcutnea; od, una vez al da.
5
4
3
2
1
0
5
(B) (A)
4
3
2
1
0
I
n
c
i
d
e
n
c
i
a

(
%
)
0.3%
0.2%
2.0%
0.5%
1.1%
3.7%
DRA
1.7%
DRA
2.6%
p<0.001
p=0.22
NS
p<0.001
TEV total TEV grave TEV sintomtico
Xarelto
10 mg, comprimidos, od, empezando

6-8 horas despus de la intervencin
Enoxaparina 40mg, iny. s.c., od, empezando
12 h despus de la intervencin
37
Xarelto
C
A
P
T
U
L
O

3
En RECORD 2,
Xarelto
de duracin
extendida (35 4
das) demostr un
7,6% de DRA en el
TEV total y una tasa
similar de hemorragia
mayor en pacientes
sometidos a ciruga de
RTC, en comparacin
con enoxaparina a
corto plazo (10 14
das), seguida de
placebo.

Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC
Despus de la ciruga de RTC, se recomienda una tromboprolaxis farmacolgica
durante al menos 10 das y hasta 35 das.3 RECORD2 fue diseado para evaluar los
potenciales benecios de la tromboprolaxis extendida despus de ciruga de RTC. Por
ello, RECORD2 compar la dosis de 10 mg od de Xarelto oral durante 5 semanas
(3139 das) con 40 mg od de enoxaparina s.c. a corto plazo (1014 das), seguidos
de placebo oral hasta el da 3139 para la prevencin del TEV en adultos sometidos a
ciruga electiva de RTC.
15
La tromboprolaxis ampliada con 10 mg od de Xarelto oral redujo signicativamente
el riesgo de TEV total, TEV mayor y TEV sintomtico en comparacin con 40 mg od de
enoxaparina s.c. a corto plazo, seguidos de placebo (Figura 3.4).15 RECORD2 demostr
una DRA del:
7,3% para el TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia) (p<0,0001)
4,5% para el TEV mayor (p<0,0001)
1,0% para el TEV sintomtico (p=0,004)
Figura 3.4. Incidencia de (A) TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia), (B) TEV mayor y TEV
sintomtico en RECORD2.15 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; s.c, va
subcutnea; od, una vez al da.
(B)
(A)
I
n
c
i
d
e
n
c
i
a

(
%
)
0.2%
0.6%
5.1%
1.2%
2.0%
9.3%
ARD
4.5%
ARD
7.3%
p<0.0001
ARD
1.0%
p=0.004
p<0.0001
12
8
10
6
4
2
0
12
8
10
6
4
2
0
Xarelto

Enoxaparina 40mg, iny. s.c., od, empezando
12 h despus de la intervencin y siguiendo
con placebo
38
Monograa Xarelto
En el estudio

Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTR
El estudio RECORD3 compar Xarelto 10 mg 1x/dia oral con enoxaparina s.c. 40 mg
1x/da, administrados por 1014 dias para la prevencin de TEV en adultos sometidos a
ciruga electiva de RTR
16
.
El tratamiento a corto plazo con Xarelto
redujo significativamente la incidencia de TEV

total, TEV mayor y TEV sintomtico en comparacin con enoxaparina (Figura 3.5).16
RECORD3 demostr una diferencia del riesgo absoluto o DRA del:
9,2% para el TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia; p<0,001)
1,6% para el TEV mayor (p=0,01)
1,3% para el TEV sintomtico (p=0,005)
Figura 3.5. Incidencia de (A) TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia), (B) TEV mayor y TEV
sintomtico en RECORD3.16 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; s.c, va
subcutnea; od, una vez al da.
(B) (A)
I
n
c
i
d
e
n
c
i
a

(
%
)
0.7%
1.0%
2.6%
2.0% 9.6%
18.9%
DRA
1.6%
DRA
9.2%
p=0.01
DRA
1.3%
p=0.005
p<0.001
24
16
20
12
8
4
0
5
4
3
2
1
0
Xarelto
10mg, comprimidos, od, empezando

Enoxaparina 40mg, iny.s.c., od, empezando
RECORD3, Xarelto

demonstr eficacia
superior, con DRA de
9,2% en TEV
total nos pacientes
sometidos a ciruga
de RTR comparado
con enoxaparina, y
un perfil de seguridad
simimlara a los largo
del tratamiento por
1014 das
39
Xarelto
C
A
P
T
U
L
O

3
En RECORD 4,
Xarelto
mostr un
3,2% de DRA en el
TEV total en pacientes
sometidos a ciruga de
RTR en comparacin
con enoxaparina,
con un perl de
seguridad similar
tras una duracin de
tratamiento de 10 -14
das.
En RECORD 4,
Xarelto
fue valorado
frente a enoxaparina
al rgimen de
dosicacin de
EE.UU., el cual es
un 50% superior a
la dosis utilizada en
Europa (60 mg al da
frente a 40 mg al da,
respectivamente.

Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTR
RECORD4 compar la dosis de 10 mg od de Xarelto
oral durante 1014 das con 30 mg

bid de enoxaparina s.c. para la prevencin del TEV en adultos sometidos a ciruga electiva
de RTR.17 La administracin de Xarelto
se inici 68 horas despus del cierre de la herida

operatoria o despus de haberse alcanzado una hemostasia adecuada; administrndose
posteriormente cada 242 horas; enoxaparina se administr 1224 horas despus del cierre
de la herida operatoria y luego cada 122 horas.
Xarelto
present una DRA del 3,2% para el TEV total (criterio principal de valoracin de
ecacia; p=0,012) y reducciones (no signicativas) en TEV mayor y TEV sintomtico en
comparacin con enoxaparina (Figura 3.6).17
es el nico anticoagulante oral que ha demostrado superioridad

en la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de RTR en
comparacin con el esquema de dosicacin de EE.UU. de 30 mg bid de enoxaparina.17
Figura 3.6. Incidencia del (A) TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia), (B) TEV mayor y TEV
sintomtico en RECORD4.17 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; NS, no
signicativo; s.c, va subcutnea; od, una vez al da.
(B) (A)
I
n
c
i
d
e
n
c
i
a

(
%
)
0.7%
1.2%
2.0%
1.2%
6.9%
10.1%
DRA
3.2%
p=0.165
NS
p=0.25
NS
p=0.012
12
8
10
6
4
2
0
5
4
3
2
1
0
Xarelto

Enoxaparina 30mg, iny. s.c., bid, empezando
40
Monograa Xarelto
En los cuatro
estudios RECORD,
se ha demostrado la
ecacia de Xarelto

10 mg, una vez al da,
para la prevencin
del TEV tras ciruga
electiva de RTC o RTR,
en comparacin con
la enoxaparina.
En anlisis
combinado de
RECORD13 incluy
alrededor de 9.500
pacientes y aport
evidencias claras de
la ecacia de Xarelto

en la prevencin del
TEV sintomtico y
la mortalidad por
cualquier causa.
Ecacia probada para la prevencin del TEV en los pacientes del programa RECORD
En los cuatro estudios RECORD, se produjeron reducciones signicativas en el criterio principal
de valoracin de ecacia (TEV total) en pacientes tratados con 10 mg od de Xarelto oral en
comparacin con pacientes tratados con 40 mg od 30 mg bid de enoxaparina s.c.
El anlisis combinado de los estudios RECORD13 conrma el perl de
seguridad y ecacia de Xarelto

En anlisis combinado de RECORD13 incluy datos de 9.581 pacientes y compar 10
mg od de Xarelto
administrados 68 horas despus de la intervencin con inyecciones

s.c. de 40 mg od de enoxaparina, iniciadas la noche anterior a la intervencin.19 El criterio
principal de valoracin de ecacia pre especicada fue el conjunto de TEV sintomtico (TVP
sintomtica y EP sintomtico no fatal) y la mortalidad por cualquier causa hasta 2 semanas
(es decir, la duracin del tratamiento activo que fue comn a ambos grupos de cada
uno de los tres estudios).19 El criterio secundario exploratorio de valoracin de ecacia
fue la misma combinacin de eventos al nal del periodo de medicacin planicado (5
semanas en RECORD1 y 2, incluyendo el periodo controlado con placebo del grupo con
enoxaparina en RECORD2, y 2 semanas en RECORD3) (Figura 3.7).
Figura 3.7. Tiempos pre especicados para los criterios principales y secundarios de valoracin de ecacia
en el anlisis combinado de los estudios RECORD13. El nal de los periodos de medicacin se program del
siguiente modo: RECORD1 y RECORD2: 5 semanas, da 35 (das 3042); RECORD3: 2 semanas (das 1317).
Adaptado de Eriksson y cols. (2009)19 con autorizacin.
El anlisis combinado de RECORD13 demostr que 10 mg od de Xarelto
fue
consistentemente ms ecaz que la enoxaparina en reducir la incidencia del conjunto
del TEV sintomtico y mortalidad por cualquier causa a las 2 semanas (0,4% frente al
0,8%, respectivamente; p=0,005), y al nal del periodo programado de medicacin
que inclua la fase de control con placebo en RECORD2 (0,5% frente a 1,3%,
respectivamente; p<0,001) (Tabla 3.3).
19
Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
Da 35
(3042)
Da 1 Da 12
Pooled primary
endpoint
Da 65
(6165)
Seguimiento Criterio secundario
(RECORD 1, RECORD 2 fin
de la medicacin programada)
Da 12 (10 14) variable secundaria
(RECORD 3 fin de la medicacin programada,
das 13-17
Seguimiento
da 42
(4247)
Enoxaparin
Enoxaparin
Enoxaparin
Placebo
Xarelto
Xarelto
Xarelto
41
Xarelto
C
A
P
T
U
L
O

3
Tabla 3.3. El tratamiento con Xarelto
dio lugar a una incidencia signicativamente menor de TEV sintomtico y

mortalidad por cualquier causa, en comparacin con enoxaparina a las 2 semanas (criterio principal de valoracin
de ecacia) y al nal del periodo programado de medicacin (criterio secundario de valoracin de ecacia).
19
Un anlisis de KaplanMeier mostr que las tasas acumulativas de eventos despus
de la intervencin fueron menores con Xarelto
que con enoxaparina en todos los

momentos durante todo el periodo de observacin (Figura 3.8).
El programa RECORD mostr que 10 mg od de Xarelto
dio lugar a una reduccin

precoz, sostenida y signicativa de la incidencia del TEV sintomtico y muerte, en
comparacin con enoxaparina.

Figura 3.8. Incidencia acumulativa del TEV sintomtico y mortalidad por cualquier causa a lo largo de la
duracin total del estudio en pacientes con Xarelto
y enoxaparina en el estudio combinado de RECORD13

(estimaciones de KaplanMeier). Adaptado de Eriksson y cols. (2009)19* con autorizacin.
*Todos los eventos tromboemblicos venosos sintomticos y muertes referidas en los estudios.
DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; s.c, va subcutnea; od, una vez al da.
*Razn de posibilidad en comparacin con la enoxaparina: IC del 95% bilateral que utiliza un enfoque exacto estratificado
por estudio. TEV, enfermedad tromboemblica venosa; IC, intervalo de confianza; RRR, reduccin del riesgo relativo en el
grupo con Xarelto
en comparacin con el grupo de enoxaparina (RRR=1-razn de posibilidades); od, una vez al da.
0.4 (17/4657) 0.44 (0.230.79) 56 0.005 0.8 (39/4692)
Criterio primario de
valoracin de eficacia
0.5 (23/4657) 0.38 (0.220.62) 62 <0.001 1.3 (61/4692)
Criterio secundario de
valoracin de eficacia
VARIABLE XARELTO
10 mg od
% (n/N)
ENOXAPARINA
40 mg od
% (n/N)
RAZN DE
POSIBILIDADES*
(IC DEL 95%)
RRR
%
VALOR P
DRA
0.4%
Da 1,
da de la
intervencin
Da 14
I
n
c
i
d
e
n
c
i
a

a
c
u
m
u
l
a
t
i
v
a

d
e
l

T
E
V

s
i
n
t
o
m
t
i
c
o

y
m
o
r
t
a
l
i
d
a
d

p
o
r

c
u
a
l
q
u
i
e
r

c
a
u
s
a

(
%
)
2.0
1.5
1.0
0.5
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Tiempo despus de la intervencin (das)
Xarelto
10 mg, od, empezando 6-8 horas despus de la intervencin

Enoxaparina 40 mg, iny. s.c., bid, empezando 12 h despus de la intervencin
42
Monograa Xarelto
Los estudios
RECORD conrmaron
que un nico
comprimido oral de
Xarelto
10 mg, od,
se acompaa de una
tasa baja de sangrado
mayor, similar a
la registrada con
enoxaparina 40 mg
s.c. od, o 30 mg, bid.
Perl de seguridad muy bien establecido para el uso de

Xarelto
en ciruga ortopdica
El perl de seguridad de Xarelto se ha evaluado en ms de 8.000 pacientes sometidos
a ciruga ortopdica en estudios de Fase II y III.710,1417 Los ensayos clnicos han
demostrado que Xarelto posee un perl de seguridad favorable en comparacin con
enoxaparina, incluyendo una tasa similar de eventos de hemorragia mayor.
1417

Incidencia baja de eventos de hemorragia mayor en los estudios de Fase III
Las tasas de sangrado mayor en todos los ensayos de Fase III fueron bajas (<0,7%)
con Xarelto y muy similar a las tasas observadas en los grupos de tratamiento con
enoxaparina (Tabla 3.4). En el programa RECORD, se produjeron sangrados mayores en
<0,1 0,7% de los pacientes tratados con 10 mg od de Xarelto y en <0,1 0,5% de
los tratados con enoxaparina.
1417

En todo el programa RECORD que inclua a ms de 6.000 pacientes tratados
con Xarelto, solo se dieron dos eventos de sangrado fatal en los grupos con
Xarelto.1417 Un evento fue referido antes de la administracin de la primera dosis
oral del frmaco de estudio en RECORD1;14 el segundo evento fatal (RECORD4)
se produjo en un paciente con sangrado posquirrgico en el tracto gastrointestinal
superior, tomando dos frmacos antiinamatorios no esteroideos (AINE) ms un
frmaco con AAS. En la autopsia se encontraron mltiples lceras gstricas benignas.17
El programa RECORD conrm que las tasas de sangrado mayor eran bajas con 10 mg
od de Xarelto oral y similares a las tasas observadas con 40 mg od 30 mg bid de
enoxaparina s.c. (Tabla 3.4).
1417
43
Xarelto
C
A
P
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L
O

3
Tabla 3.4. Incidencia de eventos de sangrado en los estudios RECORD
1417
0.3 (6/2209) <0.1 (2/2224)
EVENTOS DE SANGRADO MAYOR
0.6 (7/1220) 0.5 (6/1239)
0.7 (10/1526) 0.3 (4/1508)
<0.1 (1/1228) <0.1 (1/1229)
VARIABLE DE
SANGRADO
XARELTO

10 mg od
% (n/N)
ENOXAPARINA*
% (n/N)

2.9 (65/2209) 2.4 (54/2224)
EVENTOS DE SANGRADO NO MAYOR CLNICAMENTE RELEVANTE
#
2.7 (33/1220) 2.3 (28/1239)
2.6 (39/1526) 2.0 (30/1508)
3.3 (40/1228) 2.7 (33/1229)

6.0 (133/2209) 5.9 (131/2224)
CUALQUIER EVENTO DE SANGRADO
4.9 (60/1220) 4.8 (60/1239)
10.5 (160/1526) 9.4 (142/1508)
6.6 (81/1228) 5.5 (68/1229)

<0.1 (1/2209)
0 (0/2224)
EVENTOS DE SANGRADO FATAL
0 (0/1220) 0 (0/1239)
<0.1 (1/1526) 0 (0/1508)
0 (0/1228) 0 (0/1229)

*La enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg od en RECORD1, 2 y 3. En RECORD4, la
dosis fue de 30 mg dos veces al da.
#Los eventos de sangrado no mayor, clnicamente relevante se definieron en los protocolos como: sangrado de
origen mltiple, hematoma espontneo >25 cm2, hematoma excesivo en herida, epistaxis espontnea que dura
>5 minutos, hematuria macroscpica (espontnea o asociada a una intervencin, durando>24 horas), sangrado
rectal espontneo (ms de una mancha de sangre en el papel higinico), hemoptisis, hematemesis y sangrado
prolongado despus de venopuncin (>5 minutos).
Evento manifiesto antes de la primera dosis de Xarelto
.
od, una vez al da.
44
Monograa Xarelto
Incidencia baja de complicaciones de sangrado e infecciones de la herida

operatoria en los estudios de Fase III para la prevencin del TEV
En el programa RECORD, no se produjo ningn incremento de la incidencia de
complicaciones de sangrado o de infecciones posquirrgicas de la herida operatoria,
asociadas con Xarelto
. En cada uno de los estudio de Fase III, la incidencia de

complicaciones de sangrado de la herida (conjunto de hematoma excesivo de la
herida y documentacin de sangrado en la zona quirrgica) en los adultos tratados
con Xarelto
(1,42,0%) fue similar a la tasa registrada en pacientes del grupo

con enoxaparina (1,51,9%, Tabla 3.5). Las tasas de infecciones posquirrgicas
relacionadas con la herida operatoria tambin fueron similares en los grupos de
tratamiento con Xarelto
y enoxaparina (Tabla 3.6).

Tabla 3.5. Incidencia de complicaciones de sangrado de la herida operatoria (conjunto de hematoma excesivo en la
herida y documentacin de sangrado en la zona quirrgica) con Xarelto
y enoxaparina en los estudios RECORD

1417
Tabla 3.6. Tasas de infecciones posquirrgicas relacionadas con la herida operatoria con Xarelto
y
enoxaparina en los estudios RECORD.
1417
*La enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg od en RECORD1, 2 y 3.
En RECORD4, la dosis fue de 30 mg dos veces al da.
od, una vez al da.
1.5 (34/2209) 1.7 (38/2224)
2.0 (25/1220) 1.9 (24/1239)
1.4 (21/1526) 1.5 (22/1508)
1.6 (20/1228) 1.7 (21/1229)
ESTUDIO INCIDENCIA DE COMPLICACIONES DE SANGRADO
DE LA HERIDA OPERATORIA
XARELTO

10 mg od
% (n/N)
ENOXAPARINA*
% (n/N)
*La enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg od en RECORD1, 2 y 3. En RECORD4, la
dosis fue de 30 mg dos veces al da.
od, una vez al da.
0.4 (8/2209) 0.4 (8/2224)
0.6 (7/1220) 0.9 (11/1239)
0.3 (4/1526) 0.2 (3/1508)
0.7 (8/1228) 0.5 (6/1229)
ESTUDIO TASAS DE INFECCIONES
POSQUIRRGICAS DE LA HERIDA
XARELTO

10 mg od
% (n/N)
ENOXAPARINA*
% (n/N)
45
Xarelto
C
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P
T
U
L
O

3
Se observaron
incrementos de los
niveles sricos de
ALT y bilirrubina en
pacientes tratados
con Xarelto y
enoxaparina; se
restablecieron los
valores normales
despus de nalizar
el periodo de
seguimiento
No se observaron eventos hepticos adversos en los estudios de Fase III para la

prevencin del TEV
La seguridad heptica se control estrechamente en el programa de ensayos clnicos
RECORD como resultado de la retirada previa del inhibidor directo de la trombina,
ximelagatran, debido a su hepatotoxicidad.
Durante el programa RECORD, se efectu una amplia evaluacin de la funcin
heptica; se investigaron los aumentos de los niveles de la alanino aminotransferasa
(ALT) >3 veces por encima del Lmite superior de la normalidad.
1417

No se dieron indicios de lesiones hepticas inducidas por el frmaco (incluida casos de regla
de Hy) en el programa RECORD.
Se reri una elevacin de ALT >3 LSN en el 1,3 2,0% de los pacientes con Xarelto
y en
el 1,7 4,7% de los pacientes con enoxaparina (Tabla 3.7).
Se produjo un aumento de ALT >3 LSN ms bilirrubina >2 LSN en el 0,05 0,17% de los
pacientes con Xarelto y en el 0 0,26% de los pacientes con enoxaparina (Tabla 3.7)
Todos los aumentos de ALT >3 LSN maniestos durante el tratamiento con Xarelto
fueron
reversibles.
Todos los aumentos de ALT >3 LSN maniestos durante el tratamiento volvieron a valores normales
al nal del periodo de observacin. Los aumentos ALT >3 LSN y en combinacin con bilirrubina >2
LSN se observaron tanto con los regmenes de Xarelto
como con los de enoxaparina.

Tabela 3.7. Incidencia de las elevaciones de los niveles ALT y bilirrubina en los estudios RECORD
1417
2.0 (43/2128) 2.7 (57/2129) ALT >3 ULN
<0.1 (1/2128) <0.1 (1/2129) ALT >3 ULN + bilirrubina >2 ULN
ELEVACIN DE ENZIMAS
HEPTICAS
XARELTO
% (n/N)
ENOXAPARINA*
% (n/N)
1.6 (19/1167) 4.7 (55/1164) ALT >3 ULN
0.2 (2/1167) 0.3 (3/1164) ALT >3 ULN + bilirrubina >2 ULN
1.7 (20/1150) 1.7 (20/1156) ALT >3 ULN
0.2 (2/1150) 0 (0/1156) ALT >3 ULN + bilirrubina >2 ULN
1.3 (19/1471) 2.6 (38/1451) ALT >3 ULN
<0.1 (1/1471) 0.2 (3/1451) ALT >3 ULN + bilirrubina >2 ULN
*En RECORD 1, 2 y 3, la enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg una vez al da.
ALT, alanino aminotransferasa; LSN, Lmite superior de la normalidad.
46
Monograa Xarelto
En el programa
RECORD, las
tasas de eventos
cardiovasculares
fueron bajas
y similares
en Xarelto y
enoxaparina
durante el
tratamiento y el
seguimiento.
Xarelto
posee un
perl de seguridad
favorable, que incluye
una tasa baja de
sangrado mayor.
Seguridad cardiovascular en los estudios de Fase III para la prevencin del TEV
equivalente al tratamiento de referencia existente
La incidencia de eventos adversos cardiovasculares (insuficiencia cardiovascular,
infarto del miocardio, Accidente cerebrovascular isqumico) fue baja durante la fase
de tratamiento y seguimiento a travs de todos los estudios RECORD (Tabla 3.8),
con tasas similares en los grupos de Xarelto
y de enoxaparina
1417
.
Tabela 3.8. Pacientes com eventos cardiovasculares nos estudos RECORD
1417
El anlisis de seguridad de los estudios RECORD13 combinados conrm el
perl de seguridad favorable de Xarelto

En el anlisis combinado de RECORD13, el criterio principal de valoracin de seguridad
fue la incidencia de eventos de sangrado mayor hasta 2 semanas. La incidencia de
sangrado mayor a las 2 semanas fue similar en el grupo con Xarelto
y con enoxaparina
(0,2% en ambos grupos; p=0,662). Al nal del periodo programado de medicacin, se
produjeron sangrados mayores con una frecuencia similar en ambos grupos (Tabla 3.9).
El posterior anlisis de seguridad de los datos combinados de RECORD13 conrm el
perl de seguridad favorable de Xarelto
.
Las complicaciones de sangrado de la herida operatoria (conjunto de hematoma excesivo
de la herida y documentacin de sangrado en la zona quirrgica) se produjeron con una
frecuencia similar en las pautas de tratamiento de Xarelto
y enoxaparina a las 2 semanas

(1,6% y 1,7%, respectivamente) y al nal del periodo de medicacin programada (1,7% y
1,8%, respectivamente) (Tabla 3.9)
En el conjunto de datos combinados de los estudios RECORD13, la incidencia de
otros criterios de valoracin de seguridad (incluyendo infecciones de herida operatoria
y fallecimientos) fue similar en todo momento, entre el grupo con Xarelto
y el de
enoxaparina (Tabla 3.9)
19

0.2 (5/2209) 0.4 (9/2224) 0.3 (7/2209) <0.1 (1/2224)
0.2 (3/1228) 0.3 (4/1229) 0.4 (5/1228) 0 (0/1229)
0.3 (4/1220) 0.2 (3/1239) 0 (0/1220) 0.5 (6/1239)
0.1 (2/1526) 0.5 (8/1508) 0.3 (5/1526) 0.2 (3/1508)
ESTUDIO EVENTOS DURANTE
EL TRATAMIENTO
XARELTO
10 mg od
% (n/N)
ENOXAPARINA
% (n/N)
EVENTOS DURANTE
EL SEGUIMIENTO*
XARELTO
10 mg od
% (n/N)
ENOXAPARINA
#
% (n/N)
*Eventos que se produjeron ms de 1 da despus de la ltima toma del frmaco de estudio.
#En RECORD 1, 2 y 3, la enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg una vez al da.
od, una vez al da.
47
Xarelto
C
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P
T
U
L
O

3
Tabla 3.9. Seguridad en pacientes que recibieron 10 mg od de Xarelto o 40 mg od de enoxaparina en el
combinado de los estudios RECORD13 (poblacin de seguridad, N=9.349)
19
Conclusiones
El programa RECORD de Fase III demostr que la dosis oral de 10 mg od de Xarelto

fue ecaz en reducir la TEV total despus de ciruga electiva de RTC o RTR en
comparacin con enoxaparina s.c.. Hasta la fecha, Xarelto
es el nico anticoagulante
oral que ha demostrado un benecio signicativo en la prevencin del TEVdespus
de ciruga electiva de RTR, en comparacin con el esquema de dosicacin de EE.UU.
de 30 mg bid de enoxaparina. Las tasas de sangrado en el tratamiento con Xarelto

son similares a las registradas con enoxaparina, sin indicios de lesiones hepticas o
cardiovasculares inducidas por el frmaco.
0.2 (11) 0.2 (9) Sangrado mayor 0.3 (14) 0.2 (9)
5.1 (239) 5.0 (233) Sangrado no mayor
Sangrado no mayor,
clnicamente relevante
5.6 (261) 5.3 (250)
2.6 (120) 2.3 (109) 3.0 (138) 2.5 (115)
1.6 (75) 1.7 (80)
Complicaciones de sangrado
de la herida operatoria
#
1.7 (79) 1.8 (83)
1.1 (52) 1.0 (49) Infecciones de herida
operatoria
1.7 (80) 1.6 (75)
0.1 (4) 0.1 (7) Muerte 0.1 (6) 0.3 (13)
VARIABLE A LAS DOS SEMANAS
XARELTO
10 mg od
(N=4657)
% (n)
ENOXAPARINA
40 mg od
(N=4692)
% (n)
AL FINAL DEL PERIODO
PROGRAMADO DE MEDICACIN
XARELTO
10 mg od
(N=4657)
% (n)
ENOXAPARINA
40 mg od
(N=4692)
% (n)
*Da 42 en RECORD1 y 2; da 17 en RECORD3.
#Compuesto de hematoma excesivo de la herida operatoria y documentacin de sangrado en la zona quirrgica.
od, una vez al da.
48
Monograa Xarelto
Bibliografa
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Captulo 4
Xarelto
: Enfoque en
monoterapia en el tratamiento
de la TVP y la prevencin de
recurrencias de TVP y EP
50
Monograa Xarelto
Tratamiento del TEV en el Siglo XXI

El objetivo ms importante del tratamiento del TEV es resolver la formacin de cogulos
para prevenir el TEV recurrente y el EP potencialmente mortal. Los anticoagulantes
constituyen los pilares del tratamiento del TEV. Los mtodos teraputicos tradicionales
se basan en un enfoque de dos medicamentos administrndose un anticoagulante
inyectable (como HBPM, HNF o fondaparinux) durante aproximadamente 57 das,
combinado con un AVK.1,2 Como la accin de los AVK se instaura lentamente, al
principio se coadministra un anticoagulante inyectable de accin rpida para obtener
una anticoagulacin inmediata. La administracin del anticoagulante inyectable se
interrumpe cuando la INR del paciente ha llegado a 2,0 durante al menos 24 horas, y la
dosis de AVK se ajusta hasta mantener una INR objetivo de 2,5 (rango 2,03,0).
2
Captulo 4:
Xarelto
: Enfoque en monoterapia en el
tratamiento de la TVP y prevencin de
recurrencias de TVP y EP
RESUMEN
Dos estudios de rango de dosis de Fase II demostraron el concepto de tratamiento de la
trombosis venosa profunda con Xarelto
en comparacin con el tratamiento estndar.

En todos los ensayos de Fase II y III, Xarelto
demostr una incidencia baja y similar

de eventos de sangrado mayor en comparacin con el tratamiento estndar.
Xarelto
fue no inferior al tratamiento estndar durante los 3, 6 12 meses de

tratamiento en el amplio estudio EINSTEIN DVT de Fase III realizado en pacientes con
trombosis venosa profunda aguda y sintomtica.
Xarelto
fue superior al placebo en la prevencin de la enfermedad tromboemblica

venosa recurrente, presentando una reduccin del 82% de los eventos
tromboemblicos venosos recurrentes cuando se continu con el tratamiento de
Xarelto
durante otros 6 12 meses en el estudio EINSTEIN EXT.

No se registraron evidencias de lesiones hepticas inducidas por el frmaco
con Xarelto
ni en el estudio EINSTEIN DVT ni en el EINSTEIN EXT.

La incidencia de eventos cardiovasculares en y fuera de tratamiento con
Xarelto
fue similar al tratamiento de referencia o al placebo.

Xarelto
demostr un benecio clnico neto superior en los estudios EINSTEIN

DVT y EINSTEIN EXT.
es el primer frmaco que demuestra que puede utilizarse un

nico medicamento tanto en el tratamiento inicial como en la prevencin secundaria
de la enfermedad tromboemblica venosa.
51
Xarelto
: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP

C
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O

4
Si bien las opciones de tratamiento tradicional del TEV son ecaces, su administracin resulta
complicada. Las heparinas requieren de administracin parenteral, una monitorizacin frecuente de la
coagulacin (p. ej., para la HNF), con ajuste de dosis, y pueden asociarse al desarrollo de una TIH rara,
pero con riesgo de muerte.
2,3
Los AVK son ecaces en una ventana teraputica estrecha, muestran
una considerable variabilidad de dosis respuesta en los pacientes y presentan mltiples interacciones
alimentarias y farmacolgicas. Por ello, los AVK requieren una monitorizacin frecuente de la
coagulacin y ajustes de dosis
4
para mantener una intensidad de anticoagulacin apropiada (rango de
INR diana). Como resultado, el tratamiento con AVK es ms complicado para los pacientes y ms difcil
de controlar en la prctica cotidiana. Adems de la anticoagulacin, las otras estrategias teraputicas
del TEV incluyen mtodos quirrgicos, trombectoma guiada por catter o el tratamiento tromboltico.
2
Xarelto
es un inhibidor oral directo del Factor Xa con un inicio y nalizacin de la accin

rpidos, as como una ventana teraputica amplia. Se ha observado que Xarelto
posee
propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas previsibles;
57
por ello, puede administrarse
en dosis jas sin necesidad de una monitorizacin rutinaria de la coagulacin. Xarelto
se ha
investigado en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP tras TVP
aguda en adultos. Los resultados de los ensayos de Fase II y III han demostrado el potencial
de Xarelto
en monoterapia en el tratamiento agudo de la TVP y la prevencin a largo plazo

del TEV recurrente. En este captulo se comentan los resultados de estos estudios.
Denicin de los esquemas de dosicacin de Xarelto
en los
estudios clnicos de Fase II
El programa de ensayos clnicos de Fase II de Xarelto
en el tratamiento de la TVP comprenda dos

estudios: ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT.
Estudio ODIXa-DVT de rango de dosis
ODIXa-DVT fue un estudio de rango de dosis aleatorizado, parcialmente ciego, de demostracin
de concepto y Fase II.8 Los pacientes (N=613) con TVP proximal sintomtica se aleatorizaron a una
de las cuatro dosis de Xarelto
(10, 20 30 mg bid 40 mg od) doble ciego, o a un tratamiento

estndar de frmaco doble y diseo abierto combinando un AVK con 1 mg/kg bid de enoxaparina
s.c. durante un mnimo de 5 das (hasta que la INR fuera 2,0 3,0 en 2 das consecutivos), para
continuar despus con el AVK solo durante el periodo de tratamiento (Figura 4.1).
Figura 4.1. Diseo del estudio ODIXa-DVT. Adaptado de Agnelli y cols. (2007) con autorizacin.8
A, aleatorizacin; AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; GPP, gammagrafa de perfusin
pulmonar; INR, razn internacional normalizada; USCC, ultrasonido de compresin completa; od, una vez al da.
Da 1
AVK INR 2.03.0
Das 57 Da 21 Da 84 Da 114
USCC
+ GPP
613 pacientes
aleatorizados
Diseo abierto
Doble ciego
R
U
S
C
C

m
s

G
P
P
U
S
C
C
S
e
g
u
i
m
i
e
n
t
o
10 mg bid
20 mg bid
30 mg bid
40 mg od
Enoxaparina (1 mg/kg)
Xarelto
52
Monograa Xarelto
En los ensayos
de Fase II, Xarelto

mostr una amplia
ventana teraputica
con una ecacia
similar a la del
actual tratamiento
estndar en un
rango de dosis de 3
magnitudes.
El criterio principal de valoracin de ecacia fue la mejora de la carga trombtica

evaluada mediante ultrasonido de compresin completa y gammagrafa de perfusin
pulmonar en el da 21 sin extensin sintomtica o recurrencia conrmadas de la TVP, EP
sintomtico conrmado o muerte relacionada con TEV.
Xarelto
, administrado a un rango de tres magnitudes de la dosicacin diaria ja,

mostr una ecacia similar (53,0%, 59,2%, 56,9% y 43,8% en las dosis de 10, 20 y
30 mg bid, y 40 mg od Xarelto
, respectivamente), en comparacin con el tratamiento

de enoxaparina/AVK (45,9%) en cuanto a la variable principal de ecacia (Figura 4.2).
Figura 4.2. Tasa de regresin del trombo sin TEV recurrente. En el estudio ODIXa-DVT, se constat una
mejora de la puntuacin de trombos sin TEV sintomtico recurrente o muerte relacionada con el TEV en una
proporcin de pacientes en el grupo con Xarelto
similar a la de los pacientes en el grupo de enoxaparina/

AVK. Las lneas continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto
, estimadas por regresin logstica siendo

la dosis diaria total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de conanza del 95%
superior e inferior. Los puntos representan las frecuencias observadas. Adaptado de Agnelli y cols. (2007).
8
AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; TEV, tromboembolismo venoso; od, una vez al da.
El criterio principal de valoracin de seguridad (incidencia de sangrado mayor de inicio
no ms tarde de 2 das despus de la ltima dosis del frmaco en estudio) fue similar a
la enoxaparina/AVK. Los restantes eventos de sangrado, como el sangrado no mayor,
clnicamente relevante, sangrado menor y cualquier evento de sangrado, se produjeron
con tasas de incidencia similares a la de la enoxaparina/AVK (Tabla 4.1).
Tabela 4.1. Incidncia de eventos de sangramento no estudo ODIXa-TVP
Dosis bid de Xarelto
Dosis od de Xarelto
80
70
60
50
40
30
0
T
a
s
a

d
e

r
e
g
r
e
s
i
n

d
e
l

t
r
o
m
b
o
s
i
n

T
E
V

r
e
c
u
r
r
e
n
t
e

(
%
)
0 20 40 60 Enoxaparina/
AVK
Dosis total de Xarelto (mg/da)
AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; IC, intervalo de confianza; od, una vez al da.
Adaptado de Agnelli y cols. (2007).
8
1.7 (2/119)
[0.25.9]
1.7 (2/117)
[0.26.0]
3.3 (4/121)
[0.98.3]
1.7 (2/121)
[0.25.8]
0 (0/126)
[0.02.9]
Sangrado mayor,
% (n/N)
[95% CI]
3.4 (4/119) 7.7 (9/117) 9.1 (11/121) 9.9 (12/121) 6.3 (8/126)
Sangrado menor,
% (n/N)
5.0 (6/119) 9.4 (11/117) 10.7 (13/121) 11.6 (14/121) 6.3 (8/126)
Cualquier sangrado,
% (n/N)
ODIXa-DVT
10 mg bid 20 mg bid 30 mg bid 40 mg od
ENOXAPARINA/
VKA
XARELTO
53
Xarelto

C
A
P
T
U
L
O

4
En el estudio
EINSTEIN DVT,
Xarelto
fue tan
ecaz como el
actual tratamiento
estndar en la
prevencin del
TVP sintomtico
agudo.
Estudio de EINSTEIN DVT de rango de dosis

EINSTEIN DVT fue un estudio de rango de dosis aleatorizado, parcialmente ciego de
Fase II.9 Los pacientes (N=543) con TVP aguda sintomtica fueron aleatorizados a
una de las tres dosis de Xarelto
(20, 30 40 mg od) en un diseo doble ciego , o

al mtodo de tratamiento con dos frmacos: un AVK con HBPM/heparina durante al
menos 5 das (hasta alcanzar una INR >2,0 [objetivo 2,03,0], determinable en dos
mediciones a un intervalo de al menos 24 horas), para despus pasar a un AVK solo
durante un periodo de 12 semanas (Figura 4.3). El criterio principal de valoracin de
ecacia fue el conjunto de TVP recurrente sintomtica, EP sintomtico fatal y no fatal y
deterioro asintomtico de la carga trombtica.
Figura 4.3. Diseo de estudio EINSTEIN TVP de Fase III. Adaptado de Bller y cols. (2008).
9
A, aleatorizacin; AVK, antagonista de la vitamina K; GPP, gammagrafa de perfusin pulmonar; HBPM, heparina de
bajo peso molecular; INR, relacin internacional normalizada; USC, ultrasonido de compresin; od, una vez al da.
Todas las dosis de Xarelto
mostraron tasas similares del criterio principal de valoracin

de ecacia (6,1%, 5,4% y 6,6% en las dosis de 20, 30 y 40 mg od de Xarelto
,
respectivamente) en comparacin con el tratamiento estndar de HBPM/AVK (9,9%)
(Figura 4.4); estos datos justican posteriores investigaciones de Xarelto
en ensayos
clnicos de Fase III para el tratamiento del TEV.
Figura 4.4. Incidencia a los 3 meses de recurrencias del TVP o EP, muerte relacionada con TEV y deterioro de la
carga trombtica. Adaptado de Bller y cols. (2008).
9
AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; HBPM, heparina de
bajo peso molecular; TVP, trombosis venosa profunda.
Da 1
AVK INR 2.03.0
Da 5 Da 84
543 pacientes
aleatorizados
Diseo abierto
Doble ciego
R
U
S
C
C

+

G
P
P
20 mg od
30 mg od
40 mg od
HBPM/heparina
Xarelto
USCC
+ GPP
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
T
a
s
a

d
e

d
e
t
e
r
i
o
r
o

(
%
)
0 20 40 30 HBPM/
AVK
Dosis total de Xarelto
(mg/da)
54
Monograa Xarelto
Todos los componentes del endpoint de eficacia primario fueron similares para
las dosificaciones de Xarelto
y la terpia estndar con HBPM/AVK (Tabla 4.2).

En el estudio EINSTEIN DVT de Fase II, el criterio principal de valoracin de seguridad
fue el conjunto de sangrado mayor y no mayor, clnicamente relevante hasta 48 horas
despus de interrumpir el tratamiento. El criterio principal de valoracin de seguridad se
produjo a una tasa similar con Xarelto
y HBPM/AVK. Adems, la incidencia de san-

grado mayor o sangrado mayor y no mayor, clnicamente relevantes con todas las dosis
de Xarelto
fue similar a la observada en el tratamiento con el comparador en todas las

dosis examinadas (Tabla 4.3).
Tabla 4.3. Incidencia de eventos de sangrado en el estudio EINSTEIN DVT de Fase II.
6.1 (7/115) 5.4 (6/112) 6.6 (8/121) 9.9 (10/101) Criterio principal de valoracin de eficacia
0 (0/115) 1.8 (2/112) 0.8 (1/121) 0 (0/101) Muerte (relac. con TEV))
2.6 (3/115) 3.6 (4/112) 1.7 (2/121) 6.9 (7/101) Eventos sintomticos
0.9 (1/115) 0.9 (1/112) 0 (0/121) 1.0 (1/101) EP no fatal
1.7 (2/115) 0.9 (1/112) 0.8 (1/121) 6.9 (7/101)* TVP recurrente
3.5 (4/115) 1.8 (2/112) 5.0 (6/121) 3.0 (3/101)
Deterioro asintomtico
en USC y/o GPP
20 mg od
% (n/N)
30 mg od
% (n/N)
40 mg od
% (n/N)
HBPM/AVK
% (n/N)
XARELTO
*Un paciente present TVP y EP. Adaptado de Bller y cols. (2008).

9
AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; GPP, gammagrafa de perfusin pulmonar;
HBPM, heparina de bajo peso molecular; TVP, trombosis venosa profunda; USC, ultrasonido de compresin; od, una vez al da.
EINSTEIN TVP
Adaptado de Agnelli y cols. (2007).
8
AVK, antagonista de la vitamina K; HBPM, heparina de bajo peso molecular; IC, intervalo de confianza; od, una vez al da.
5.9 (8/135)
[2.611.3]
6.0 (8/134)
[2.611.4]
2.2 (3/136)
[0.56.3]
8.8 (12/137)
[4.614.8]
Criterio principal de valoracin
de seguridad, %
(n/N) [IC del 95%]
0.7 (1/135) 1.5 (2/134) 0 (0/136) 1.5 (2/137)
Sangrado mayor,
% (n/N)
23.0 (31/135) 21.6 (29/134) 21.3 (29/136) 27.7 (38/137)
Cualquier sangrado,
% (n/N)
5.2 (7/135) 4.5 (6/134) 2.2 (3/136) 7.3 (10/137)
Sangrado no mayor,
clnicamente relevante,
% (n/N)
EINSTEIN DVT
20 mg od 30 mg od 40 mg od
HBPM/
AVK
XARELTO
Tabla 4.2. Componentes del endpoint de eficacia primario en el estudio fase II EINSTEIN TVP
55
Xarelto

C
A
P
T
U
L
O

4
X
Conclusiones de los ensayos de Fase II

Los resultados del estudio ODIXa-DVT demostraron que el grupo con la dosicacin de bid
presentaba una mayor regresin del trombo al da 21 sin TEV sintomtico recurrente o muerte
relacionada con TEV, en comparacin con el grupo de dosicacin od. En estudios previos, se
obtuvieron indicios de TEV recurrente precoz en pacientes tratados con anticoagulantes y se
abog por un periodo intensicado inicial de tratamiento anticoagulante, con lo que se ofreci el
fundamento para iniciar la dosicacin de 15 mg bid de Xarelto
durante las primeras 3 semanas

de tratamiento.10,11 En los estudios ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT se demostr que la dosis de
20 mg od Xarelto
fue la dosis inferior ecaz asociada a un perl de seguridad comparable al

del actual tratamiento estndar (HBPM ms AVK). Los esquemas de 20 mg od y 15 mg bid de
Xarelto
presentaron perles de seguridad similares con un riesgo bajo de sangrado.8 Por ello,
para el programa de ensayos clnicos EINSTEIN de Fase III, se seleccion la dosis de 15 mg bid de
Xarelto
durante 3 semanas, seguida de 20 mg od de Xarelto
para el tratamiento a largo plazo.

Programa de ensayos clnicos EINSTEIN de Fase III
El programa de Xarelto
de Fase III para el tratamiento del TEV comprende tres estu-

dios: EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE y EINSTEIN EXT. Los estudios EINSTEIN DVT12 y EIN-
STEIN EXT12 han sido publicados; el estudio EINSTEIN PE se ha nalizado y los resulta-
dos se presentarn en 2012 (www.clinicaltrials.gov; NCT00439777).
EINSTEIN DVT: evaluacin de Xarelto
frente al actual tratamiento estndar (enoxaparina/

AVK) en pacientes con TVP proximal sintomtica aguda sin EP sintomtico.
EINSTEIN EXT: evaluacin de Xarelto
frente a placebo en pacientes con conrmacin de

TVP sintomtica y EP sintomtico completando 6 o 12 meses de Xarelto
o AVK
EINSTEIN PE: evaluacin de Xarelto
frente al actual tratamiento estndar (enoxaparina/

AVK) en pacientes con EP agudo sintomtico con o sin TVP sintomtica
Estudio EINSTEIN DVT: tratamiento ecaz de la TVP aguda sintomtica
EINSTEIN DVT fue diseado como estudio de no inferioridad, aleatorizado, de diseo
abierto, de Fase III para evaluar la ecacia y seguridad de un enfoque de monotera-
pia con Xarelto
en comparacin con el tratamiento doble que utiliza enoxaparina/

AVK.12 El estudio investig 15 mg bid de Xarelto
durante 3 semanas seguidos de 20

mg od de Xarelto
para los periodos teraputicos predenidos de 3, 6 12 meses, en

comparacin con 1 mg/kg bid de enoxaparina en combinacin con un AVK iniciado a
las 48 horas de la aleatorizacin (Figura 4.5).
Figura 4.5. Diseo del estudio EINSTEIN DVT
12
A, aleatorizado; AVK, antagonista de la vitamina K; embolismo pulmonar; bid, dos veces al da; INR, relacin
internacional normalizada; TVP, trombosis venosa profunda; od, una vez al da; EP, embolismo pulmonar.
N=3449
R
15 mg bid
Enoxaparina 1 mg/kg bid por al menos 5 das
Ms VKA INR 2.5 (rango INR 2.03.0)
3 semanas 1 Da
Xarelto
20 mg od
Xarelto
E
n
d

o
f

s
t
u
d
y
a
n
d

f
o
l
l
o
w
-
u
p
Confirmacin de
TVPsintomtica
aguda sin
PE sintomtico
Xarelto
tiene
un perfil de
seguridad
favorable similar
a la terapia
estndar para el
tratamiento del
TEV.
56
Monograa Xarelto
En el estudio
EINSTEIN DVT,
se produjo una
incidencia baja de
sangrado mayor con
Xarelto
, similar a
la registrada con el
actual tratamiento
estndar.
El principal objetivo del estudio EINSTEIN DVT fue determinar si Xarelto
era al menos tan

efectivo como enoxaparina/AVK en el tratamiento de pacientes con TVP aguda sintomtica sin
EP sintomtico. El criterio principal de valoracin de ecacia fue el TEV recurrente sintomtico,
denido como el combinado de TVP o EP fatal o EP no fatal. La variable principal de seguridad
fue la combinacin de sangrado mayor y no mayor clnicamente relevante.
EINSTEIN DVT: Ecacia no inferior y seguridad able de Xarelto

En el estudio EINSTEIN TVP (N=3.449), Xarelto
fue igual de efectivo (p < 0,001 para no

inferioridad) que enoxaparina/AVK en el tratamiento de la TVP aguda sintomtica (Figura
4.6 y Tabla 4.4). Al nal de las 3 semanas del periodo de tratamiento intensicado (15 mg
bid durante 3 semanas), la variable principal de ecacia del TEV recurrente sintomtico se
haba presentado en el 1,2% de los pacientes en el grupo con Xarelto
y en el 1,7% de los
pacientes en el grupo de tratamiento estndar.
Figura 4.6. Incidencia de (A) criterio principal de valoracin de ecacia y (B) el criterio principal de valoracin
de seguridad de Xarelto
en comparacin con enoxaparina/AVK en el estudio EINSTEIN TVP. Adaptado de The

EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin.
12
AVK, antagonista de la vitamina K; IDT, intencin-de-tratar.
Xarelto present un perl de seguridad similar en comparacin con enoxaparina/AVK;
la variable principal de seguridad de sangrado mayor y no mayor clnicamente relevante
fue similar (8,1%) en ambos grupos de tratamiento (Tabla 4.4).
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
0
1
2
3
Xarelto
(n=1.731)
Enoxaparina/VKA (n=1.718)
4
Tiempo hasta el evento (das)
T
a
s
a

a
c
u
m
u
l
a
t
i
v
a

d
e

e
v
e
n
t
o
s

(
%
)
T
a
s
a

a
c
u
m
u
l
a
t
i
v
a

d
e

e
v
e
n
t
o
s

(
%
)
XARELTO
INFERIOR
0 1.00 2.00
XARELTO
NO INFERIOR
p=0.08 para superioridad (bilateral)
Poblacin IDT
p<0.001 para no inferioridad (unilateral)
RELACION DE RIESGOS
1.04 0.44 0.68
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Enoxaparina/AVK (n=1.711)
Xarelto
(n=1.718)
0
2
4
6
8
10
12
14
XARELTO
SUPERIOR
p<0.001 para no inferioridad
p=0.77
(A)
(B)
57
Xarelto

C
A
P
T
U
L
O

4
La ecacia y seguridad relativa de Xarelto coincidieron con el actual tratamiento
estndar en los subgrupos pre especicados, incluyendo la edad, el peso corporal, el
sexo y la funcin renal (los pacientes con insuciencia renal grave: CrCl <30 ml/min se
excluyeron del estudio).
En el estudio EINSTEIN TVP, el benecio clnico neto en cuanto al TEV sintomtico
recurrente ms sangrado mayor fue signicativamente en favor de Xarelto en
comparacin con enoxaparina/AVK (relacin de riesgo [RR]=0,67; intervalo de
conanza del 95% [IC del 95%] 0,470,95; p=0.03) (Tabla 4.4).
Tabela 4.4. Estudio EINSTEIN DVT: Resumen de los hallazgos clnicos de Xarelto
.
Estudio EINSTEIN EXT: Benecio superior para la prevencin de recurrencias de
TVP y EP tras TVP aguda
EINSTEIN EXT (N=1.197) fue un estudio de superioridad guiado por eventos, doble ciego,
aleatorizado, de Fase III, realizado en pacientes con conrmacin de TVP sintomtica y
EP sintomtico, que completaron con xito el tratamiento de 612 meses con AVK o
Xarelto
.12 En ese momento, los mdicos suelen tener que equilibrar el correspondiente
riesgo de TEV recurrente, en caso de tener que interrumpir la anticoagulacin, con la
carga y el riesgo de continuar con el tratamiento. Los pacientes fueron asignados
aleatoriamente a recibir 20 mg od de Xarelto
(N=602) o placebo (N=595) durante otros

6 12 meses (Figura 4.7); los pacientes se incluyeron en el estudio si la decisin de
continuar o interrumpir el tratamiento se valoraba de igual modo. El criterio principal de
valoracin de ecacia fue el TEV sintomtico recurrente (el conjunto de TVP o EP no fatal o
fatal) y el criterio principal de valoracin de seguridad, el sangrado mayor.
Figura 4.7. Diseo del estudio EINSTEIN EXT. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010).12
A, aleatorizacin; AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; TVP, trombosis venosa profunda;
od, una vez al da.
2.1 (36/1731) 3.0 (51/1718) Variable principal de eficacia
2.1 (36/1731) 3.0 (51/1718) Variable principal de eficacia (3 semanas intensificadas)
8.1 (139/1718) 8.1 (138/1711) Variable principal de seguridad
EINSTEIN DVT
15 MG OD/20 MG OD
% (N/N)
ENOXAPARINA/
AVK
% (N/N)
XARELTO
2.9 (51/1731) 4.2 (73/1718) Beneficio clnico neto

Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin.
12
AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; od, una vez al da.
Confirmacin de
TVP sintomtica
o EP sintomtico
con 6 12 meses
de tratamiento
con Xarelto
o AVK
N=1.197
Da 1
R
Periodo de tratamiento: 6 12 meses
Placebo
F
i
n

d
e
l

e
s
t
u
d
i
o
y

s
e
g
u
i
m
i
e
n
t
o
Xarelto

20 mg od
58
Monograa Xarelto
El tratamiento
continuado con
Xarelto
durante otros
6 12 meses dio
lugar a una reduccin
signicativa del 82%
en la tasa del TEV
recurrente.
EINSTEIN EXT: Resultados de ecacia superior y seguridad comparable.

En general, Xarelto
20 mg od mostr una reduccin signicativa del TEV sintomtico

recurrente en comparacin con placebo para la prevencin del TEV recurrente (1,3%
frente al 7,1%; RR=0,18; IC del 95% 0,090,39; p < 0,001) (Tabla 4.5 y Figura 4.8).
La reduccin del riesgo relativo de Xarelto
en comparacin con el placebo para la

prevencin del TEV recurrente fue del 82%.
Tabla 4.5. Resultados clnicos del estudio EINSTEIN EXT: Resumen de los hallazgos de Xarelto
Figura 4.8. Xarelto
fue superior al placebo en la reduccin de la incidencia de enfermedad tromboemblica

venosa recurrente en el estudio EINSTEIN EXT. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin
12
1.3 (8/602) 7.1 (42/594)* TEV recurrente
0 (0/602) 0.2 (1/594) EP fatal
0.2 (1/602) 0 (0/594) No puede excluirse EP
0.3 (2/602) 2.2 (13/594) EP no fatal
0.8 (5/602) 5.2 (31/594) TVP recurrente
*Algunos pacientes presentaron ms de un evento. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010).
12

EP, embolismo pulmonar; TEV, enfermedad tromboemblica venosa; TVP, trombosis venosa profunda; od, una vez al da.
20 mg od
% (n/N)
PLACEBO
% (n/N)
XARELTO
EINSTEIN EXT
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
p<0.001 para la superioridad
10
2
4
6
8
0
Xarelto
(N=602)
Placebo (N=594)
T
a
s
a

a
c
u
m
u
l
a
t
i
v
a

d
e

e
v
e
n
t
o
s

(
%
)
59
Xarelto

C
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U
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O

4
Xarelto
Xarelto
mostr un benecio
clnico neto superior
en los estudios
EINSTEIN DVT y
EINSTEIN EXT
No se dieron diferencias signicativas en el criterio principal de valoracin de seguridad de sangrado

mayor entre los grupos de Xarelto
y placebo (0,7% frente al 0%; p = 0,11) (Tabla 4.6).

El criterio de valoracin del benecio clnico neto (combinado de TEV recurrente
sintomtico o sangrado mayor) favoreci signicativamente el tratamiento con
Xarelto
en comparacin con los pacientes que recibieron placebo (2,0% frente al

7,1%; RR = 0,28; IC del 95% 0,15 0,53; p < 0,001).
Tabela 4.6. Incidencia de los eventos de sangrado en el estudio EINSTEIN EXT
Estudio EINSTEIN PE: Xarelto
en el tratamiento del EP agudo sintomtico con o

sin TVP sintomtica
EINSTEIN PE es un estudio nico que evalu Xarelto
en pacientes con EP agudo

sintomtico con o sin TVP sintomtica. El principal objetivo de EINSTEIN PE fue
determinar si Xarelto
es al menos tan efectivo como enoxaparina/AVK en el

tratamiento de pacientes con EP agudo sintomtico con o sin TVP sintomtica. En
breve se publicarn los resultados clnicos.
0 (0/590) ND, p=0.11
Criterio principal de valoracin
de seguridad; sangrado mayor
*Los cuatro pacientes con sangrado mayor (gastrointestinal en tres pacientes y menorrgica en una paciente)
y seis de los 32 pacientes con sangrado no mayor clnicamente relevante interrumpieron el tratamiento de
forma permanente. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010).
12

IC, intervalo de confanza; NDA, no disponible; od, una vez al da.
RELACIN DE
RIESGO (IC DEL
95%), VALOR-P
PLACEBO
% (n/N)
0.7 (4/598)*
1.2 (7/590) 5.19 (2.311.7), p<0.001
Primer evento de sangrado mayor
o no mayor clnicamente relevante 6.0 (36/598)
1.2 (7/590)
Sangrado no mayor
clnicamente relevante 5.4 (32/598)*
XARELTO
20 mg od
% (n/N)
EINSTEIN EXT
60
Monograa Xarelto
Con Xarelto
, no
se observaron indicios
de lesiones hepticas
inducidas por el
frmaco.
Parmetros de seguridad adicionales apoyan el excelente perl

de seguridad de Xarelto
No se observaron signos adversos de seguridad heptica en los estudios de Fase III

En el programa de estudio EINSTEIN de Fase III, no se observaron indicios de lesiones
hepticas inducidas por el frmaco (Tabla 4.7). En EINSTEIN TVP, el nmero de pacientes
con un nivel ALT >3 LSN combinado con un nivel de bilirrubina >2 LSN fue similar
en los grupos con Xarelto y con el comparador. Adems, en el estudio EINSTEIN EXT,
ningn paciente present la combinacin de ALT >3 LSN y bilirrubina >2 LSN.
12
Tabla 4.7. Incidencia de los aumentos de enzimas hepticas en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN EXT.
<0.1 (1/1711)* Insuficiencia heptica
*Relacionado con un carcinoma de esfago.
#
Los denominadores son las cifras de pacientes sin valores analticos iniciales
de EINSTEIN TVP. Adaptado del material complementario publicado por The EINSTEIN Investigators (2010).
12
ALT, alanino aminotransferasa; AVK, antagonista de la vitamina K; LSN, Lmite superior de la normalidad; bid, dos veces
al da; od, una vez al da.
ENOXAPARINA/AVK
% (n/N)
0 (0/1718)
0.2 (4/1648) ALT >3x ULN + bilirrubina >2x LSN
#
0.1 (2/1682)
3.8 (62/1649) ALT >3x LSN
#
1.5 (25/1680)
1.1 (18/1649) ALT >5x LSN
#
0.4 (6/1680)
0 (0/586) Insuficiencia heptica 0 (0/591)
0 (0/586) ALT >3x LSN + bilirrubina >2x LSN 0 (0/591)
0.5 (3/586) ALT >3x LSN 1.9 (11/591)
0 (0/586) ALT >5x LSN 0.3 (2/591)
XARELTO
15 mg bid/20 mg od
% (n/N)
EINSTEIN DVT
PLACEBO
% (n/N)
XARELTO

20 mg od
% (n/N)
EINSTEIN EXT
61
Xarelto

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4
Se produjo una
incidencia baja y
similar entre pacientes
que recibieron
Xarelto
y los que
recibieron el actual
tratamiento estndar
o placebo.
Seguridad cardiovascular equivalente al tratamiento de referencia existente

La incidencia de los eventos cardiovasculares en pacientes que recibieron Xarelto

fue baja. En los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EXT, las tasas fueron similares a las
registradas con el tratamiento estndar actual o el placebo, respectivamente (Tabla 4.8).
Tabla 4.8. Incidencia de los eventos cardiovasculares en los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EXT.
Conclusiones
El enfoque de monoterapia con Xarelto
oral, que ofrece ecacia comprobada y seguridad

conable sin necesidad de monitorizacin rutinaria de la coagulacin, puede constituir
una alternativa mejor al tratamiento doble con HBPM/AVK, en el tratamiento agudo de
la TVP y la prevencin a largo plazo del TEV recurrente. Xarelto
ofrece una estrategia

anticoagulante cmoda para el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias
de TVP y EP sin necesidad de monitorizar al paciente y con interacciones mnimas con
alimentos y frmacos.
0.8 (14/1711) 0.79 (0.361.71) p=0.55
0,74 (0,17-3,3) p=0,69
En tratamiento, % (n/N)
Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin.12
AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; IC, intervalo de confianza; od, una vez al da.
ENOXAPARINA/VKA
0.7 (12/1718)
2/1711 Muerte cardiovascular, n/N 2/1718
4/1711 Fuera de tratamiento, n/N 1/1718
0.7 (4/590) En tratamiento, % (n/N) 0.5 (3/598)
0/590 Fuera de tratamiento, n/N 2/598
XARELTO
15 mg bid/
20 mg od
EINSTEIN DVT
PLACEBO XARELTO
20 mg od
EINSTEIN EXT
RELACIN DE
RIESGO (IC DEL
95%), VALOR P
RELACIN DE
RIESGO (IC DEL
95%), VALOR-P
62
Monograa Xarelto
Bibliografa
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Captulo 5
Xarelto
: Proteccin muy efectiva

frente al ACV en pacientes con FA
64
Monograa Xarelto
Prevencin del ACV en pacientes con FA

En general, el ACV es responsable de aproximadamente 1,24 millones de muertes al
ao en Europa1 y otros muchos pacientes quedan con discapacidades permanentes. El
costo econmico asociado al ACV tambin es importante.
2,3
En pacientes con FA, el ujo sanguneo auricular anormal puede dar lugar a la formacin
de cogulos, los cuales pueden desplazarse al cerebro, causando un ACV.4,5 La FA
incrementa el riesgo de ACV isqumico en unas cinco veces.6,7 La incidencia de ACV
relacionado con la FA incrementa constantemente con la edad, suponiendo hasta un
tercio de los ACV en pacientes mayores de 80 aos de edad.68 El ACV en pacientes
con FA tiende a ser ms grave que el ACV en pacientes sin FA; estos pacientes tambin
tienen una mayor probabilidad de morir a consecuencia de un ACV.
7,9
La warfarina es muy efectiva en la prevencin del ACV en pacientes con FA. Durante
muchos aos, ha constituido el pilar principal del tratamiento, reduciendo el riesgo
de ACV en aproximadamente un 64% en comparacin con placebo, y se recomienda
en las guas internacionales para proteger a los pacientes con FA, los cuales tienen
un mayor riesgo de ACV.1012 Sin embargo, la warfarina tiene varias limitaciones,
incluyendo una ventana teraputica estrecha, numerosas interacciones con alimentos
y frmacos y la necesidad de una monitorizacin rutinaria y los consiguientes ajustes
de dosis. Debido a estas limitaciones, se sub-utiliza la warfarina en el contexto
clnico y muchos pacientes siguen corriendo riesgo de sufrir un ACV debido a una
anticoagulacin inadecuada.
13
Captulo 5:
Xarelto
: Proteccin muy efectiva frente al

ACV en pacientes con FA
RESUMEN
El estudio pivote global ROCKET AF en pacientes con brilacin auricular no valvular
demostr que Xarelto
una vez al da fue al menos tan ecaz como la warfarina en la

prevencin del ACV o embolismo sistmico.
Los benecios protectores de Xarelto
fueron constantes en los centros con diferentes

grados de control de la razn internacional normalizada en el grupo con warfarina.
Las tasas de hemorragia fueron comparables en el tratamiento con Xarelto
y warfarina.
No se dieron indicios de lesiones hepticas inducidas por el frmaco.
Xarelto
demostr un perl cardiovascular conable sin aumentos de las tasas de

infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa, en
comparacin con warfarina.
Los anlisis de subgrupo de los datos de ROCKET AF mostraron que los benecios de
Xarelto
una vez al da fueron constantes independientemente de la edad, peso o sexo

de los pacientes. Adems, fue igual de efectivo en pacientes con ACV/ataque isqumico
transitorio previos o insuciencia renal moderada (a una dosis de 15 mg una vez al
da) que en aquellos que no los presentaban.
65
Xarelto

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5
Se estudi una
dosis od inferior
de 15 mg
especcamente
en pacientes con
insuciencia renal
moderada (CrCl 30
-49 ml/min).
ROCKET AF fue un
estudio pivote doble
ciego, que incluy
a ms de 14.000
pacientes con FA
de 1.178 centros
en 45 pases con un
seguimiento medio de
2 aos.
Xarelto
es un inhibidor oral directo del Factor Xa con un rpido inicio y n de la

accin. Se ha demostrado que posee propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas
previsibles y que puede administrarse en dosis jas sin necesidad de monitorizacin
rutinaria de la coagulacin. Los resultados del estudio global principal de Fase III ofrecen
pruebas convincentes de los benecios clnicos de Xarelto
od para la prevencin del

ACV en pacientes con FA.
Programa de estudios clnicos de Fase II para la denicin de
dosis y esquemas de dosicacin
La seleccin de la dosis de 20 mg od de Xarelto
en el ensayo ROCKET AF de Fase III se bas en

los resultados de los dos estudios de FASE II que investigaron la ecacia y seguridad de Xarelto

en el tratamiento del TEV (ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT),14,15 en los que esta dosis represent el
mejor equilibrio entre ecacia y seguridad.
16
ROCKET AF: estudio global pivote de Fase III
El programa de Fase III para Xarelto
en la prevencin del ACV en pacientes con FA comprendi

el estudio a gran escala ROCKET AF.
ROCKET AF: Ensayo riguroso, doble ciego en la prevencin del ACV
ROCKET AF (Rivaroxabn Once daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin
K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation Ensayo de
rivaroxabn, una vez al da, por va oral para la inhibicin directa del Factor Xa, en comparacin
con el antagonismo de la vitamina K en la prevencin del ACV y embolismo en la brilacin
auricular) fue un estudio doble ciego, dirigido por eventos, de no inferioridad realizado en 1.178
centros de 45 pases y que inclua 14.264 pacientes.
17
El principal objetivo del estudio fue examinar si Xarelto
od es al menos tan ecaz como la

warfarina en la prevencin del ACV o del embolismo sistmico fuera del sistema nervioso central
(SNC) en pacientes con FA no valvular, en los que las guas recomiendan la anticoagulacin.
Adems de documentar la FA no valvular, todos los pacientes presentaban una historia de
ACV, AIT o embolismo sistmico fuera del SNC, o al menos otros dos factores de riesgo de
ACV (insuciencia cardaca congestiva o fraccin de eyeccin ventricular izquierda 35%,
hipertensin, edad 75 aos o diabetes mellitus) (Figura 5.1). Los pacientes fueron aleatorizados
a recibir 20 mg od de Xarelto
o warfarina a dosis ajustadas (rango blanco de INR 2,0 3,0)

(Figura 5.1). Como aproximadamente una tercera parte del Xarelto
administrado se elimina
como frmaco activo inalterado a travs de los riones,18 los pacientes con insuciencia renal
pueden estar expuestos a concentraciones plasmticas de Xarelto
ligeramente superiores a
las registradas en casos de funcin renal normal. Por ello, en pacientes con insuciencia renal
moderada (CrCl 3049 ml/min) se seleccion una dosis inferior de 15 mg od de Xarelto
.
66
Monograa Xarelto
Figura 5.1. Diseo de estudio ROCKET AF.

*Segn el protocolo de estudio, se limit a un 10% la inclusin de pacientes con <3 factores de riesgo sin ACV/
AIT anteriores o embolismo sistmico fuera del SNC.
A, aleatorizacin; AIT, ataque isqumico transitorio; CrCl, aclaramiento de la creatinina; FEVI, fraccin de
eyeccin fraccin; ICC, insuciencia cardaca congestiva; INR, relacin internacional normalizada; SNC, centro
nervioso central; od, una vez al da.
El criterio principal de valoracin de ecacia fue el conjunto de todos los ACV
(isqumicos o hemorrgicos) y embolismo sistmico fuera del SNC.
Los principales criterios secundarios fueron:
Conjunto de ACV, embolismo sistmico fuera del SNC y muerte de origen
vascular
Conjunto de ACV, embolismo sistmico fuera del SNC, infarto de miocardio y
muerte de origen vascular
La variable principal de seguridad fue el conjunto de sangrado mayor y no mayor
clnicamente relevante. El sangrado mayor se deni como sangrado clnicamente
maniesto asociado a cualquiera de los siguientes:
Muerte
Implicacin de una zona anatmica crtica (intracraneal, intraespinal, intraocular,
pericrdica, intraarticular, retroperitoneal o intramuscular con sndrome
compartamental)
Descenso de la concentracin de hemoglobina 2 g/dl
Transfusin de 2 unidades de sangre completa o concentrados de eritrocitos
El sangrado no mayor clnicamente relevante se deni como sangrado maniesto que
no cumple los criterios de sangrado mayor, pero requiere de una intervencin mdica,
una visita no programada (presencial o telefnica), interrupcin temporal del frmaco de
estudio (es decir, dosicacin demorada), dolor o alteracin de las actividades cotidianas.
Todos los restantes episodios de sangrado que no cumplan los criterios de sangrado
mayor o no mayor clnicamente relevante se denieron como menores.
Hasta 41 meses
(en pacientes con CrCl 30 49 ml/min:
Xarelto
15 mg od)
Historia de ACV, AIT o
embolismo sistmico
fuera del SNC
2 de los siguientes:*
ICC o FEVI 35%
Hipertensin
Edad 75 aos
Diabetes mellitus

O
N=14,264
A
F
i
n

d
e
l

e
s
t
u
d
i
o
3
0

d
a
s

d
e

s
e
g
u
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m
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e
n
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o
Xarelto

20 mg od
Warfarina INR objetivo 2,0 3,0
67
Xarelto

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5
Xarelto

ROCKET AF: ecacia probada de Xarelto
para la prevencin del

ACV en pacientes con FA
La edad media de los pacientes en ROCKET AF fue de 73 aos; la puntuacin CHADS2
media fue de 3,5 y el 55% de los pacientes haba sufrido un ACV, un AIT o un
embolismo sistmico previos. Los pacientes fueron tratados durante una mediana de
590 das; y seguidos durante una mediana de 707 das.
17
Xarelto
od cumpli la variable principal de ecacia y demostr ser no inferior en comparacin

con warfarina, observndose una reduccin del 21% del riesgo relativo en tratamiento (Figura
5.2A). En tratamiento se dene como el periodo durante el cual los pacientes reciban el
frmaco de estudio hasta los 2 das siguientes a su interrupcin. El criterio compuesto principal
de valoracin de ecacia (poblacin por protocolo estando en tratamiento) se present en 188
pacientes que reciban Xarelto
(1,7% al ao) y en 241 pacientes con warfarina (2,2% al ao,

HR=0.79; IC del 95% 0,66 0,96; p< 0,001 para no inferioridad).
17
Se efectu una prueba pre especicada de superioridad en la poblacin de seguridad
(es decir, aquellos pacientes que recibieron al menos una dosis de un frmaco en estudio
independientemente del cumplimiento del protocolo) en tratamiento,. En este anlisis, se
dio una reduccin signicativa de la ocurrencia de ACV y embolismo sistmico con Xarelto

(1,7% al ao) en comparacin con warfarina (2,2% al ao), mientras los pacientes reciban
el frmaco de estudio (RR=0,79; IC del 95% 0,650,95; p=0,02 para la superioridad).
17
Figura 5.2. Xarelto
fue igual de efectivo que la warfarina en reducir la tasa de eventos de ACV y embolismo
sistmico en (A) la poblacin por protocolo estando en tratamiento y (B) la poblacin de intencin-de-tratar.
Adaptado de Patel y cols. (2011)17 con autorizacin.
IC, intervalo de conanza; RR, relacin de riesgo.
0
(A)
(B)
120
Por protocolo, en tratamiento
RR=0,79 (IC del 95% 0,66 0,96)
P < 0,001 (no inferioridad)
240 360 480 600 720 840
0
1
2
3
Xarelto
Warfarin
5
4
6
Das desde la aleatorizacin
0 120
Intencin-de-tratar
RR=0,88 (IC del 95% 0,74 1,03) Warfarina
p<0,001 (no inferioridad)
p=0,12 (superioridad)
240 360 480 600 720 840
0
1
2
3
Xarelto
Warfarin
5
4
6
Das desde la aleatorizacin
T
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s

(
%
)
administrado una vez
al da es al menos tan
efectivo como la
terapia estndar
(warfarina) para
prevenir ACV y
embolismo sistmico
en pacientes con
Fibrilacin Auricular.
68
Monograa Xarelto
La ecacia de
Xarelto
frente a
warfarina se mantuvo
en todos los centros
con grados variables
de control de la INR
en los pacientes
aleatorizados a
warfarina.
El examen en la poblacin convencional de intencin-de-tratar (IDT) (que incluye

los eventos en y fuera de tratamiento) conrm que Xarelto no fue inferior a
la warfarina, pero no lleg a la superioridad (2,1% al ao frente al 2,4% al ao,
RR=0,88; IC del 95% 0,74 1,03; p < 0,001 para la no inferioridad, p = 0,12 para la
superioridad) (Figura 5.2B).
La ecacia de Xarelto
se mantuvo a lo largo de los diferentes niveles del

control de la INR, basado en el centro
En los pacientes tratados con warfarina, el tiempo en el rango teraputico (TRT) es
una medida del periodo de tiempo durante el cual, la INR del paciente se mantiene en
el rango objetivo (p. ej., 2,0 3,0), y constituye un indicador de la calidad del control
del tratamiento con warfarina. Los pacientes del grupo con warfarina en ROCKET AF
presentaron un TRT medio del 55% (mediana 58%). Este valor TRT que es algo inferior
que el reportado en otros ensayos contemporneos, reeja el hecho que ROCKET AF
incluy pacientes con un riesgo superior en los que es sabido que el control de la INR
es ms complicado. Tambin se produjo una amplia variacin geogrca en el nivel
del control INR; observndose niveles superiores de control en los centros de EE.UU y
Europa Occidental, en comparacin con otras regiones.
De forma similar, el tiempo del centro en el rango teraputico (TcRT) es una medida
de lo bien que se controla el tratamiento con warfarina en los diferentes centros o
lugares participantes. En el pie de la tabla 5.1, se describe la forma en que se calcul
el TcRT. Cabe destacar que el anlisis que dividi los centros de estudio en cuartiles
dependientes de su TcRT mostr que el benecio de Xarelto
para el criterio principal

de valoracin de ecacia no vari en los diferentes niveles del control INR basado en el
centro (p=0,74 para la interaccin) (Tabla 5.1).
Tabla 5.1. Variable principal de ecacia por cuartiles de TcRT.*# Los valores se presentan como el nmero de
pacientes y las tasas de eventos anuales en cada subgrupo. Poblacin de seguridad: N=7061 en el grupo con
Xarelto y N=7082 en el grupo con warfarina.
*Valor p para la interaccin = 0,74.
# El TRT se calcul para una INR 2,0 3,0 inclusive.
EL TcRT se calcul utilizando el nmero total de valores INR en el rango objetivo, de todos los pacientes con warfarina en un centro, dividido
por el nmero total de valores INR de todos los pacientes con warfarina en el centro.
IC, intervalo de confianza; INR, relacin internacional normalizada; RR, relacin de riesgo; TcRT, tiempo del centro dentro del rango teraputico;
TRT, tiempo en el rango teraputico.
45/1735 1.77 62/1689 2.53 0.70 (0.481.03) 050.6
53/1746 1.94 63/1807 2.18 0.89 (0.621.29) 50.758.5
54/1734 1.90 62/1758 2.14 0.89 (0.621.28) 58.665.7
37/1676 1.33 55/1826 1.80 0.74 (0.491.12) 65.7100.0
TcRT
(%)
TOTAL
(n/N)
TASA DE
EVENTOS
(%/AO)
TOTAL
(n/N)
TASA DE
EVENTOS
(%/AO)
XARELTO
VS
WARFARINA
RR (95% IC)
XARELTO
WARFARINA
69
Xarelto

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5
Las tasas de
sangrado que
ms preocupan
a los mdicos
(sangrado fatal,
intracraneal)
se redujeron
signicativamente
con Xarelto
en
comparacin con
warfarina.
Las tasas de
sangrado fueron
comparables en
Xarelto
y warfarina,
si bien los sangrados
gastrointestinales
fueron ms frecuentes
en los pacientes
tratados con
Xarelto
Los eventos al nal del estudio no mostraron indicios de una

hipercoagulabilidad de rebote
Al nal del estudio, ms del 90% de los pacientes en los dos grupos que todava reciba
el frmaco de estudio, pas al diseo abierto con warfarina. Durante el primer mes tras
nalizar el tratamiento, se produjeron 22 eventos primarios en el grupo con Xarelto
en comparacin con siete eventos en el grupo con warfarina (p = 0,008). El probable
motivo de ello es la forma en que el ciego del estudio se mantuvo cuando los pacientes
pasaron del diseo ciego al tratamiento abierto; en pacientes que pasaron de Xarelto
a warfarina, se precis una media de 13 das para alcanzar una INR teraputica.
Por el contrario, la mayora de los pacientes que pasaban de warfarina en ciego
presumiblemente ya presentaban una INR teraputica.
Actualmente se dispone de una directriz clnica para pasar de Xarelto a AVK, para
minimizar el riesgo de anticoagulacin insuciente durante el periodo de transicin (ver
Captulo 6). Cabe destacar que, en ROCKET AF, los investigadores no observaron indicios
de una hipercoagulabilidad de rebote cuando se retir el tratamiento de Xarelto.
Conrmacin de la seguridad y tolerabilidad de Xarelto
en el
estudio Fase III ROCKET AF
Tasas globales comparables de sangrado y un menor nmero de los eventos
hemorrgicos ms crticos con Xarelto

La variable compuesta de eventos de sangrado mayor y no mayor clnicamente
relevante fue comparable en los tratamientos con Xarelto
(14,9% al ao) y
warfarina (14,5% al ao) (Tabla 5.2). Sin embargo, los pacientes que recibieron
Xarelto
presentaron signicativamente menos eventos de sangrado fatal (p =

0,003) o en un rgano crtico (p = 0,007) que los que recibieron warfarina.
Tabla 5.2. Incidencia anual de eventos de sangrado en el estudio ROCKET AF. Todos los anlisis se basaron en
el primer evento en la poblacin de seguridad mientras se encontraba en tratamiento.
*Includes intracranial haemorrhage.
CI, confdence interval.
14.9 (1475/7111) 1.03 (0.961.11) 0.442 14.5 (1449/7125) Major or non-major
clinically relevant bleeding
Major bleeding
3.6 (395/7111) 1.04 (0.901.20) 0.576 3.5 (386/7125) Any
2.8 (305/7111) 1.22 (1.031.44) 0.019 2.3 (254/7125)
Decrease in
haemoglobin 2 g/dl
1.7 (183/7111) 1.25 (1.011.55) 0.044 1.3 (149/7125) Transfusion
0.8 (91/7111) 0.69 (0.530.91) 0.007 1.2 (133/7125) Critical organ bleeding*
0.2 (27/7111) 0.50 (0.310.79) 0.003 0.5 (55/7125) Fatal bleeding
0.5 (55/7111) 0.67 (0.470.93) 0.019 0.7 (84/7125) Intracranial haemorrhage
11.8 (1185/7111) 1.04 (0.961.13) 0.345 11.4 (1151/7125)
Non-major clinically
relevant bleeding
XARELTO
%/year (n/N)
WARFARIN
%/year (n/N)
HAZARD
RATIO
(95% CI)
P-VALUE
70
Monograa Xarelto
Xarelto
Xarelto
presenta un perl
cardiovascular
conable sin aumento
de la tasa de infarto
de miocardio.
En los pacientes
tratados con Xarelto
,
no se observaron
indicios de lesiones
hepticas inducidas
por el frmaco
Xarelto
Los pacientes con Xarelto
tambin sufrieron signicativamente menos sangrado

intracraneal (p=0.019). El sangrado intracraneal tras la anticoagulacin constituye un
importante problema para los mdicos; presenta una elevada tasa de casos mortales y
es responsable de alrededor del 90% de las muertes asociadas a la warfarina.19
Con Xarelto
, la incidencia de sangrado mayor en tracto gastrointestinal (superior,

inferior o rectal) fue ms frecuente que con warfarina (3,2% frente al 2,2%, no
anualizado; p < 0,001). Este hecho fue responsable de la mayor parte del aumento
de transfusiones y los descensos de la concentracin de hemoglobina registrados con
Xarelto
(Tabla 5.2).
No se dieron signos adversos de seguridad heptica en ROCKET AF
En el estudio ROCKET AF con Xarelto, no se dieron indicios de lesiones hepticas
inducidas por el frmaco. El nmero de pacientes con aumentos de los niveles de
enzimas hepticas fue similar con Xarelto
y warfarina (Tabla 5.3).

Tabla 5.3. Incidencia de aumentos de las enzimas hepticas en el estudio ROCKET AF (poblacin de seguridad,
anlisis en tratamiento)
Las otras variables muestran un perl cardiovascular conable
Xarelto
tambin demostr un perl cardiovascular conable. No aumentaron las tasas

de infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa
con Xarelto
en comparacin con warfarina (Tabla 5.4).

Tabla 5.4. Otras variables (infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa)
por grupo de tratamiento (anlisis de intencin-de-tratar)
20
ALT, alanino aminotransferasa; LSN, Lmite superior de la normalidad.
0.47 (33/6980) 0.50 (35/7012)
ALT >3x LSN + bilirrubina >2x LSN
(en el mismo da o en los 30 das siguientes)
XARELTO
% (n/N)
AUMENTO DE ENZIMAS HEPTICAS WARFARINA
% (n/N)
IC, intervalo de confianza
1.0 (130/7081) 0.91 (0.721.16) 0.464 1.1 (142/7090) Infarto de miocardio
2.9 (375/7081) 0.94 (0.811.08) 0.350 3.1 (401/7090) Muerte de origen vascular
4.5 (582/7081) 0.92 (0.821.03) 0.152 4.9 (632/7090) Mortalidad por cualquier causa
XARELTO
%/ao (n/N)
VARIABLES WARFARINA
%/ao (n/N)
RELACIN
DE RIESGO
(IC DEL 95%),
VALOR P
71
Xarelto

C
A
P
T
U
L
O

5
ROCKET AF
demostr que
Xarelto
posee un
perl conable de
riesgo-benecio
en comparacin
con el tratamiento
estndar de
warfarina para la
prevencin del ACV
en pacientes con
FA.
La ecacia y
seguridad de
Xarelto
son
constantes
independientes
de factores como
edad, sexo, peso
corporal, historia de
ACV o presencia de
insuciencia renal
leve o moderada.
Subanlisis en ROCKET AF: benecios consistentes en los

subgrupos de pacientes clave
Cuando se estraticaron las variables de ecacia y seguridad conforme a diferentes
factores iniciales (p. ej., edad, sexo, peso corporal, puntuacin CHADS2 tipo de FA,
regin geogrca o AVK anteriores o toma de ASA), el efecto teraputico de Xarelto
fue
consistente entre los subgrupos, en comparacin con warfarina.
El ACV previo es un factor de riesgo de recurrencia claramente establecido en pacientes
con FA. Un subanlisis de los datos de estos pacientes en ROCKET AF con ACV previo
o AIT, constat que la ecacia y seguridad relativas de Xarelto en comparacin con
warfarina, coincidan con la poblacin global del estudio (Tabla 5.5).
20,21
Tabla 5.5. Variables principales de ecacia y seguridad estraticadas por historia de ACV o AIT
20
Otro anlisis de subgrupo evalu la ecacia y seguridad de Xarelto en pacientes
con insuciencia renal moderada que reciban una dosis baja de Xarelto (15 mg od)
(N=2.950).22 Una vez ms, el perl de ecacia y seguridad de la dosis de 15 mg od de
Xarelto, coincidi con el observado en la poblacin global de ROCKET AF que reciba
20 mg od.
*No se precisa de ajuste de dosis en pacientes con insuciencia renal leve (CrCl 5080 ml/min). En pacientes
con insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min) o grave (CrCl 1529 ml/min), se aplican las siguientes
recomendaciones de dosicacin: para la prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes con FA no valvular,
la dosis recomendada de Xarelto es de 15 mg od. Xarelto debe utilizarse con precaucin en pacientes con CrCl
1529 ml/min. No se recomienda el uso en pacientes con CrCl <15 ml/min.
*Interaccin del tratamiento (Xarelto o warfarina) e historia de ACV previo o AIT (s o no).
#Anlisis de intencin de tratar(N=6.740 sin ACV previo ni AIT; N = 7.431 con ACV o AIT previo).
Poblacin de seguridad, anlisis en- tratamiento (N=6.785 sin ACV anterior ni AIT; N=7.451 con ACV previo o AIT).
AIT, ataque isqumico transitorio; IC, intervalo de confianza; RR relacin de riesgos; SNC; sistema nervioso central.
1.4 1.9
0.77
(0.581.01) 2.8 3.0 0.23
0.94
(0.771.16)
ACV O EMBOLISMO SISTMICO FUERA DEL SNC
#
16.7 15.2
1.10
(0.991.21) 13.3 13.9 0.08
0.96
(0.871.07)
HEMORRAGIA MAYOR Y NO MAYOR CLNICAMENTE RELEVANTE
XARELTO
(%/ao)
WARFARINA
(%/ao)
RR
(IC DEL 95%)
VALOR P*
SIN ACV O
AIT PREVIOS
XARELTO
(%/ao)
WARFARINA
(%/ao)
RR
(IC DEL 95%)
CON ACV O
AIT PREVIOS
72
Monograa Xarelto
Conclusiones
En el estudio ROCKET AF, se demostr el benecio clnico de la dosis ja de 20 mg
od de Xarelto en la prevencin de ACV y embolismo sistmico fuera del SNC en
pacientes con FA no valvular, y adems Xarelto od ofrece una alternativa simple y
cmoda a la warfarina, sin necesidad de una monitorizacin rutinaria de la coagulacin.
La dosis menor, de 15 mg od, tambin se investig proactivamente en pacientes con
insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min), ofreciendo indicios claros de su
benecio clnico en esta poblacin de pacientes.
73
Xarelto

C
A
P
T
U
L
O

5
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Captulo 6
Uso de Xarelto
en
la prctica clnica
76
Monograa Xarelto
Para la prevencin
del TEV, Xarelto

10mg od va oral se
puede administrar,
sin necesidad de
ajustar la dosis. Se
recomienda para
un tratamiento de 5
semanas en adultos
tras ciruga electiva de
reemplazo de cadera
y de 2 semanas en
adultos tras ciruga
electiva de reemplazo
de rodilla.
Presentacin
Xarelto

10 mg est disponible para administracin oral en forma de comprimidos
biconvexos, recubiertos, de 6,6 mm de dimetro y de color rojo claro (gura 8).
Cada comprimido contiene 10 mg de rivaroxabn en una formulacin de liberacin
inmediata.
43
Xarelto
10 mg: comprimido de color rojo claro marcado con la cruz de BAYER en

el anverso y un 10 y un tringulo apuntando hacia abajo en el reverso.
Xarelto
15 mg: comprimido de color rojo marcado con la cruz de BAYER en el

anverso y un 15 y un tringulo apuntando hacia abajo en el reverso
Xarelto
20 mg: comprimido de color marrn rojizo marcado con la cruz de BAYER

en el anverso y un 20 y un tringulo apuntando hacia abajo en el reverso.
Figura 6.1. Aspecto del anverso y reverso de los comprimidos de Xarelto
de 10 mg, 15 mg y 20 mg.
Recomendaciones de dosicacin de Xarelto
por indicacin
1
Prevencin del TEV despus de RTC y RTR: Para la prevencin del TEV en pacientes
adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla, se recomienda
la administracin oral de Xarelto 10 mg od, empezando al menos 6 horas y hasta
10 horas despus de la intervencin. Puede tomarse con o sin alimentos. En pacientes
sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera, se recomienda una duracin del
tratamiento de 5 semanas; en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo
de rodilla, la duracin recomendada del tratamiento es de 2 semanas. Es esencial el
cumplimiento del programa de dosicacin (Tabla 6.1).
Captulo 6:
Uso de Xarelto
77
Uso de la Xarelto
C
A
P
T
U
L
O

6
En el tratamiento de
la TVP y la prevencin
de las recurrencias
de TVP y EP, la dosis
recomendada es
de 15 mg bid de
Xarelto
durante las
3 primeras semanas
(das 121), seguida
de 20 mg od de
Xarelto
(da 22+).
Para la prevencin
del ACV y el
embolismo sistmico
en pacientes
adultos con FA, se
recomienda una
dosis de 20 mg od
de Xarelto
, siempre
que el benecio de la
prevencin de ACV y
embolismo sistmico
supere el riesgo de
sangrado.
Tratamiento y prevencin de las recurrencias de TVP y EP: En el tratamiento de la TVP

y la prevencin de las recurrencias de TVP y EP tras una TVP aguda en adultos, la dosis
recomendada del tratamiento inicial de la TVP aguda es de 15 mg bid de Xarelto

durante las 3 primeras semanas despus del diagnstico (das 121). Posteriormente,
debe administrarse una dosis de 20 mg od de Xarelto
(da 22+) para el tratamiento

continuado y la prevencin de las recurrencias de TVP y EP. No se requiere ningn ajuste
de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuracin
de creatinina (CrC): < 80-50 mL/min) o moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) Datos
clnicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30-15 ml/min)
indican que las concentraciones plasmticas de rivaroxabn estn aumentadas
significativamente en esta poblacin de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse
con precaucin en estos pacientes. El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes
con CrC < 15 ml/min.
La duracin del tratamiento debe individualizarse despus de la evaluacin del
benecio del tratamiento frente al riesgo de sangrado. Es esencial el cumplimiento del
programa de dosicacin (Tabla 6.1).
Prevencin del ACV en pacientes con FA: Para la prevencin del ACV y el embolismo
sistmico en pacientes adultos con FA no valvular, con uno o ms factores de riesgo
(como insuciencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes
mellitus, ACV previo o AIT),No se requiere ningn ajuste de la dosis si Xarelto se
administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuracin de creatinina
(CrC): < 80-50 mL/min) o moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) Datos clnicos limitados
en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30-15 ml/min) indican que las
concentraciones plasmticas de rivaroxabn estn aumentadas significativamente en
esta poblacin de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaucin en
estos pacientes.El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min.
El tratamiento con Xarelto
debe continuarse a largo plazo, siempre que el benecio

de la prevencin de ACV y embolismo sistmico supere el riesgo de sangrado. Es
esencial el cumplimiento del programa de dosicacin (Tabla 6.1).
*Xarelto
debe ser usado con cautela en pacientes con CrCl 1529 ml/min.
10 mg od 10 mg
10 mg od 10 mg
5 semanas (ciruga mayor de cadera)
2 semanas (ciruga mayor de rodilla)
20 mg od
20 mg
Administracin continuada
*Prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
# El tratamiento de la TVP y prevencin de las recurrencias de TVP y EP despus de TVP aguda en adultos.
El tratamiento inicial se refiere al momento despus del diagnstico de la TVP ; en el programa EINSTEIN,
se excluyeron del tratamiento aquellos pacientes que haban recibido HBPM, fondaparinux o HNF durante ms de 48
horas o que haban recibido ms de una nica dosis de AVK antes de la aleatorizacin. No se requiere ningn ajuste
de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuracin de creatinina (CrC):
< 80-50 mL/min) o moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) Datos clnicos limitados en pacientes con insuficiencia renal
severa (CrC: < 30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmticas de rivaroxabn estn aumentadas
significativamente en esta poblacin de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaucin en estos
pacientes. El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min. "Prevencin de ACV y embolismo
2
sistmico en pacientes adultos con FA no valvular con uno o ms factores de riesgo,como insuficiencia cardaca congestiva,
hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus, o ACV anterior o ataque isqumico transitorio. CrCl, aclaramiento de la
creatinina; bid, dos veces al da; EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; FA, fibrilacin auricular; HBPM,
heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada; TVP, trombosis venosa profunda; od, una vez al da.

15 mg bid 30 mg
20 mg od
20 mg
Das 1-21 (3 semanas)
Da 22 en adelante
DOSIS DIARIA MXIMA ESQUEMA DE DOSIFICACIN DURACIN
PREVENCIN DEL TEV*
TRATAMIENTO DE LA TVP Y PREVENCIN DE LAS RECURRENCIAS DE TVP Y EP
#
PREVENCIN DE ACV EN PACIENTES CON FA
II
78
Monograa Xarelto
Xarelto
En pacientes con
insuciencia renal
moderada (CrCl 30-
49 ml/min) o grave
(CrCl 15-29 ml/min),
la dosis de Xarelto
recomendada es de
15 mg bid durante las
primeras 3 semanas
en el tratamiento de
la TVP y la prevencin
de recurrencias de
TVP y EP, y de 15 mg
od en la prevencin
del ACV en pacientes
con FA.
Los comprimidos de 15 mg y 20 mg de Xarelto deben tomarse con alimentos. La

administracin de estos frmacos con alimentos ayuda a la absorcin requerida del
frmaco, asegurndose as una elevada biodisponibilidad oral.
Con Xarelto no es necesario efectuar ajustes de dosis por edad, sexo o peso corporal.
No se dispone de datos sobre el uso de Xarelto en nios (pacientes de 018 aos de
edad); por ello, no se recomienda Xarelto en pacientes <18 aos de edad. Xarelto
no se ha estudiado en ensayos clnicos en pacientes sometidos a ciruga de fractura de
cadera y no se recomienda en estos pacientes. Xarelto no debe administrarse fuera de
las indicaciones aprobadas.
Elevada biodisponibilidad oral de Xarelto
1
Xarelto se absorbe rpidamente alcanzando la concentracin plasmtica mxima
(Cmax) 24 horas despus de la toma de los comprimidos. En la dosis de 10 mg, se
calcula que la biodisponibilidad absoluta de Xarelto es del 80100%. La toma con o
sin alimentos no inuye en las propiedades farmacocinticas (es decir, el rea bajo la
curva de concentracin tiempo [AUC] o Cmax) de la dosis de 10 mg de Xarelto; por
ello, puede tomarse la dosis de 10 mg con o sin alimentos.
En ayunas, la biodisponibilidad oral de la dosis de 20 mg de Xarelto es del 66%,
debido a la menor absorcin. Cuando se toman los comprimidos de 20 mg de
Xarelto con alimentos, el AUC media aumenta en un 39% del porcentaje medio del
AUC, en comparacin con Xarelto tomado en ayunas. Las dosis de 15 mg y 20 mg
de Xarelto han de tomarse con alimentos. La farmacocintica de Xarelto no se ve
inuenciada por frmacos que alteran el pH gstrico, como los inhibidores de la bomba
de protones.
3
Doble va de eliminacin de Xarelto
1
Despus de la administracin oral, Xarelto se elimina por va hepatobiliar y renal.4
Dos tercios del frmaco activo experimentan una degradacin a metabolitos inactivos,
de los cuales la mitad se elimina por va renal y la otra mitad, por va hepatobiliar. El
otro tercio de la dosis se elimina como frmaco inalterado a travs de la orina. Xarelto
en forma inalterada es la forma activa del frmaco en plasma humano y no hay
presencia de metabolitos mayores u otros metabolitos activos circulantes.
Pacientes con insuciencia renal
1
Las concentraciones plasmticas de Xarelto se correlacionan inversamente con el CrCl
en individuos con insuciencia renal. No se precisa ajuste de dosis en pacientes con
insuciencia renal leve (CrCl 5080 ml/min) en ninguna de las indicaciones.
En pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min), se aplican las
siguientes recomendaciones de dosicacin de Xarelto:
Prevencin del TEV: Para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga
electiva de reemplazo de cadera o rodilla, no se precisa ajuste de dosis.
ser utilizado sin
ajuste de dosis,
independientemente
de la edad, sexo
y peso corporal
puede
79
Uso de la Xarelto
C
A
P
T
U
L
O

6
Tratamiento de la TVP y prevencin de las recurrencias de TVP y EP: Para el tratamiento de la
TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP tras una TVP aguda en adultos, los pacientes
deben tratarse con Xarelto 15 mg bid durante las primeras 3 semanas. Posteriormente, la
dosis recomendada es de 15 mg od, basada en el modelo farmacocintico.
Prevencin del ACV en pacientes con FA: Para la prevencin de ACV y embolismo sistmico
en pacientes adultos con FA no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg od de Xarelto.
Los escasos datos disponibles sobre individuos con insuciencia renal grave (CrCl 1529 ml/min)
indican que las concentraciones plasmticas de Xarelto aumentan signicativamente en esta
subpoblacin; por ello, Xarelto debe utilizarse con precaucin en estos pacientes (Tabla 6.2).
No se recomienda el uso de Xarelto en individuos con CrCl <15 ml/min.5
Tabla 6.2. Esquema de dosicacin de Xarelto en pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 30-49
ml/min) o grave (CrCl 15-29 ml/min)*
Pacientes con insuciencia heptica
1
Xarelto
est contraindicado en pacientes con hepatopata asociada a coagulopata

(incluidos pacientes cirrticos con ChildPugh B y C) y riesgo clnicamente relevante de
sangrado. En la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de reemplazo de cadera
o rodilla, puede utilizarse Xarelto
con precaucin y sin ajuste de dosis en los pacientes

con insuciencia heptica moderada (Child Pugh B) si no est asociada a coagulopata.
10 mg od 10 mg od No recomendado 10 mg od
Inicio 6-10 horas
tras la ciruga
15 mg od 15 mg od Administracin continuada
*Xarelto
debe utilizarse con precaucin en pacientes con CrCl 15-29 ml/min.

#Prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
Tratamiento de la TVP y prevencin de recurrencias de TVP y EP despus de TVP aguda en adultos.
Prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes adultos con FA no valvular con uno o ms factores de riesgo,
como insuficiencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus, o ACV previo o ataque isqumico
transitorio previo. FA, fibrilacin auricular; bid, dos veces al da; CrCl, depuracin de creatinina; EP, embolismo pulmonar;
TEV, tromboembolismo venoso; TVP, trombosis venosa profunda; od, una vez al da.
15 mg bid 15 mg bid 15 mg bid No recomendado
15 mg od 15 mg od 20 mg od
20 mg od
No recomendado
No recomendado
Da 1-21
Da 22 en adelante
ESQUEMA DE DOSIFICACIN
FUNCIN
RENAL
NORMAL
CrCl
30-49
ml/min
CrCl
15-29
ml/min
CrCl
<15
ml/min
INICIO/
DURACIN DEL
TRATAMIENTO
PREVENCIN DE LA TEV
#
TRATAMIENTO DE LA TVP Y PREVENCIN DE RECURRENCIAS DE TVP Y EP
PREVENCIN DE ACV EN PACIENTES CON FA
80
Monograa Xarelto
Puede haber un aumento signicativo de las concentraciones plasmticas de

Xarelto en pacientes con insuciencia heptica moderada, lo cual puede dar lugar
a un incremento del riesgo de sangrado. Los pacientes con insuciencia heptica
moderada mostraron un aumento de la sensibilidad a Xarelto, que puede dar lugar
a un gradiente ms acusado de la relacin farmacocintica / farmacodinmica entre
la concentracin y el TP. En pacientes cirrticos con insuciencia heptica moderada
(Child-Pugh B), el AUC medio de Xarelto aument signicativamente en 2,3 veces y
el AUC no jado aument en 2,6 veces en comparacin con los voluntarios sanos.
No hay restricciones para el uso de Xarelto en pacientes con insuciencia heptica
leve sin coagulopata (Child Pugh A). En estos pacientes, solo se dieron cambios
menores en la farmacocintica de Xarelto (un incremento de 1,2 veces del AUC
media); estos valores fueron casi equivalentes a los cambios farmacocinticos
observados en los voluntarios de control sanos.
No se dispone de datos sobre pacientes con insuciencia heptica grave. Los pacientes
con hepatopatas signicativas (p. ej., hepatitis aguda, hepatitis activa crnica o cirrosis)
fueron excluidos de la participacin en los estudios de Xarelto
2,6,7
.
Recomendaciones de dosicacin para dosis omitidas
1
Si se omite una dosis en el momento programado durante la fase de administracin od
de Xarelto
, debe tomarse Xarelto
10 mg 20 mg (15 mg en pacientes con insuciencia

renal [CrCl 15-49 ml/min]) en el mismo da para asegurar la toma de 10 mg, 15 mg 20
mg al da. Al da siguiente, se continua con la toma de Xarelto
segn lo recomendado.
No debe doblarse la dosis en el mismo da para compensar la dosis omitida.
Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento con 15 mg bid, debe tomarse
Xarelto
inmediatamente para asegurar una dosis diaria total de 30 mg; en este caso,
pueden tomarse de una vez dos comprimidos de 15 mg de Xarelto
. Al da siguiente,
se continua con la toma de Xarelto
15 mg segn lo recomendado.
Recomendaciones de dosicacin antes y despus de
procedimientos invasivos e intervenciones quirrgicas
1
Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervencin quirrgica, debe
interrumpirse el tratamiento con Xarelto, de ser posible, al menos 24 horas antes de
la intervencin y en funcin de la valoracin clnica del mdico. Si no puede retrasarse
el procedimiento, debe evaluarse el aumento del riesgo de sangrado frente a la
urgencia de la intervencin.
El tratamiento con Xarelto debe reiniciarse tan pronto como sea posible despus
del procedimiento invasivo o de la intervencin quirrgica, siempre que lo permita la
situacin clnica y se haya establecido una hemostasia adecuada.
81
Uso de la Xarelto
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6
Conversiones entre diferentes tratamientos de anticoagulacin
1
Paso de AVK a Xarelto
En pacientes con FA en tratamiento para la prevencin de ACV y embolismo sistmico, debe interrumpirse
el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto
cuando se alcanza una INR 3,0.

En pacientes tratados por una TVP o para la prevencin de recurrencias de TVP y EP, debe
interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto
cuando se alcanza una

INR 2,5 (Figura 6.2).
La medicin de la INR no es apropiada para evaluar la actividad anticoagulante de Xarelto
y no debe
utilizarse para este n. El tratamiento con Xarelto
solo no requiere ninguna monitorizacin rutinaria

de la coagulacin.
Figura 6.2. Esquema de paso de un AVK a Xarelto
.
*Ver las recomendaciones de dosicacin para las dosis diarias requeridas.
AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; INR, relacin internacional normalizada; TVP,
trombosis venosa profunda.
Paso de Xarelto
a un AVK
Durante la conversin del tratamiento, es importante asegurar una anticoagulacin adecuada y
minimizar el riesgo de sangrado al mismo tiempo. Cuando se pasa a un tratamiento con AVK,
deben administrarse concomitantemente Xarelto
y el AVK hasta alcanzar una INR 2,0. Durante

los dos primeros das del periodo de conversin, debe utilizarse la dosicacin estndar inicial
del AVK, seguida de una dosicacin del AVK dirigida por los resultados de los anlisis de la
INR. Durante el periodo en el que los pacientes reciben tanto Xarelto
como el AVK, no debe

examinarse la INR antes de 24 horas despus de la dosis previa, aunque con anterioridad a la
siguiente dosis de Xarelto
. Cuando se interrumpe Xarelto
, debe volverse a analizar una vez ms

la INR transcurridas 24 horas despus de la ltima dosis.
Paso de un AVK a Xarelto
Prevencin de ACV y embolismo sistmico; inicio

de Xarelto
cuando la INR 3,0

Tratamiento de la TVP y para la prevencin de
recurrencias de TVP y EP: inicio de Xarelto
cuando la INR 2,5

Prueba del INR
(duracin conforme al
descenso individual de los
niveles plasmticos del AVK)
VKA Xarelto
*
DAS
Interrupcin del AVK
82
Monograa Xarelto
Paso de anticoagulantes parenterales a Xarelto
En pacientes que, en ese momento, estn recibiendo un anticoagulante parenteral (p. ej.,
HBPM), debe iniciarse el tratamiento con Xarelto
0-2 horas antes de la siguiente administracin

programada del frmaco e interrumpir la administracin del otro anticoagulante.
En el caso de la infusin continua de HNF, debe interrumpirse la infusin en el mismo
momento del inicio del tratamiento de Xarelto
.
8
Paso de Xarelto
a un anticoagulante distinto a los AVK

La primera dosis del anticoagulante debe administrarse en lugar de Xarelto
en el
momento de la siguiente dosis programada de Xarelto
.
Control del sangrado
1
Aunque Xarelto se relaciona con una incidencia de eventos de sangrado mayor, similar a la del
tratamiento estndar, pueden producirse sangrados (igual que tras el tratamiento con cualquier
anticoagulante) que den lugar a una anemia posthemorrgica. Los pacientes con complicaciones
de sangrado pueden presentar un descenso inexplicable de la presin arterial, debilidad, astenia,
palidez, mareo, cefalea o hinchazn inexplicada. Debe contemplarse la posibilidad de que
se produzca un sangrado al evaluar a aquellos pacientes que reciben terapia anticoagulante.
Adems, puede ser importante efectuar exmenes clnicos y pruebas analticas de hemoglobina/
hematocrito para detectar hemorragias ocultas
No hay un antdoto especco disponible que antagonice los efectos farmacodinmicos en pacientes
que reciben Xarelto. Si se produce un sangrado, debe retrasarse o suspenderse la administracin
de Xarelto y debe instituirse el tratamiento sintomtico adecuado de forma individualizada, a partir
de la gravedad y la localizacin del sangrado (p. ej., compresin mecnica, intervencin quirrgica,
sustitucin de lquidos, soporte hemodinmico y transfusin de componentes sanguneos o sangre
completa). Xarelto posee una vida media de 5 13 horas.1,9,10
En caso de un sangrado con riesgo de muerte que no pueda controlarse con el tratamiento
sintomtico, puede considerarse la administracin de un agente procoagulante reversible
especco, como los concentrados del complejo de protrombina (CCP), CCP activado o factor
VIIa recombinante. Sin embargo, actualmente se dispone de muy poca experiencia clnica
sobre el uso de estos agentes en pacientes con Xarelto. Los escasos datos clnicos de un
estudio de Fase I con CCP y Xarelto en voluntarios sanos indicaron una reversibilidad de
los efectos farmacodinmicos de Xarelto (indicada por el TP).Todava ha de determinarse si
estos hallazgos pueden trasladarse a situaciones clnicas de sangrado con riesgo de muerte,
as como la dosis ptima del CCP para equilibrar el riesgo protrombtico.11
No se recomienda el uso de sulfato de protamina y vitamina K. Adems, no cabe esperar que
Xarelto sea dializable debido a su elevado nivel de unin a protenas plasmticas (>90%).
Sospecha de sobredosis
1
Como resultado de la absorcin limitada, cabe esperar un efecto techo sin aumento de
las concentraciones plasmticas medias a dosis suprateraputicas de 50 mg de Xarelto
.
Puede considerarse el uso de carbn activado en el caso de sobredosis con Xarelto
.
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Uso de la Xarelto
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Riesgo de sangrado en poblaciones de pacientes especiales
1
El riesgo de sangrado puede estar aumentado en los siguientes grupos de pacientes debido a un
incremento de los niveles plasmticos de Xarelto.
Por ello, en los siguientes grupos de pacientes, est contraindicado o no se recomienda el uso de Xarelto
.
Contraindicacin en:
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
Pacientes con hemorragias activas clnicamente signicativas
Pacientes con hepatopata asociada a coagulopata y un riesgo de sangrado clnicamente
relevante, inclusive pacientes cirrticos con ChildPugh B y C.
No se recomienda en:
Pacientes con CrCl <15 ml/min
Pacientes con antimicticos sistmicos concomitantes (p. ej., ketoconazol, itraconazol,
voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeciencia
humana (VIH) (p. ej., ritonavir)
Los siguientes pacientes deben controlarse con cuidado en cuanto a signos de complicaciones de
sangrado despus del inicio del tratamiento. En caso de cualquier reduccin no explicada de la
hemoglobina o de los niveles de presin arterial, debe investigarse la existencia de sangrado.
Utilizar con precaucin en:
Pacientes con CrCl 1529 ml/min o pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/
min) que reciben tratamientos concomitantes que puedan incrementar los niveles plasmticos
de Xarelto
Pacientes que reciben uconazol concomitante
Pacientes con tratamiento concomitante con AINE, AAS, inhibidores de la agregacin
plaquetaria u otros agentes antitrombticos
Pacientes con un aumento del riesgo de sangrado, incluyendo aquellos con trastornos
hemorrgicos congnitos o adquiridos:
Hipertensin arterial grave no controlada
Enfermedad gastrointestinal ulcerativa activa
lceras gastrointestinales recientes
Retinopata vascular
Sangrado intracraneal o intracerebral reciente
Anomalas vasculares intraespinales o intracerebrales
Ciruga cerebral, espinal u oftalmolgica reciente
Bronquiectasias o antecedentes de sangrado pulmonar
84
Monograa Xarelto
Con Xarelto

no se requiere
monitorizacin
rutinaria de la
coagulacin y no
debe utilizarse la INR
para valorar el efecto
farmacodinmico de
Xarelto
No se requiere monitorizacin rutinaria de la coagulacin

Se ha demostrado que Xarelto
posee una farmacocintica y farmacodinamia previsible

y que presenta una amplia ventana teraputica, as como una escasa tendencia a
interacciones farmacolgicas con la medicacin habitualmente utilizada.1,9,10,12,13
Por ello, no se requiere monitorizacin rutinaria de la coagulacin con Xarelto
. Cabe
destacar que, en la prctica clnica, no es necesario alterar las dosis de Xarelto
ni el
intervalo de dosicacin en respuesta a los cambios en los parmetros de coagulacin;
las adaptaciones de la dosis solo son aplicables a pacientes con determinados tipos de
insuciencia renal.
Se aplican guas especiales para el periodo de transicin al pasar de un tratamiento con
AVK a Xarelto
. Debe considerarse el efecto de Xarelto
en el TP y, por tanto, en la INR

en las transiciones entre AVK y Xarelto.
Cuando se pasa del tratamiento con AVK a Xarelto, los valores de INR mostrarn
un aumento falso despus de empezar con Xarelto, por lo que no debe utilizarse
tras iniciar Xarelto.
Para permitir la aproximacin a la anticoagulacin con AVK en pacientes que
pasan de Xarelto a un AVK, solo debe medirse la INR cuando la concentracin de
Xarelto es mnima (24 horas despus de la dosis precedente de Xarelto).
Cuando se interrumpe la administracin de Xarelto, debe realizarse el anlisis
able de la INR al menos 24 horas despus de la ltima dosis.
Xarelto inhibe de forma dosis dependiente la actividad del Factor Xa y la inhibicin
se correlaciona estrechamente con la concentracin plasmtica de Xarelto.14
Debido a su modo de accin, Xarelto tambin inuye en las pruebas de coagulacin
(como la TP y la INR calculada, el tiempo parcial de tromboplastina activada [TPTa] y el
HepTest).1
Si se requiere la evaluacin de la exposicin de Xarelto en determinadas situaciones
clnicas (p. ej., sospecha de sobredosis o un contexto de urgencias), existen ensayos
cromognicos estandarizados anti-Factor Xa idneos con calibradores y controles
de Xarelto. Si bien Xarelto prolonga el TP, existen marcadas variaciones entre
los diferentes reactivos, y la INR convencional desarrollada y utilizada para la
monitorizacin de los AVK, no es adecuada para la medicin de la intensidad
anticoagulante de Xarelto y por lo tanto, no debe utilizarse. En casos en los que
se mide el TP, debe utilizarse un ensayo sensible como Noplastine Plus. La Cmax
(ng/ml) de Xarelto (24 horas despus de la toma de los comprimidos) puede
medirse utilizando una prueba sensible al TP, junto con calibradores y controles, si son
necesarios y estn disponibles.1517
Es importante destacar que cualquier evaluacin de las concentraciones plasmticas
de Xarelto debe interpretarse en relacin con el momento de la administracin del
frmaco, conforme al perl farmacocintico de Xarelto, debido a su vida media
relativamente corta.18 Sin embargo, no se recomiendan mediciones rutinarias de los
efectos farmacolgicos o las concentraciones plasmticas
1
.
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Uso de la Xarelto
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Xarelto
posee
pocas interacciones
farmacolgicas
clnicamente
relevantes
Interacciones farmacolgicas
Los estudios de interaccin con Xarelto no han revelado interacciones farmacocinticas
o farmacodinmicas clnicamente relevantes con digoxina,19 ranitidina/anticidos,20
atorvastatina,21 midazolam1 u omeprazol.
1
Interaccin con inhibidores de CYP3A4 y P-gp
1
La coadministracin de Xarelto con inhibidores fuertes del citocromo P450 3A4
(CYP3A4) y la glicoprotena P (P-gp) puede incrementar las concentraciones plasmticas
de Xarelto y dar lugar a un aumento del riesgo de sangrado. Por ello, no se recomienda
el uso de Xarelto en pacientes que reciben un tratamiento sistmico concomitante
con antimicticos azlicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o
inhibidores de la proteasa VIH (p. ej., ritonavir) (Tabla 6.3).
Tabela 6.3. Inuencia de inhibidores potentes de CYP3A4 o P-gp en la farmacocintica de Xarelto
1
Se considera que uconazol es un inhibidor moderado del CYP3A4. La coadministracin
con Xarelto dio lugar a un incremento de 1,4 veces del AUC medio de Xarelto y a
un aumento de 1,3 veces de la Cmax; este aumento no se valor como clnicamente
relevante. Cabe esperar que las sustancias que inhiben fuertemente solo una de las vas
de eliminacin de Xarelto (CYP3A4 o p-gp) aumenten las concentraciones plasmticas
de Xarelto en menor medida (Tabla 6.4). Por ejemplo, una dosis de 500 mg bid de
claritromicina (inhibidor potente del CYP3A4 y moderado de la P-gp) dio lugar a un
aumento de 1,5 veces del AUC medio y a un aumento de 1,4 veces de la Cmax de
Xarelto en comparacin con los controles; estos aumentos no fueron considerados
clnicamente relevantes.
CYP3A4 P-gp AUC C
max
INHIBIDOR DE AUMENTO
POR LA CO-
ADMINISTRACIN
USO CON
XARELTO
AUC, rea debajo de la curva de concentracin-tiempo de Xarelto
; Cmax, concentracin plasmtica mxima de

Xarelto
; CYP3A4, citocromo P450 3A4; bid, dos veces al da; P-gp, glicoprotena P. +, inhibidor moderado; ++,
inhibidor potente
2.6-fold 1.7-fold Ketoconazole (400 mg od)
Otros antimicticos azlicos
orales (excepto fluconazol)
Ritonavir (600 mg bid)
Otros inhibidores de la proteasa VIH
No recomendado ++ ++
2.5-fold 1.6-fold No recomendado ++ ++
86
Monograa Xarelto
Tabla 6.4. Utilizacin de Xarelto con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 o P-gp1
Interaccin con inductores del CYP3A4
Los inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitona, carbamacepina,
fenobarbital e hiprico) pueden reducir las concentraciones plasmticas de Xarelto
y
deben coadministrarse con precaucin.
1
Interaccin con enoxaparina
El uso concomitante de dosis nicas de Xarelto
y enoxaparina da lugar a un efecto

aditivo en la actividad anti-Factor Xa,
1,22
sin efectos en las pruebas de coagulacin
(TP, TPTa) en comparacin con Xarelto
solo1 y sin efecto en la farmacocintica de

Xarelto
.
22
Debido al aumento del riesgo de sangrado, debe tenerse cuidado si los
pacientes reciben tratamientos concomitantes con otros anticoagulantes.
Interaccin con AINE, AAS y clopidogrel
No se observaron alteraciones farmacocinticas o farmacodinmicas signicativas de Xarelto,
administrado con naproxeno (500 mg; no obstante, algunas personas pueden tener una
respuesta farmacodinmica ms pronunciada)23 o AAS (100 mg).24 No se observ ninguna
interaccin farmacocintica entre clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de
mantenimiento de 75 mg) y Xarelto.1 Sin embargo, se observ un aumento clnicamente relevante
del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes varones sanos que recibieron clopidogrel en
combinacin con Xarelto.1,25 Debe tenerse precaucin en paciente que reciben tratamientos
concomitantes que inuyen en la hemostasia, como los AINE, el AAS, los inhibidores de la
agregacin plaquetaria u otros anticoagulantes adicionales, porque estos medicamentos suelen
aumentar el riesgo de sangrado.
1
Advertencias y precauciones especiales adicionales
1
Cuando se aplica anestesia epidural o espinal o se realiza una puncin lumbar o epidural, los
pacientes tratados con antitrombticos para la prevencin de complicaciones tromboemblicas
tienen riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parlisis a largo
plazo o permanente. Deben efectuarse controles frecuentes en los pacientes en cuanto a la
presencia de signos y sntomas de deterioro neurolgico. Si se observa compromiso neurolgico,
ser necesario un diagnstico y el tratamiento urgente. Antes de la intervencin neuroaxial, el
mdico deber valorar el benecio potencial frente al riesgo en los pacientes con tratamiento
anticoagulante No deber retirarse el catter epidural antes de 18 horas despus de la ltima
administracin de Xarelto
.
La siguiente dosis de Xarelto
no debe administrarse antes de 6 horas despus de retirar el catter. Si

se produce una puncin traumtica, debe retrasarse la administracin de Xarelto
durante 24 horas.
CYP3A4 P-gp AUC C
max
INHIBIDOR DE AUMENTO A CAUSA
DE LA COADMINISTRACIN
AUC, rea debajo de la curva de concentracin-tiempo de Xarelto
; Cmax, concentracin plasmtica mxima de

Xarelto
; CYP3A4, citocromo P450 3A4; bid, dos veces al da; P-gp, glicoprotena P. +, inhibidor moderado; ++,
inhibidor potente.
1,5 veces 1,4 veces
1,3 veces 1,3 veces
Claritromicina (500 mg bid)
Eritromicina (500 mg bid)
++ +
+ +
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Uso de la Xarelto
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Contraindicaciones
1
Xarelto
est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a Xarelto
o alguno
de sus excipientes, pacientes con sangrado activo clnicamente signicativo, pacientes
con disfuncin heptica asociada a coagulopata y un riesgo de sangrado clnicamente
relevante, y en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Embarazo:
No existen datos sobre la utilizacin de Xarelto en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales han mostrado toxicidad reproductiva. Debido a la posible toxicidad reproductiva,
el riesgo intrnseco de sangrado y la evidencia de que Xarelto atraviesa la placenta, est
contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad frtil deben evitar quedarse
embarazadas durante el tratamiento con Xarelto.
Lactancia:
No se dispone de datos sobre el uso de Xarelto en mujeres en periodo de lactancia. Los
datos en animales indican que Xarelto se excreta en la leche. Por lo tanto, Xarelto
est contraindicado durante la lactancia. Debe tomarse la decisin sobre si interrumpir la
lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento.
Conclusiones
Xarelto se ha aprobado para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos
a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla, para el tratamiento de la TVP y la
prevencin de recurrencias de TVP y EP, as como la prevencin del ACV en pacientes
con FA. Xarelto puede utilizarse sin ajuste de dosis independientemente de la edad,
sexo o peso corporal.26,27 Con Xarelto no se precisa de monitorizacin rutinaria de
la coagulacin.
La transicin de/ a Xarelto de/a AVK o anticoagulante parenteral puede
controlarse de forma simple y segura. La dosis de 10 mg od de Xarelto puede
administrarse con o sin alimentos, mientras que las dosis de 15 mg bid y 20 mg od
de Xarelto deben tomarse con alimentos para facilitar el aumento de absorcin y
biodisponibilidad.1,10,20
Xarelto posee un perl de interaccin farmacolgica favorable. Se ha investigado la
seguridad, la tolerabilidad, la farmacodinamia y la farmacocintica de Xarelto con
muchos frmacos habitualmente coadministrados , como AAS,24 atorvastatina,21
clopidogrel,25 digoxina,19 enoxaparina22 y naproxeno.23 No se produjeron
interacciones clnicamente relevantes con estos agentes, cuando se utilizan en
combinacin con Xarelto, si bien tendra que tenerse cuidado cuando se utiliza
Xarelto concomitantemente con AINE, AAS e inhibidores de la agregacin
plaquetaria, ya que estos frmacos pueden incrementar el riesgo de sangrado.
En general, la frecuencia de los eventos de sangrados con Xarelto fue similar en
comparacin con los tratamiento de anticoagulacin de referencia.
88
Monograa Xarelto
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Uso de la Xarelto
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pharmacokinetics of rivaroxabn an oral, direct Factor Xa inhibitor are not affected by aspirin.
25. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. Co-administration of rivaroxabn - a novel, oral,
direct Factor Xa inhibitor - and clopidogrel in healthy subjects. Eur Heart J 2007;28 (Suppl 1):
189. Abstract P1272.
26. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Body weight has limited infuence on the safety,
tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxabn (BAY 59-7939) in healthy
subjects. J Clin Pharmacol 2007;47:218226.
27. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. The effect of extreme age, and gender, on the
pharmacology and tolerability of rivaroxabn - an oral, direct Factor Xa inhibitor. Blood (ASH
Annual Meeting Abstracts) 2006;108. Abstract 905.
90
Monograa Xarelto
Glosario de abreviaturas
A Aleatorizacin IC Intervalo de conanza
AAS cido acetilsaliclico ICC Insuciencia cardaca congestiva
ACCF American College of Cardiology Foundation IDT intencin de tratar
ACCP American College of Chest Physicians INR Relacin internacional normalizada
AHA American Heart Association LSN Lmite superior de normalidad
AINE Antiinamatorio no esteroideo ND No disponible
ALT Alanino aminotransferasa NS No signicativo
AUC rea debajo de la curva de concentracin
tiempo
RR Relacin de riesgos
AVK Antagonista de la vitamina K RRR Reduccin del riesgo relativo
CCP Concentrado del complejo de protrombina RTC Reemplazo total de cadera
Cmax Concentracin plasmtica mxima RTR Reemplazo total de rodilla
CrCl Depuracin de creatinina s.c. Va subcutnea
CYP Citocromo P450 SNC Sistema nervioso central
DRA Diferencia de riesgo absoluto SPT Sndrome postrombtico
bid dos veces al da TcRT Tiempo del centro en el rango
teraputico
ECG Electrocardiograma AIT Ataque isqumico transitorio
EP Embolismo pulmonar TIH Trombocitopenia inducida por heparina
ESC Sociedad Europea de Cardiologa TP Tiempo de protrombina
TEV Tromboembolismo venoso TPTa Tiempo parcial de la tromboplastina
activada
FA Fibrilacin auricular TRT Tiempo en el rango teraputico
FEVI Fraccin de eyeccin ventricular izquierda TVP Trombosis venosa profunda
FT Factor tisular USC Ultrasonido de compresin
GPP Gammagrafa de perfusin pulmonar USCC Ultrasonido de compresin completa
Gp-P Glicoprotena P od Una vez al da
HBPM Heparina de bajo peso molecular VI Ventrculo izquierdo
HNF Heparina no fraccionada VIH Virus de la inmunodeciencia humana
HPTC Hipertensin pulmonar tromboemblica crnica
HRS Heart Rhythm Society
91
Glosario
G
L
O
S
A
R
I
O
Glosario de trminos
CHADS2
Escala acumulativa basada en puntos, utilizada para determinar el riesgo de ACV
en pacientes con FA. Se asigna un punto a cada uno de los siguientes: insuciencia
cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus y dos puntos
al ACV /AIT previos (puntuacin mxima 6). CHA2DS2-VASc es una ampliacin de
CHADS2, en la que se asigna un punto para la edad de 6574 aos, dos puntos para
la edad 75 aos, un punto para la vasculopata y un punto al sexo femenino. La
puntuacin mxima de CHA2DS2-VASc es 9.
Embolismo sistmico fuera del SNC
En ROCKET AF, esto se deni como insuciencia vascular sbita asociada a indicios
clnicos o radiolgicos de oclusin arterial en ausencia de otros mecanismos probables
(p. ej., traumatismos).
Sangrado no mayor, clnicamente relevante
En los ensayos RECORD, la hemorragia no mayor clnicamente relevante inclua los
eventos como sangrado de mltiples orgenes, hematomas espontneos >25 cm y
hematoma excesivo de la herida.
En los estudios EINSTEIN y ROCKET AF, el sangrado no mayor clnicamente
relevante se deni como sangrado maniesto que no cumpla los criterios de
un sangrado mayor, pero precisaba de una intervencin clnica, una consulta no
programada con el mdico, la interrupcin transitoria del frmaco de estudio, o
provocaba dolor o alteracin de las actividades de la vida cotidiana.
En tratamiento
En el programa RECORD y ROCKET AF, se considera que un paciente se encontraba
en tratamiento, durante el periodo comprendido entre la primera administracin del
frmaco en estudio doble ciego y la ltima administracin del frmaco en estudio
doble ciego ms 2 das despus de nalizar el estudio o hasta el fallecimiento.
Estudio dirigido por eventos
Estudio que naliza cuando se ha producido un nmero predenido de eventos, a
diferencia de un nmero predenido de pacientes tratados durante un periodo de
tiempo predenido. En ROCKET AF, este nmero predenido de eventos fue de 405..
Fuera de tratamiento
En ROCKET AF, se evaluaron los eventos ocurridos fuera del tratamiento en los
pacientes que interrumpieron prematuramente el frmaco de estudio. En estos
pacientes se hizo un seguimiento hasta el nal del estudio a travs de contactos del
centro de investigacin cada 12 semanas para valorar los eventos de las variables de
ecacia y su estado de salud. La duracin media del seguimiento en los pacientes que
interrumpieron permanentemente el frmaco de estudio fue de 117 das.
Sangrado mayor
En el programa RECORD, el sangrado mayor se deni como sangrado fatal, o que
ocurri en un rgano crtico (p. ej., sangrado retroperitoneal, intracraneal, intraocular
e intraespinal), o que requiri de reintervencin o sangrado clnicamente maniesto
92
Monograa Xarelto
fuera de la zona quirrgica con un descenso del nivel de hemoglobina 2 g/dl o

transfusin de 2 unidades de sangre completa o concentrados de eritrocitos.
En los estudios EINSTEIN, el sangrado mayor se deni como sangrado clnicamente
maniesto asociado a un descenso de la hemoglobina 2 g/dl, necesidad de
transfusin de 2 unidades de eritrocitos, sangrado retroperitoneal o intracraneal,
sangrado en zona importante o sangrado que contribua a la muerte.
En el estudio ROCKET AF, el sangrado mayor se deni como sangrado clnicamente
maniesto asociado a cualquiera de los siguientes: fallecimiento, implicacin de
una zona anatmica crtica (intracraneal, espinal, ocular, pericrdica, articular,
retroperitoneal o intramuscular con sndrome compartamental), descenso de la
concentracin de hemoglobina >2 g/dl, transfusin de 2 unidades de sangre
completa o concentrados de hemates o discapacidad permanente.
Poblacin de intencin-de-tratar (IDT)
El anlisis de la poblacin IDT es el enfoque preferido para evaluar la superioridad
de la intervencin frente al comparador en la mayora de los ensayos clnicos. Esto
se debe a que se analizan todos los participantes en un ensayo conforme al grupo
al que se han aleatorizado, independientemente de si han recibido el tratamiento
o han cumplido su tratamiento asignado. De esta forma, se impide cualquier sesgo
no intencionado que pueda darse por diferencias, por ejemplo, en las tasas de
interrupcin y el consiguiente desequilibrio en las caractersticas de los pacientes o el
cumplimiento con la medicacin de estudio.
El programa RECORD incorpor un anlisis IDT modicado que incluy a los pacientes
sometidos a la intervencin planeada, que haban tomado el frmaco de estudio y en
los que se haba evaluado adecuadamente el tromboembolismo.
En los estudios EINSTEIN y ROCKET AF, la poblacin IDT estaba compuesta por todos
los pacientes aleatorizados con un seguimiento en cuanto a eventos, incluyendo los
periodos en y fuera de tratamiento.
Poblacin por protocolo
En el programa RECORD, la poblacin por protocolo incluy los pacientes del anlisis
IDT modicado y los pacientes sometidos a la ciruga planeada, que haban tomado
un frmaco en estudio y en los que se haba efectuado una valoracin adecuada del
tromboembolismo, siempre que no presentaran violaciones importantes del protocolo.
En los estudios EINSTEIN, la poblacin por protocolo inclua todos los pacientes
aleatorizados que no presentaban una desviacin importante del protocolo.
En ROCKET AF, el anlisis primario se preespecic para ser realizado en la poblacin
por protocolo mientras se encontraba en tratamiento, que inclua todos los pacientes
que recibieron al menos una dosis de un frmaco de estudio, que no presentaban
una violacin importante del protocolo y en los que se haba hecho un seguimiento
de los eventos mientras reciban el frmaco de estudio hasta 2 das despus de la
interrupcin.
93
Glosario
G
L
O
S
A
R
I
O
Poblacin de seguridad
En el programa RECORD, la poblacin de seguridad inclua los pacientes que haban
recibido al menos una dosis de la medicacin de estudio.
En los estudios EINSTEIN, la poblacin de seguridad inclua todos los pacientes
que haban sido aleatorizados y recibido al menos una dosis del tratamiento
anticoagulante despus de la aleatorizacin (es decir, enoxaparina, warfarina,
acenocumarol, Xarelto).
En ROCKET AF, la poblacin de seguridad para el anlisis de ecacia y seguridad
inclua los pacientes que haban recibido al menos una dosis de uno de los
frmacos de estudio y en los que se haba hecho un seguimiento de los eventos,
independientemente del cumplimiento del protocolo, mientras reciban el frmaco
de estudio asignado hasta los 2 das siguientes a la interrupcin. Si se alcanz la
no inferioridad en el anlisis primario, deba realizarse un procedimiento de prueba
cerrado en cuanto a la superioridad en la poblacin de seguridad mientras se
encontraba en tratamiento.
Tiempo del centro dentro del rango teraputico (TcRT)
El nmero total de valores INR en el rango blanco de todos los pacientes tratados
con warfarina en un centro, dividido por el nmero total de valores INR de todos los
pacientes tratados con warfarina en el centro. Este valor promediado ofrece un medio
para evaluar la calidad del tratamiento de warfarina (control INR) en los diferentes
centros.
94
Monograa Xarelto
Xarelto
10 mg - Comprimidos recubiertos con pelcula

(Para la prescripcin, consultar la cha tcnica completa)
Composicin: Principio activo: 10 mg de rivaroxabn. Excipientes: Celulosa microcristalina,
croscarmelosa sdica, lactosa monohidrato, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, estearato de
magnesio, macrogol 3350, dixido de titanio (E171), xido de hierro rojo (E172). Indicaciones:
Prevencin del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de
reemplazo de cadera o rodilla. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno
de los excipientes; sangrado activo, clnicamente signicativa; hepatopata, asociada a coagulopata y
a riesgo clnicamente relevante de sangrado; embarazo y lactancia. Advertencias y precauciones:
No recomendado en: pacientes en tratamiento sistmico concomitante con inhibidores que compiten
claramente por CYP3A4 y gp-P, es decir, antimicticos azlicos o inhibidores de la proteasa del
VIH; pacientes con insuciencia renal moderada (aclaramiento de la creatinina <15 ml/min) y, por la
falta de datos, en pacientes menores de 18 aos de edad o sometidos a ciruga por fractura de
cadera. Se requiere monitorizacin cuidadosa en cuanto a signos de sangrado en: pacientes con
insuciencia renal grave (aclaramiento de la creatinina 15 - 30 ml/min) o insuciencia renal moderada
(aclaramiento de la creatinina 30 - 50 ml/min) que reciben concomitantemente otros medicamentos
que incrementan las concentraciones plasmticas de rivaroxabn; pacientes cirrticos con
insuciencia heptica moderada (Child Pugh B), no asociada a una coagulopata; pacientes tratados
concomitantemente con medicamentos que inuyen en la hemostasia; pacientes con trastornos
de sangrado congnitos o adquiridos, hipertensin arterial grave no controlada, enfermedad
gastrointestinal ulcerosa activa, lcera gastrointestinal reciente, retinopata vascular, hemorragia
intracraneal o intracerebral reciente, anomalas vasculares intramedulares o intracerebrales, ciruga
cerebral, espinal u oftlmica reciente; en pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal
ulcerativa deber considerarse un tratamiento prolctico adecuado. Empleo con precaucin en:
pacientes tratados concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 o con uconazol;
cuando se emplea anestesia neuroaxial o puncin espinal/epidural). Xarelto contiene lactosa. Efectos
adversos: Frecuentes: sangrado posterior al procedimiento, nuseas, ebre, edema perifrico,
aumento de la GGT, aumento de las transaminasas. Poco frecuentes: anemia, trombocitemia,
mareos, cefalea, taquicardia, hematoma, sangrado del tracto gastrointestinal, sangrado del tracto
urogenital, hipotensin, epistaxis, estreimiento, diarrea, dolor abdominal y gastrointestinal,
dispepsia, boca seca, vmitos, prurito, erupciones, equimosis, dolor en extremidades, insuciencia
renal, edema localizado, disminucin de la fuerza y energa, aumento de la lipasa, amilasa, bilirrubina
sangunea, LDH, fosfatasa alcalina; secrecin de las heridas. Raro: dermatitis alrgica, sncope,
anomalas en la funcin heptica, urticaria, malestar, aumento de la bilirrubina conjugada. Frecuencia
desconocida: hipersensibilidad, hemorragia en rgano crtico, sangrado suprarrenal, sangrado
conjuntival, hemoptisis, formacin de pseudoaneurisma tras intervencin percutnea, ictericia,
sndrome del compartimiento, insuciencia renal/insuciencia renal aguda secundaria a un sangrado.
Clasificacin para venta: Con receta mdica. Titular de la autorizacin de comercializacin:
Bayer Pharma AG, Berln, Alemania. Presentaciones: Xarelto
10 mg caja x 10 comprimidos.
95
Glosario
G
L
O
S
A
R
I
O
Xarelto
15 / 20 mg - Comprimidos recubiertos con pelcula

(Para la prescripcin, consultar la cha tcnica completa)
Composicin: Principio activo: 15 / 20 mg mg de rivaroxabn. Excipientes: Celulosa microcristalina,
croscarmelosa sdica, lactosa monohidrato, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, estearato de
magnesio, macrogol 3350, dixido de titanio (E171), xido de hierro rojo (E172). Indicaciones:
Prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes adultos con brilacin auricular no valvular.
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y prevencin de recurrencias de TVP y el
embolismo pulmonar (EP) tras una TVP en adultos.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
sangrado activo, clnicamente signicativa; hepatopata, asociada a coagulopata
y riesgo clnicamente relevante de sangrado, embarazo y lactancia.
Advertencias y precauciones: No recomendado en: pacientes en tratamiento
sistmico concomitante con potentes inhibidores de CYP3A4 y la gp-P, es decir,
antimicticos azlicos o inhibidores de la proteasa del VIH; pacientes con insuciencia renal grave
(aclaramiento de la creatinina <15 ml/min); en el tratamiento del embolismo pulmonar agudo; y, por
falta de datos, en pacientes menores de 18 aos de edad, con prtesis de vlvulas cardacas o en
tratamiento concomitante con droendarona. Utilizar con precaucin: en pacientes con insuciencia
renal grave (aclaramiento de la creatinina 15 - 30 ml/min) o insuciencia renal y tratamiento
concomitante con potentes inhibidores del CYP3A4; en pacientes con tratamiento concomitante
con frmacos que afecten la hemostasia o con fuertes inductores del CYP3A4; en pacientes con un
aumento del riesgo de sangrado. En pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerativa,
debe considerarse la necesidad de realizar un tratamiento prolctico apropiado. Se recomienda un
control clnico acorde con la prctica de anticoagulacin durante todo el periodo de tratamiento. Se
aplican recomendaciones especcas sobre la dosis en pacientes con insuciencia renal moderada a
grave. Xarelto contiene lactosa. Efectos adversos: Frecuentes: anemia, mareos, cefalea, sncope,
sangrado ocular, taquicardia, hipotensin, hematoma, epistaxis, sangrado gastrointestinal, dolores
gastrointestinales y abdominales, dispepsia, nuseas, estreimiento, diarrea, vmitos, prurito,
erupciones, equimosis, dolor en extremidades, sangrado urogenital, ebre, edema perifrico,
disminucin de la fuerza y energa, aumento de las transaminasas, sangrado postoperatorio,
contusin. Poco frecuentes: trombocitemia, reacciones alrgicas, dermatitis alrgica, sangrado
cerebral e intracraneal, hemoptisis, boca seca, anomalas de la funcin heptica, urticaria, hemorragia
subcutnea y cutnea, hemartrosis, insuciencia renal, malestar, edema localizado, secrecin de
heridas, aumento de: bilirrubina, fosfatasa alcalina, LDH, lipasa, amilasa, GGT. Raros: ictericia,
sangrado muscular, aumento de la bilirrubina conjugada. Efectos adversos de otros ensayos clnicos:
Pseudoaneurisma despus de una intervencin percutnea.
Clasificacin para venta: Con receta mdica. Titular de la autorizacin de
comercializacin: Bayer Pharma AG, Berln, Alemania. Presentaciones: Xarelto
15 mg caja x 14
y 28 comprimidos. Registro Sanitario N 360030412. Xarelto
20 mg caja x 14 y 28 comprimidos.
Monograa Xarelto
www.expertoentrombosis.com
www.xarelto.com
www.bayerpharma.com
MATERIAL INFORMATIVO DIRIGIDO PARA PROFESIONALES DE LA SALUD
Para mayor informacin comunquese con la Direccin Mdica de Bayer S.A.
L
.
C
A
M
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G
M
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0
7
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0
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Xarelto Monografia Nuevas Indicaciones 2012-1 CR

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Xarelto Monografia Nuevas Indicaciones 2012-1 CR

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Simple proteccin para ms pacientes

Bayer HealthCare Pharmaceuticals 2011

incluye a ms de 75.000 pacientes.

10 mg, una vez

est aprobado en ms de 110

20 mg OD en pacientes que completaron 612 meses de tratamiento del

est aprobado para el tratamiento de

20 mg OD demostr ser no inferior a la warfarina

. Los sangrados mayores en tracto

est aprobado para la prevencin del ACV y embolismo sistmico en

se administra por va oral, presenta pocas interacciones farmacolgicas y no

: perl farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa

: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa 22

posee un perl farmacocintico y farmacodinmico previsible 24

: Mejores resultados de prevencin del TEV en pacientes sometidos a

: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevencin

: Proteccin muy ecaz frente al ACV en pacientes con FA

para la prevencin del ACV en pacientes con FA 67

ha recibido ms aprobaciones para estas patologas tromboemblicas.

Carga del TEV

Tabla 1.1.- Factores de riesgo del TEV

fue el primer inhibidor

FA: la arritmia cardiaca ms frecuente

Factores de riesgo del ACV

Esquemas de estraticacin del riesgo de ACV

Las guas para

obtuvo la aprobacin para el uso en la prevencin del

: Perl clnico farma-

: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa

el primer anticoagulante oral dirigido al Factor Xa forma parte de una

en las siguientes indicaciones:

10 mg una vez al da (od) para la prevencin del TEV en

20 mg od para la prevencin del ACV y el embolismo

: perl clnico farmacolgico del

(rivaroxabn) es un inhibidor oral directo del Factor Xa.

inhibe directamente el Factor Xa libre y unido a brina, as como el Factor Xa

no posee ningn efecto directo en la actividad de la trombina, pero regula los

posee una farmacocintica y farmacodinamia previsible en

no precisa monitoreo regular de su efecto anticoagulante.

: perl farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa

) es el (S)-enantimero del 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomor-

) se une directa y competitivamente a la zona activa del Factor Xa. La

Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa

posee un perl farmacocintico y farmacodinmico

ha demostrado inhibir competitivamente, in vitro, el Factor Xa (Ki de 0,4

: perl farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa

inhibe la formacin mxima de trombina y reduce la

frente al tiempo de protrombina (Noplastine Plus

En la tabla 2.2, se presentan los parmetros farmacocinticos clave de Xarelto

posee un perl farmacodinmico y farmacocintico previsible y que existe

es un substrato de las protenas

: perl farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa

(rivaroxabn) Summary of Product Characteristics. 2011.

para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva

: Mejores resultados de prevencin

presenta un balance positivo

ha mostrado un perl de riego- benecio claro y favorable en cuatro estudios

administrados durante 5 semanas fue-

a dosis de 10mg od, es el nico anticoagulante oral nuevo en haber demostra-

, a una dosis de 10 mg od, es el nico anticoagulante oral nuevo

con los tratamientos de referencia en la prevencin del TEV despus

5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid o

5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid) frente

5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid) frente