In: Recent Advances in Small Animal Reproduction, P. W. Concannon, G. England and J. Verstegen (Eds.

)
Publisher: International Veterinary Information Service (www.ivis.org), Ithaca, New York, USA.
Uso clnico de las anti-progestinas en la perra ( 23-Feb-2001 )
F. Fieni, J. F. Bruyas, I. Battut and D. Tainturier
cole Nationale Veterinaire de Nantes, Nantes, France.
Traducido por: C. Gobello y Y. Corrada, Instituto de Teriogenologa, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad
Nacional de La Plata, La Plata, Argentina (25-Nov-2001).
Introduccin
En la perra, la progesterona desempea un papel fundamental en el establecimiento y mantenimiento de la preez. En el
inicio del estro, la progesterona srica se incrementa. La progesterona permite la maduracin de las clulas uterinas para
prepararlas para la implantacin. Despus de la fecundacin, la progesterona controla las secreciones uterinas que alimentan
al embrin hasta la implantacin entre los das 18 y 23. Por ltimo, la progesterona inhibe las contracciones uterinas durante
los 65 das o ms de gestacin.
Esta regulacin fisiolgica de la gestacin por la progesterona es la razn por la cual las antiprogestinas se pueden utilizar
para finalizar la gestacin e inducir partos en las perras. Por lo menos un antiprogestgeno est disponible para el uso clnico
en perros en algunos pases Europeos.
Antihormonas y antiprogestinas
Las antihormonas tienen la capacidad de ligarse a receptores hormonales particulares sin provocar un mensaje hormonal o
accin (Fig. 1). A menudo, las antihormonas aumentan la sntesis y las concentraciones plasmticas de otras hormonas por la
inhibicin de la retroalimentacin normal de esas hormonas. Las antiprogestinas son esteroides sintticos que se ligan con
gran afinidad a los receptores de progesterona sin ninguno de los efectos de la progesterona. En las perras, se han estudiado
dos antiprogestinas: el mifepristone (RU 486) y el aglepristone (RU 534) (Fig. 2).
Figura 1. Competencia entre la progesterona y el aglepristone para ligarse a los receptores de
progesterona y sus consecuencias - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio
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Figura 2. Estructuras qumicas del aglepristone y de la progesterona. - Para ver esta imagen en su tamao
completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -





El mifepristone es un antagonista de la progesterona y de los glucocorticoides. Es ms potente como anti-progestgeno que
como anti-corticoide. En ausencia de la progesterona o de cortisol, el mifepristone puede tener un efecto agonstico moderado
[1]. El mifepristone fue desarrollado por los laboratorios Roussel Uclaf para su aplicacin en los seres humanos. En mujeres
embarazadas, el mifepristone (RU486) puede interrumpir el embarazo temprano en el 80% de los casos sin ningn efecto
secundario importante [2]. Para mejorar su eficacia, el mifepristone se utiliza actualmente conjuntamente con bajas dosis de
anlogos de la prostaglandina tales como el misoprostol. La eficacia del tratamiento combinado (mifepristone ms
misoprostol) es del 96% [3]. Se ha demostrado que el mifepristone induce la lutelisis directa [4] y tiene actividad
anticorticoide [5]. Este frmaco no est disponible para uso veterinario.
El aglepristone es un antiprogestgeno desarrollado recientemente por la investigacin veterinaria de Roussel Uclaf para uso
animal especficamente. Est disponible en Francia, Noruega y Suecia bajo el nombre de Alizine distribuido por los
laboratorios Virbac (Carros, Francia) (Fig. 3). En la perra, el aglepristone compite con la progesterona por los receptores
uterinos con un ndice de fijacin de 3 (contra 1 de la progesterona) [6]. En la gata, el ndice de fijacin es de 9.

Figura 3. Alizine - presentacin comercial. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al
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Terminacin de la preez
Mifepristone
En las perras preadas, el mifepristone fue eficaz administrado despus del da 30 de la gestacin [7-14]. El protocolo usado
fue la administracin oral de 2,5 mg/kg, dos veces por da durante 4 a 5 das. La gestacin fue terminada en el plazo de 3 a 4
das despus del tratamiento sin efectos secundarios.
Aglepristone
Esta droga se puede utilizar para finalizar la gestacin a partir de la fecha de acoplamiento y hasta 45 das despus del
servicio (Fig. 4).
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Figura 4. Protocolo de Alizine administrado dos veces, cada 24 h, para terminar la gestacin en perras. El servicio el da
despus de la ovulacin a mediados del estro da lugar normalmente a una preez con el parto ocurreindo 62 das despus. El
Alizine se puede utilizar en cualquier momento hasta el da 45 para el fin eficaz y seguro de la gestacin, incluyendo la
preez temprana entre el da 0 y 21 despus del servicio. A mitad de la gestacin puede ser utilizado en las hembras en las
cuales una gestacin indeseada ha sido confirmada por ultrasonido entre los das 22 y 30. En contraste, las aplicaciones
propuestas de estrgenos son solamente eficaces entre los das 0 - 3. El uso de prostaglandina para terminar la gestacin se
limita a menudo a los das 30 - 45 luego del diagnstico de gestacin, debido a la necesidad de mltiples administraciones
frecuentes y de efectos secundarios.
Protocolo - Se inyecta a las perras subcutneamente 0,33 ml/kg/da repitiendo una vez 24 horas ms tarde. La preparacin es
una solucin alcohol-oleosa que contiene 30 mg de aglepristone por ml (Alizine ).
Eficacia - En un estudio de control (104 perras), la administracin temprana de aglepristone despus del servicio (da 0 - da
25) result siempre en aborto (intervalo de confianza de 90% a 100% (P<0,05)). La administracin posterior (da 26 - da 45)
indujo aborto en menos de siete das en el 95,7 % de los casos estudiados (intervalo de confianza de 89% a 100% (P<0,05))
[8] (Tabla1).
Tabla 1. Tasa de terminacin de la gestacin despus de la administracin de Aglepristone.
Estudio Terminacin de la preez temprana Da 0 al da 25 Terminacin de la preez media Da 26 al da 45
En Escuela de Veterinaria 100 % (35/35) 95.7 % (66/69)
Veterinarios privados 100 % (139/139) 94.4 % (117/124)
Resultados similares fueron obtenidos en un estudio de una prueba de campo para terminacin de la gestacin media (124
hembras). Catorce das despus de la primera inyeccin de aglepristone, el 94,4% de las perras no presentaban ninguna
imagen fetal durante el examen ultrasonogrfico del tero (intervalo de la confianza de 89% a 98% (P< 0.05)). En las perras
tratadas durante la preez temprana, ocurri la resorcin embrionaria. En gestacin media ocurri la expulsin fetal 4 das
despus de la primera inyeccin de aglepristone en 50% de las hembras y en un plazo de 7 das en todas las hembras. Es
clnicamente importante confirmar la eficacia del tratamiento. El examen ultrasonogrfico del tero se debe realizar 8 das
despus del tratamiento en gestacin media o 20 das despus del tratamiento en gestacin temprana.
Seguridad - La administracin del aglepristone puede inducir una reaccin inflamatoria localizada que desaparece en el plazo
de dos semanas. Esto puede deberse a la solucin alcohol-oleosa del Alizine . Para prevenir esta reaccin, los
profesionales aconsejan dar masajes a la piel en el sitio de la inyeccin. La terminacin de la preez temprana, (antes de los
25 das pos-t acoplamiento), no induce ni la observacin clnica ni la modificacin de la imagen ultrasonogrfica del tero.
La terminacin de la gestacin media induce la expulsin fetal. Descargas vaginales mucoides marrones se observan 24 horas
antes de la expulsin fetal y continan por 3 a 5 das. Durante el aborto en s mismo pueden estar presentes, manifestaciones
clnicas tales como depresin leve, anorexia transitoria y congestin de la glndula mamaria. Tales signos tambin se
observan a menudo durante el parto fisiolgico y la terminacin de la preez tarda con prostaglandinas o drogas
antiprolactnicas [9].
En algunas hembras, hay una disminucin del intervalo interestro de uno a tres meses, aparte de esto, no hay repercusiones en
la funcin reproductiva, [8]. En consecuencia, las hembras pueden retornar al estro tan temprano como a los 45 das de
terminada la gestacin.
Variacin hormonal - El aglepristone no modifica las concentraciones plasmticas de la progesterona, las prostaglandinas, la
oxitocina o del cortisol dentro de las 24 horas de su administracin pero induce un aumento en la concentracin de prolactina
en el plazo de 12 horas en las perras tratadas en mitad de la gestacin (Fig. 5). Esto puede explicar la congestin de la
glndula mamaria observada tpicamente despus de la terminacin de la preez media. El acortamiento del intervalo
interestro y la liberacin de prolactina parece probar la accin directa o indirecta del aglepristone sobre el eje hipotalmo-
pituitario. Como abortivo, el aglepristone acta como un antagonista de la progesterona a nivel del tero, y no tiene
propiedades directas e inmediatas de lutelisis. La terminacin de la preez ocurre en presencia de altas concentraciones de
progesterona plasmtica (Fig. 6). Las expulsiones fetales en la terminacin de la preez tarda se acompaan de
concentraciones crecientes de metabolitos de la prostaglandina F (PGFM) y concentraciones decrecientes de progesterona,
sin embargo, la oxitocina y el cortisol permanecen a nivel basal.

Figura 5. Concentraciones de prolactina plasmtica, demostrando la descarga especfica de prolactina
observada a las 12 horas de la administracin del aglepristone para la terminacin de la preez media. -
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Figura 6. Promedio (+ SD) de las concentraciones de progesterona plasmtica perifrica en las perras
tratadas en la mitad de la gestacin. El tiempo E es el tiempo medio de expulsin fetal. - Para ver esta
imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Induccin del parto
Considerando el papel mayor que juega la progesterona en el mantenimiento de la preez, se deduce que el antiprogestgeno
se puede utilizar para inducir el parto. En mujeres embarazadas, se ha demostrado que el mifepristone (RU 486) induce
contracciones uterinas y maduracin del crvix [13]. Utilizado a trmino, la administracin del mifepristone induce un parto
efectivo, en el plazo de 72 horas, en el 58% de las mujeres tratadas contra 22% en el grupo control [11]. En las perras,
despus de 56 das de gestacin, el mifepristone indujo el parto entre las 26 y 70 horas [6,15,16]. Algunas perras no podran
expulsar a los fetos y se realiz una cesrea. En otras, el tiempo de expulsin fue de 18 y 45 horas. Adems, la terminacin
experimental de la gestacin despus de 55 das con aglepristone dio lugar a la expulsin de cachorros vivos [8].
Protocolo - Para inducir el parto, se inyecta a las perras subcutneamente con 0,05 ml/kg (15 mg/kg) de aglepristone (Alizine
), despus del da 58 de gestacin y se repite a las 24 horas, posteriormente cada 2 horas con oxitocina 0.15UI/kg hasta
finalizar el parto.
Eficacia - Los resultados hasta la fecha sugieren que el tiempo promedio de inicio del parto es 31,6+3,6 horas despus de la
administracin de aglepristone y el tiempo de duracin promedio es de 4,5+1,8 horas. En consecuencia, si el aglepristone se
administra a las 8 AM, las perras tratadas comenzarn el parto al da siguiente entre las 2 y las 6 PM y lo finalizarn entre las
7 PM y las 11 PM.
Seguridad - Al nacimiento, el 93,10% de los cachorros estaban vivos. Cuarenta y ocho horas mas tarde, la tasa de
supervivencia fue de 86,21%. Las tasas de mortalidad fueron comparables a las observadas bajo condiciones naturales [17].
Esto confirma la seguridad del aglepristone [9,10] y la posibilidad del uso prctico de tal protocolo.
Variacin hormonal - Las concentraciones plasmticas de progesterona perifrica aumentan despus de la inyeccin del
aglepristone y las hembras finalizan el parto con una concentracin de la progesterona superior a 8 nmol/L. Este aumento
puede deberse a que el aglepristone est ligado a los receptores de progestrona en vez de la hormona natural. El aumento en
la concentracin de la progesterona plasmtica tambin puede ser debido a un efecto hipotalmico del aglepristone sobre las
neuronas de GnRH que da lugar a crecientes secreciones pituitarias (FSH y LH) quienes pueden estimular a las clulas del
cuerpo lteo. Un incremento inicial similar de la concentracin de la progesterona fue observado en la induccin del parto en
ovejas usando el mifepristone [12].
La administracin del aglepristone no induce un efecto directo o indirecto de lutelisis ni modifica las concentraciones
plasmticas de oxitocina o de cortisol durante las primeras 24 horas. Cuatro horas despus de la administracin del
aglepristone, las concentraciones de PGFM aumentan significativamente, pero despus del aumento inicial, las
concentraciones de PGFM permanecen en niveles bajos. Los autores confirman que el antiprogestgeno administrado al final
de la gestacin no induce un pico de prostaglandina-F2 alfa como se ha observado fisiolgicamente en el momento del parto.
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