FACULT DE PHARMACI E DE MONASTI R - DCEP 1

2013 - 2014
CHAPI TRE 1 :
I NTRODUCTI ON LA
PHYSI OLOGI E DES
GLANDES ENDOCRI NES
PHYSI OLOGI E HUMAI NE ET
EXPLORATI ONS FONCTI ONNELLES
I. Gnralits
Le systme endocrinien fonctionne en troite harmonie avec le systme
nerveux en vue de maintenir lhomostasie. Les glandes scrtion interne ou
endocrine interviennent dans les communications entre les organes au moyen des
molcules quelles scrtent. Le terme de scrtion interne a t cr par Claude
Bernard en 1885 propos du foie qui transforme le glycogne stock en glucose
dvers dans le sang. En 1904, Bayliss et Starling dmontrent que linjection dans la
circulation dune substance extraite de la muqueuse duodnale module la scrtion
externe du pancras. Cest partir de cette dcouverte qua t propos le terme
dhormone. Ce terme est tir dun mot grec qui signie veill et excit. Les
hormones excitent effectivement leurs cellules cibles gnralement en induisant une
modication de leur activit mtabolique. Elles sont scrtes par une population
particulire de cellules qui sont souvent regroupes en une glande et dont lablation
entrane des troubles reprables.
Dnition dune hormone : lhormone est une substance libre par une
cellule, transporte par le sang ou le liquide extracellulaire et qui affecte une autre
cellule proche ou lointaine (Guillemin).
Les hormones participent la rgulation de phnomnes aussi diffrents que
la croissance, lutilisation des nutriments, lajustement de lquilibre hydrominral,
lhomostasie sanguine et le taux de mtabolisme. Elles aident lorganisme faire
face au stress et sans elles, la reproduction est impossible.
II. Hormones et neurotransmetteurs
Contrairement aux glandes exocrines qui vacuent leur scrtion par des
canaux, une glande endocrine est une glande ferme cest--dire quelle ne possde
pas de canal excrteur. Les hormones sont directement libres dans le milieu
interstitiel do elles gagnent le torrent circulatoire. Celui-ci les achemine vers leurs
tissus cibles o elles exercent leurs activits. Les tissus cibles se trouvent souvent
trs loin du lieu de scrtion et peuvent tre un autre tissu endocrinien ou encore
un tissu tout fait diffrent comme les tissus osseux, musculaires ou hpatiques.
Les hormones sopposent schmatiquement aux neurotransmetteurs qui sont
librs la terminaison des bres nerveuses. Aprs avoir t vhicul lintrieur
de laxone de la cellule nerveuse, le neurotransmetteur agit en un point dtermin
cest--dire au niveau de la synapse nerveuse.
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
1
En fait, lopposition entre hormone et neurotransmetteur tend s'estamper :
Des neurotransmetteurs sont galement librs dans le sang et se
conduisent comme des hormones (les Catcholamines [Adrnaline,
Noradrnaline] des glandes surrnales).
De nombreuses hormones ont t retrouves dans le systme nerveux
(Insulines, Glucagon, Hormones gastro-duodnales). Certaines dentre elles
pourraient jouer le rle de neurotransmetteur (LADH et locytocine sont
labores par des cellules nerveuses puis libres dans le sang o elles se
comportent comme des hormones).
Certaines cellules endocrines comme les cellules ! des ilots de Langerhans
productrices dinsulines peuvent galement gnrer des potentiels daction.
Lorsque la substance hormonale est scrte par une cellule nerveuse, on
dit alors quil sagit dune scrtion neurocrine (ou neuroscrtion).
Lorsque la scrtion agit sur des cellules voisines par diffusion ou par contigut
(tellement colls qu'on n'arrive pas dterminer lappartenance des
membranes), on utilise terme de scrtion paracrine (para signie ct). Il
faut noter quil existe des canalicules transmembranaires qui unissent des
cellules voisines de types diffrents.
Enn, dans certains cas, le produit de scrtion agit sur la cellule qui lui
donne naissance ou sur une cellule avoisinante de mme type. Dans ce cas, il
sagit dune scrtion autocrine.
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
2
III.Systme nerveux et systme
endocrinien
Comme le systme nerveux, le systme endocrinien assure la coordination et
lintgration fonctionnelle des diffrents tissus et organes.
Le neurone fabrique son message grce un phnomne lectrique
membranaire spcique : Le potentiel daction. Ce dernier transite le long du
cylindraxe (axone) du neurone qui forme une vritable ligne prive de
communication. Ce systme prsente des caractristiques remarquables de
dlit, de abilit et de rapidit (des millisecondes). Ce potentiels daction qui
parcourent le cylindraxe aboutissent au niveau de la synapse. Entre le systme
de transmission et le rcepteur intervient une molcule de neurotransmetteur. Le
message peut tre transmit dun neurone un autre ou bien dun neurone une
cellule effectrice.
loppos, la cellule endocrine relargue demble son message en dehors
de ses limites membranaires dans le torrent circulatoire. Celui-ci assure une
diffusion parfaite mais relativement lente (des secondes). La concentration
hormonale ambiante est capte par les rcepteurs membranaires ou bien
intracellulaires des cellules cibles. La molcule informationnelle (hormone) se
trouve dilue dans la masse sanguine. Par consquent, il faut que lhormone et le
rcepteur afchent lun pour lautre une grande afnit et une haute spcicit
physicochimique an quils puissent avoir une probabilit leve daccrochage
ou de liaison. On parle parfois de chimiotactisme entre lhormone et son
rcepteur.
IV.Classication des hormones
Les hormones peuvent tre classes selon plusieurs critres :
1. Lieu de synthse ou de formation : Comme exemple on peut citer les
hormones thyrodiennes dans la glande thyrode et les hormones gastro-
duodnales dans lestomac et intestin.
2. Lieu daction : Comme exemple on peut citer la parathormone et la
calcitonine qui sont scrtes par le mme organe mais elles agissent sur los et
les muscles et hormones hypophysaires et surrnales qui agissent sur les
gonades.
3. La structure chimique :
3.1. Les hormones drives des acides amins : Comme exemple on peut
citer les hormones thyrodiennes, ladrnaline et la noradrnaline qui
drivent dun acide amin qui est la tyrosine.
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
3
3.2. Les hormones strodes : Comme exemple on peut citer le cortisol, la
testostrone et lestradiol qui drivent dune molcule commune qui est le
cholestrol.
3.3. Les hormones polypeptidiques : Comme exemple on peut citer
linsuline et le glucagon qui sont deux hormones polypeptidiques
antagonistes et qui sont scrts par le pancras.
V.Mtabolisme gnral des hormones
1.Biosynthse
Toutes les hormones polypeptidiques et protiques sont synthtises selon le
processus gnral admis pour les protines cest--dire que la synthse a lieu sur les
ribosomes du reticulum endoplasmique aprs transcription de lADN en ARN
messager puis traduction en acides amins par lintermdiaire de lARN de
transfert. Certaines hormones sont scrtes directement, dautre sont concentres
dans des micro-vsicules et stocks dans lappareil de Golgi sous forme de
granules : Granules de scrtion. Les hormones polypeptidiques sont synthtises
sous forme de prcurseurs de taille plus grande que lhormone dnitive. Ces
prcurseurs sont clivs pendant la maturation de lhormone et sont appels des
prohormones.
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
4
Il faut savoir que cette biosynthse est mise en jeu sous linuence dun
stimulus et quelle cesse lorsque le stimulus cesse dagir. Elle est contrle par de
nombreux facteurs et par consquent il sagit dun phnomne assez compliqu.
Par exemple, les hormones thyrodiennes sont synthtises sur une trs grosse
protine : la thyroglobuline et ne sont scrts quaprs clive protolytique
spcique.
Les hormones strodes drivent toutes du cholestrol et sont synthtises
dans des cellules spcialises possdant un quipement enzymatique particulier.
2.Transport
Aprs leur scrtion, les hormones circulent dans le sang, la lymphe ou parfois
travers les tissus conjonctifs. Ces hormones vont circuler soit librement soit lies
des protines plus ou moins spciques.
Lalbumine, qui est un transporteur non spcique, est capable de lier
nimporte quelle hormone quand celle-ci est en excs.
Dautres protines de transport sont capables de se lier spciquement
certaines hormones : le cortisol est transport par la transcortine, les hormones
thyrodiennes (T3,T4) sont transportes par la TBG (Thyroxin binding globulin),
lestradiol et la testostrone sont transports par la TEBG (Testostrone-Estradiol
Binding Globulin).
La xation de lhormone se fait sur un site spcique du transporteur par
une raction quilibre. En gnral, lhormone est cde lorsquelle entre en
contact avec la cellule cible. Par consquent, dans le plasma, lhormone se trouve
sous deux formes :
! La forme libre : cest la forme qui est physiologiquement active. Elle
est mtabolisable et ltrable par le rein, ce qui permet son limination.
! La forme lie : elle est inactive, non mtabolisable et non ltrable. Elle
constitue un rservoir hormonal circulant.
3.Catabolisme
On peut distinguer deux types de catabolisme selon le lieu :
Dans des organes comme le foie ou le rein, il sagit gnralement de
catabolisme dinactivation sans relation directe avec laction physiologique.
Dans les organes cibles, les hormones protiques qui se xent sur leurs
rcepteurs membranaires sont gnralement inactives trs vite grce des
modications chimiques ou enzymatiques.
Il peut galement se produire une internalisation de lhormone avec son
rcepteur et une destruction lintrieur de la cellule par les enzymes contenues
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
5
dans les lysosomes. Dans ce cas, on parle de systme de rgulation par
internalisation ou down regulation .
Remarque : Les hormones strodes sont inactives par des ractions
doxydorduction.
4.limination
Les produits de dgradation des hormones, et en particulier des hormones
strodes, sliminent par lurine ou moins souvent par la bile. Il faut savoir quune
certaine quantit de chaque hormone traverse le ltre rnal et slimine aussi par
lurine. Tous ces facteurs font quune hormone ne reste pas longtemps dans le sang.
Si on dispose dune hormone radio-marque, on peut tudier son
comportement dans le sang (la suivre la trace) et trouver dans quel organe elle
pntre soit pour y agir soit pour y tre dtruite. On injecte lhormone radioactive
et on mesure la radioactivit dchantillons de sang prlevs des temps successifs
aprs linjection. On obtient une courbe de la dcroissance de la radioactivit en
fonction du temps dans la circulation sanguine. Cest une droite semi-
logarithmique qui dcroit selon une loi mono-exponentielle :
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
6
On peut par ce genre dexprience mesurer la demi-vie de lhormone qui est
gale au temps que met la moiti de la radioactivit lie celle-ci pour quitter le
plasma. On peut galement mesurer la clairance mtabolique cest--dire le volume
de plasma qui est pur de lhormone par unit de temps. La clairance mtabolique
est dautant plus grande que la demi-vie est plus courte. Par exemple, la demi-vie
est de quelques secondes pour ladrnaline et de quelques jours pour la thyroxine.
VI.Mcanisme daction des hormones
Il sagit de savoir comment une hormone inuence-t-elle lactivit dune
cellule ?
Un rcepteur est capable de trier la bonne molcule hormonale et denregistrer
le message spcique transport par cette molcule. Gnralement, les hormones
protiques se xent sur des rcepteurs membranaires alors que les hormones
strodes traversent la membrane cellulaire pour se combiner leurs rcepteurs
cytosoliques.
1.Mcanisme daction des hormones protiques
Les hormones protiques sont hydrosolubles et ne peuvent pas traverser la
membrane cellulaire. Pour exercer leurs fonctions, elles se xent sur un rcepteur
membranaire de la cellule cible. On regroupe habituellement les rcepteurs
membranaires en cinq catgories :
a. Les rcepteurs coupls des kinases de signalisation intracellulaire par
lintermdiaire des protines dites G.
b. Les rcepteurs coupls directement des enzymes cytoplasmiques de
signalisation.
c. Les rcepteurs possdant une activit enzymatique propre, gnralement
de type kinasique ou phosphatasique.
d. Les rcepteurs dont lorganisation structurale forme un canal.
e. Les rcepteurs du type anticorps du systme immunitaire.
Les rcepteurs de type anticorps sont spciques au systme immunitaire et
concernent des mcanisme de dfense. Les rcepteurs canaux interviennent
essentiellement dans la transmission des signaux relatifs la modulation du
potentiel de membrane et sa propagation au niveau des synapses des cellules
nerveuses.
Les trois autres catgories de rcepteurs interviennent dans la transmission de
nombreux messages hormonaux. Les rcepteurs coupls des protines G (systme
RCPG) sont impliqus dans la transmission au niveau intracellulaire des messages
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
7
de trs nombreuses hormones peptidiques. Le systme RCPG est probablement le
systme le mieux connu lheure actuelle concernant la transmission dun signal
hormonal. Lactivation dun rcepteur membranaire par un premier messager
(hormone) induit dans le cytoplasme des cellules cibles la production dun second
messager qui fait chaque fois intervenir une protine membranaire dite de type
G ; ainsi nomm par ce quun nuclotide guanylique (GTP) participe son
activation. Les diffrents seconds messagers produits vont induire des effets
physiologiques selon deux voies :
1. Soit par lintermdiaire dune modulation (variation) de lactivit de
diffrentes kinases et enzymes activant ou inhibant par phosphorylation une
varit de protines prsentant des activits biologiques (enzymes, canaux,
transporteurs ).
2. Soit par lintermdiaire dune variation de la concentration en calcium
intracellulaire induisant ainsi une modulation de lactivit des diffrentes
protines.
On distingue plusieurs types de seconds messagers : lAMPc, le GMPc, lIP3 et
lion calcium. Toutefois, il peut arriver quune hormone fonctionne par
lintermdiaire de plusieurs seconds messagers, chacune remplissant une partie de
ses fonctions. Le second messager le plus tudi est lAMPc : lorsque lhormone se
lie au rcepteur membranaire, il ya activation de ladnylcyclase qui est une
enzyme attache la membrane cellulaire. Celle-ci se dtache, diffuse dans le
cytoplasme et catalyse la conversion de lATP en AMPc. Ce dernier entrane ensuite
la chaine de ractions qui permet lexpression de leffet mtabolique command.
Dans certains cas, lAMPc module dactivit de gnes particuliers conduisant la
synthse de protines spciques :
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
8
Jusqu ce dernier temps, on pensait que les hormones de nature protique
sont trop volumineuses pour pntrer dans les cellules cibles. On sait maintenant
que linsuline peut traverser la membrane cytoplasmique et se trouver lintrieur
de la cellule. Par consquent, il est possible que les hormones agissent de deux
faons : Les effets court terme pourraient dpendre de la mdiation de lAMPc
alors que les effets long terme impliqueraient un mcanisme comparable celui
des hormones strodes.
2.Mcanisme daction des hormones strodes
Les hormones strodes sont liposolubles et possdent un faible poids
molculaire. Elles traversent facilement la membrane cellulaire la fois pour sortir
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
9
de la cellule mre et pour entrer dans la cellule cible. Gnralement, ces hormones
gagnent le cytoplasme o se trouvent leurs rcepteurs spciques. Les rcepteurs
intra-cytoplasmiques sont de grosses protines solubles et mobiles qui se
combinent avec une hormone spcique et qui comporte trois squences :
a. Une premire squence qui assure lactivit principale du rcepteur.
b. Une deuxime squence qui, aprs passage dans le noyau, se xera un
promoteur et dclenchera la transcription dun gne en ARNm.
c. Une troisime squence sert xer lhormone correspondante.
Le complexe hormone-rcepteur diffuse ensuite dans le noyau o il se lie un
autre rcepteur qui est une protine non-histone associe lADN. En effet, ce
complexe agit comme un facteur de transcription qui agit sur lADN pour activer
ou rprimer un ou plusieurs gnes. Les gnes activs permettent la synthse de
lARN messager qui va diriger la synthse de nouvelles protines commande par
lhormone. Toute hormone qui modie lactivit de gnes possde un effet
gnique sur la cible.
Gnralement, il existe un temps de latence (qui peut atteindre 90 minutes)
entre la liaison strode-rcepteur et les premiers effets biologiques. Par consquent,
ce mcanisme daction ne permet pas aux hormones strodes de produire des
rponses rapides.
Ces dernires annes, des chercheurs ont dcouvert que certaines hormones
strodes possdent des rcepteurs membranaires. Ces rcepteurs permettent aux
hormones strodes davoir des rponses rapides en plus de leurs rponses
gniques plus lentes. Ainsi, la distinction classique des mcanismes daction entre
les hormones peptidiques et strodes semble sattnuer.
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
10
3.Mcanisme d'interaction hormone-rcepteur
a) Mode de xation H-R
La xation dune hormone sur un rcepteur rpond trois critres : spcicit,
rversibilit et haute afnit. La liaison hormone-rcepteur est due l'existence sur
le rcepteur dun site spcique qui reconnait lhormone. Il existe une
complmentarit des charges lectriques entre lhormone et le rcepteur. De mme,
la surface du site de xation et celle de lhormone sont complmentaires. Il se forme
alors des liaisons non covalentes, htropolaire, des liaisons de Van Der Waals, des
liaisons polaires, des liaisons hydrognes ou mme des liaisons hydrophobes.
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
11
Dans le cas le plus gnral, la xation est rversible. Par consquent, ds que la
concentration en hormone libre diminue, lhormone cesse de se xer et quitte mme
le rcepteur, ce qui interrompt rapidement son effet.
b) Afnit du rcepteur pour lhormone
La xation de lhormone H sur son rcepteur R se fait gnralement par une
raction rversible qui scrit :
H+ R
!" !
#! !
HR
K
d
=
[R] $[H]
[RH]
Kd = constante de dissociation du complexe RH en mmol par litre
Dans le cas particulier o la moiti des rcepteurs est sature par lhormone, on
aura :
[R] = [RH] et K
d
= [H]
La concentration en hormone ncessaire pour saturer la moiti des rcepteur
est gale Kd. La valeur de cette concentration permet dapprcier lafnit dun
rcepteur pour une hormone donne. Plus cette concentration est faible et plus
lafnit du rcepteur pour lhormone est leve.
On appelant R
0
la concentration totale en sites rcepteurs, on peut crire :
[R
0
] = [R] +[RH] !" ! [R] = [R
0
] #[RH]
donc
([R
0
] #[RH]) $[H]
[RH]
= K
d
donc [RH] $ K
d
= [R
0
][H] #[RH][H]
donc [RH] $ K
d
+[RH][H] = [R
0
][H]
donc [R
0
] = [R
0
] $
[H]
K
d
+[H]
d'o
[RH]
[H]
=
[R
0
] #[RH]
K
d
Si on dispose dune quantit xe de R
0
que lon fait ragir avec des quantits
variables dhormones radioactives H
*
, on peut mesurer laugmentation de la
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
12
concentration du complexe RH
*
aprs addition de doses croissantes de lhormone
marque. Les rsultats sont reprsents par la courbe suivante :
La capacit de xation du rcepteur est difcile dterminer sur cette courbe.
Il en est de mme pour la constante dafnit K
d
. Ces difcults sont rsolues par
SCATCHARD qui a transform la deuxime quation de faon linariser la
courbe :

[RH]
[H]
= !
[RH]
K
d
+
[R
0
]
K
d
Si on considre que [RH]/[H]=Y, [RH]=X et [R
0
]/K
d
= constante alors
lquation de SCATCHARD devient une droite Y=aX+b et dont la pente est gale
-1/K
d
. On obtient donc la courbe suivante :
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
13
Ceci permet de calculer facilement K
d
:
Si Y=
[RH]
[H]
= 0 !" ! 0 =
#[RH]
K
d
+
[R
0
]
K
d
!" ! [RH]=[R
0
]
c) Variabilit des rcepteurs
Lquation de scatchard permet dexprimer [RH*]/[H*] en fonction de [RH*].
Si on obtient une droite de pente -1/K
d
, labscisse lorigine est dans ce cas
gale R
0
. La linarit de cette courbe dmontre quil nexiste quun seul site de
liaison. Cest le cas de la courbe 1.
Dans certains cas il existe deux rcepteurs lun forte afnit et lautre faible
afnit. La courbe reprsentative est alors forme de deux segments dont les pentes
respectives permettent de calculer les constantes dafnit de chaque type de
rcepteur. Ceci est illustr par la courbe suivante :
Si on fait ragir sur une quantit xe de rcepteurs deux hormones marques
H
1
*
et H
2
*
, on peut valuer lafnit de chaque hormone pour ce mme rcepteur.
Les rsultats sont reprsents sur la courbe suivante :
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
14
On remarque que les deux diagrammes de scatchard sont distincts et sont
fonctions de lafnit de lhormone pour leur rcepteur. Plus B* est leve pour une
valeur B*/F* donne et plus lafnit de lhormone pour le rcepteur est grande. La
courbe 3 montre que H
2
a une afnit suprieur celle de H
1
pour le rcepteur
tudi.
VII.Rgulation de la scrtion hormonale
Comment une glande endocrine peut-elle connatre en tout temps la quantit
dhormones quelle doit scrter ?!
La scrtion hormonale est soumise une auto-rgulation base sur des
mcanismes de rtrocontrle (rtroaction ngative ou encore Feed-Back). La glande
est informe du taux hormonal sanguin ou encore des effets de lhormone et sa
rponse vise maintenir lhomostasie corporelle (maintient par un organisme des
conditions stables du milieu intrieur grce des processus physiologiques
coordonns).
Une glande endocrine peut exercer une inuence dterminante sur dautres
glandes. Dans ce cas, on parle daxe endocrinien. Comme exemple on cite laxe
hypothalamo-hypophysaire ou laxe hypophyso-gonadique.
a) Rgulation entre une hormone et un substrat
Ainsi, une lvation de glycmie fait scrter linsuline (hormone
hypoglycmiante). Linsuline tend faire baisser le niveau de la glycmie. Il sagit
dune boucle de rgulation. Il en est de mme pour la parathormone et la calcmie.
b) Rgulation entre une hormone de commande et un
hormone commande
Cest le cas des stimulines hypophysaires et des hormones priphriques. Par
exemple, la concentration de la TSH (Thyrostimuline) slve lorsque celle des
hormones thyrodiennes diminue et inversement. Le mme type de rgulation
existe entre lACTH (hormone corticotrope hypophysaire) et la concentration
plasmatique en cortisol scrte par la glande surrnale.
c) Rgulation de laction hormonale par le rcepteur
Pour certaines hormones peptidiques, lorsque leur concentration plasmatique
slve, le nombre de rcepteurs membranaires diminue comme par exemple la
diminution du nombre de rcepteurs linsuline en cas dhyperinsulinisme. Au
contraire, ladministration de la progestrone (hormone sexuelle femelle) induit
lapparition de ses propres rcepteurs dans les cellules cibles.
INTRODUCTION LA PHYSIOLOGIE DES GLANDES ENDOCRINES
15