165 Revista Alergia Mxico Volumen 56, Nm.

5, septiembre-octubre, 2009
Artculo de revisin
Revista Alergia Mxico 2009;56(5):165-74
Enfermedad granulomatosa crnica
* Pediatra especialista en inmunologa clnica y alergia.
Residente de inmunodefciencias en pediatra.
** Pediatra especialista en inmunologa clnica y alergia.
Responsable de la Clnica de Inmunodefciencias Primarias,
Servicio de Inmunologa.
*** Pediatra especialista en inmunologa clnica y alergia.
M en C Inmunologa. Jefe de la Unidad de Investigacin
en Inmunodefciencias.
Instituto Nacional de Pediatra.
Correspondencia: Dr. Aristteles lvarez Cardona. Instituto
Nacional de Pediatra. Insurgentes sur 3700 letra C, Cuicuilco,
CP 04530, Mxico, DF. Correo electrnico:
dr.aristoteles@yahoo.com.mx
Recibido: julio, 2009. Aceptado: agosto, 2009.
Este artculo debe citarse como: lvarez-Cardona A, Yamazaki-
Nakashimada MA, Espinosa-Padilla SE. Enfermedad granulo-
matosa crnica. Alergia Rev Mex 2009;56(5):165-74.
La versin completa de este artculo tambin est disponible
en: www.nietoeditores.com.mx
Aristteles lvarez-Cardona,* Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada,** Sara Elva Espinosa-Padilla***
RESUMEN
La enfermedad granulomatosa crnica es una inmunodefciencia primaria, especfcamente un defecto de la fagocitosis. Aparece
en 1 de cada 200,000 nacimientos y es producida por mutaciones en los genes que codifcan para la enzima nicotinamida adenina
dinucletido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa). La forma de herencia es ligada al cromosoma X (>60%) o autosmica recesiva (30 a
40%). La NADPH oxidasa produce radicales libres de oxgeno en los fagocitos activados (estallido respiratorio). Al haber mutaciones
de los genes de la NADPH oxidasa no se producen radicales libres y, en consecuencia, los neutrflos de pacientes con enfermedad
granulomatosa crnica son incapaces de destruir a los patgenos fagocitados. Estos pacientes son especialmente susceptibles a
infecciones por estaflococos, hongos y algunas bacterias gramnegativas. Las principales manifestaciones clnicas son cuadros
recurrentes y graves de linfadenitis, neumonas, osteomielitis, formacin de granulomas y sepsis. El diagnstico se establece por
el antecedente de infecciones recurrentes, casos familiares, falla para medrar, y se confrma con resultados alterados en la prueba
e produccin de radicales libres de oxgeno y la mutacin especfca. El tratamiento consiste en trasplante de clulas progenitoras
hematopoyticas. El diagnstico temprano y el tratamiento con antibiticos proflcticos e interfern gamma modifcan favorablemente
la morbilidad y mortalidad en estos pacientes.
Palabras clave: enfermedad granulomatosa crnica, NADPH, infecciones recurrentes.
ABSTRACT
Chronic granulomatous disease (CGD) is a primary immunodefciency, a phagocyte defect that appears in 1:200,000 live births and is
produced by mutations in the genes that codify for the enzyme nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NADPH oxida-
se). The inheritance form is X linked (>60%) or autosomic recesive (30-40%). The NADPH oxidase is responsible for the production
of reactive oxygen species (ROS) in the activated phagocyte (respiratory burst). When present, mutations on the NAPDH oxidase
genes do not allow the ROS production, making the neutrophils of these patients incapable to destroy pathogens. These patients
are especially susceptible to infections by staphylococcus, fungi and some gram-negative bacteria. The main clinical manifestations
include recurrent life-threatening episodes of lymphadenitis, abscess, pneumonias, osteomyelitis, granuloma formation and sepsis.
The diagnosis is suggested by a history of recurrent infections, familiar cases, fail to grow and confrmed with an altered test of ROS
production and the specifc mutation. Allogenic stem cells transplant is the curative treatment. The early diagnosis and the treatment
with prophylactic antibiotics and interferon-gamma have modifed favorably the morbidity and mortality of these patients.
Key words: chronic granulomatous disease, NADPH oxidase, recurrent infections.
L
a enfermedad granulomatosa crnica es una
inmunodefciencia primaria, especfcamente
defciencia de fagocitosis. Es causada por
la difcultad de los neutrflos para destruir
efcazmente a los microorganismos fagocitados, debido a
defectos en la nicotinamida adenina dinucletido fosfato
oxidasa (NADPH oxidasa), el complejo enzimtico que
realiza el estallido respiratorio en las clulas fagoc-
ticas y produce los radicales libres de oxgeno para la
eliminacin de agentes patgenos.
El padecimiento comprende alteraciones hereditarias
en el complejo de NADPH oxidasa, todas con fenotipo
similar que se distingue por infecciones recurrentes
graves, ocasionadas por bacterias, hongos y formacin
de granulomas en cualquier parte del organismo.
1
Revista Alergia Mxico Volumen 56, Nm. 5, septiembre-octubre, 2009 166
lvarez Cardona A y col.
La enfermedad granulomatosa crnica se describi
inicialmente por Janeway, en 1954, y se denomin
enfermedad granulomatosa fatal de la infancia;
desde entonces, la comprensin de la patogenia, el
diagnstico oportuno y el tratamiento adecuado han
permitido la supervivencia de los pacientes con esta
enfermedad.
1,2
La tasa de incidencia de enfermedad granulomatosa
crnica en la poblacin general es de 1 por cada 200,000
recin nacidos vivos en todo el mundo. En Latino-
amrica, los trastornos de la fagocitosis, en conjunto,
comprenden 8.6% de las inmunodefciencias primarias,
y en Mxico representan 14.1%. En general, se acepta
que la frecuencia de la enfermedad y de todas las inmu-
nodefciencias primarias es ms alta en todo el mundo,
debido a los casos subdiagnosticados.
3,4
CAUSAS
Los mecanismos utilizados para la eliminacin de
agentes patgenos por los fagocitos se dividen en
dependientes (ROI-dependiente) e independientes
(ROI-independientes) de radicales libres de oxgeno.
En lo que se refere a la destruccin de patgenos o
material fagocitado, es indispensable la produccin
de radicales libres de oxgeno en el fagocito activado
(estallido respiratorio) para ejercer su funcin efectora
y provocar la muerte de las bacterias fagocitadas y la
fragmentacin del material ingerido. Con este fn, las
clulas fagocticas dependen de la NADPH oxidasa.
Los productos de la NADPH oxidasa (ion superxido)
tienen actividad antimicrobiana directa; en conjunto
con la mieloperoxidasa, el perxido de hidrgeno y el
hipoclorito pueden producir cido hipfalo con activi-
dad microbicida; los radicales libres pueden interactuar
con intermediarios reactivos de nitrgeno para formar
productos citotxicos (ejemplo: anin peroxinitrito).
Adems de dichos efectos, la activacin de la NADPH
oxidasa se encuentra estrechamente relacionada con
la sealizacin intracelular, que resulta crtica para la
defensa del hospedero.
5
La NADPH oxidasa est constituida por seis subuni-
dades: una cadena glucosilada de 91 kDa (gp91
phox
),
una cadena no glucosilada de 22 kDa (p22
phox
), y las
protenas p47
phox
, p67
phox
, p40
phox
y p21
rac
.
Estas protenas se encuentran agrupadas en el comple-
jo citocromo b558 (gp91
phox
+ p22
phox
), asociadas con la
membrana citoplsmica de los grnulos de los fagocitos,
y como protenas citoslicas (p47
phox
, p67
phox
, p40
phox
y
p21
rac
) en sus formas inactivas.
En los neutrflos, 85% del citocromo b558 se en-
cuentra en la membrana de los grnulos especfcos y el
resto se localiza en los grnulos secretores. Despus de
la activacin celular, al fagocitar un microorganismo e
iniciar los mecanismos de sealizacin intracelular (pro-
tenas G, fosfolipasa C y protein cinasas C), se fosforilan
los componentes citoslicos p47
phox
y p67
phox
, proceso
que provoca cambios conformacionales y favorecen la
unin con p40
phox
al citocromo b558

en la membrana
celular; fnalmente, ocurre la activacin y unin de p21
rac

(protena de unin a GTP) al complejo, lo que permite la
actividad de la NADPH oxidasa que a su vez provoca la
transferencia de electrones a molculas de oxgeno para
formar radicales libres de oxgeno (superxido, perxido
de hidrgeno e hipoclorito), fenmeno conocido como
estallido respiratorio. Una vez producidos los radica-
les libres de oxgeno, son capaces de interactuar con el
ion potasio y las enzimas lisosomales, que en conjunto
destruyen protenas, polisacridos, lpidos, ADN y ARN
de los microorganismos fagocitados, resultando en la
eliminacin del agente patgeno.
6-8
Se ha demostrado que la enfermedad granulomatosa
crnica tiene una base gentica, que ante alguna mutacin
en los genes de la NADPH oxidasa, entorpece la funcin
adecuada del complejo e impide la formacin de radica-
les libres de oxgeno y, en consecuencia, la destruccin
de microorganismos fagocitados, lo que favorece las
infecciones fngicas y por grmenes positivos a catalasa,
responsables de las manifestaciones clnicas.
3,9-12
Las mutaciones en los genes que codifcan para algu-
nas unidades de la NADPH oxidasa son responsables de
la enfermedad granulomatosa crnica (cuadro 1).
MANIFESTACIONES CLNICAS
Las manifestaciones clnicas de la enfermedad granu-
lomatosa crnica pueden aparecer desde la etapa de
lactante o en la edad adulta. En 95% de los pacientes
el diagnstico se establece antes de los cinco aos de
edad, en promedio al ao de vida, especialmente en los
167 Revista Alergia Mxico Volumen 56, Nm. 5, septiembre-octubre, 2009
Enfermedad granulomatosa crnica
Cuadro 1. Genes afectados en la enfermedad granulomatosa
crnica
Protena afectada/
gen
Ubicacin del
cromosoma
Patrn de
herencia
Frecuencia
(%)
gp91
phox
CYBB
Xp21.1 Ligada al X 65-70
p22
phox
CYBA
16q24 Autosmica
recesiva
< 5
p47
phox
NCF1
7q11.23 Autosmica
recesiva
25
p67
phox
NCF2
1q25 Autosmica
recesiva
< 5
casos con defectos ligados al cromosoma X. Las prin-
cipales manifestaciones se deben a procesos infecciosos
repetidos y graves. Los microorganismos implicados en
la mayor parte de las infecciones son: Staphylococcus
aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens,
Nocardia y Aspergillus. Los sitios frecuentes de infec-
cin son la piel, los pulmones, los ganglios linfticos y
el hgado, generalmente concomitantes con neumona,
asociada o no con complicaciones (empiema, abscesos
pulmonares), adenitis abscedada, abscesos hepticos,
perianales y osteomielitis. Las bacteriemias secundarias
a infecciones por B. cepacia, S. marcescens o Chromo-
bacterium violaceum son poco frecuentes; sin embargo,
recientemente se aisl Granulibacter bethesdensis como
agente causal de adenitis necrosante en un pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica.
7,13,14
En una revisin de casos de enfermedad granulo-
matosa crnica, en el Instituto Nacional de Pediatra
(INP) realizada por Staines y colaboradores, adems de
algunos de los grmenes mencionados se encontraron
aislamientos de Citrobacter freundii, Staphylococcus
hominis, Pseudomonas sp, Mycobacterium tuberculosis,
Enterobacter cloacae, Salmonella typhi y Candida sp.
Los nios con enfermedad granulomatosa crnica ligada
al cromosoma X tienen inicio ms temprano de los sn-
tomas y manifestaciones mas graves, que evolucionan a
dao del rgano afectado por granulomas e infecciones
graves y frecuentes, y por consiguiente, morbilidad y
mortalidad elevada.
3,15
Las infecciones micticas son la principal causa de
muerte en estos pacientes. La afeccin sea durante la
infeccin fngica ocurre generalmente por proximidad
con un pulmn afectado, que se extiende hasta las costi-
llas o los cuerpos vertebrales. Los agentes ms frecuentes
son Aspergillus fumigatus y Aspergillus nidulans, este
ltimo es exclusivo de la enfermedad granulomatosa
crnica, por lo que su aislamiento debe hacer sospechar
el diagnstico, lo mismo que aislamientos de hongos no
patgenos como Penicillium piceum. Recientemente,
se describieron casos agudos de neumona invasora por
Aspergillus sp asociada con la exposicin ambiental de
grandes cantidades de esporas fngicas en el procesa-
miento de compostas, que resulta ser la manifestacin
inicial de la enfermedad granulomatosa crnica en
adolescentes y adultos jvenes.
3,7,16-20
La frecuencia de infecciones pulmonares por Asper-
gillus en estos pacientes sugiere que los mecanismos
independientes de radicales libres de oxgeno son in-
sufcientes para detener la infeccin, pero parecen ser
sufcientes para destruir las hifas e impedir la invasin
intravascular, lo que se ha demostrado en el modelo
murino de enfermedad granulomatosa crnica. Sin em-
bargo, se ha encontrado que cepas de Aspergillus de baja
virulencia son capaces de provocar la muerte por algn
proceso infamatorio excesivo; de hecho, al inocular
hifas muertas o constituyentes de la pared fngica (beta-
glucanos) se estimula una respuesta infamatoria muy
intensa y grave en el modelo murino de la enfermedad,
pero no en las cepas silvestres. Estas observaciones
sugieren el doble papel que desempea la NADPH oxi-
dasa como mediador de la respuesta inmunitaria innata
y regulador del proceso infamatorio.
21
Las infecciones por el bacilo de Calmette-Gurin se
reportan en pacientes con enfermedad granulomatosa
crnica y son generalmente localizadas, las micobaterias
son responsables de 6% de las neumonas en estos casos;
los pacientes son ms susceptibles a M. tuberculosis y
puede ser un problema en zonas endmicas. La princi-
pal reaccin adversa por la vacunacin de BCG, en los
pacientes revisados en el Instituto Nacional de Pediatra
ha sido la BCGosis en 71.4% (n=17).
3,15,22
En el cuadro 2 se muestra la frecuencia y el tipo
de infecciones ocurridas en pacientes con enfermedad
granulomatosa crnica en todo el mundo.
Las infecciones graves en estos pacientes pueden ocurrir
en cualquier momento y tener escasas manifestaciones
clnicas, especialmente las ocasionados por hongos. Es
importante vigilar las alteraciones detectadas en la determi-
Revista Alergia Mxico Volumen 56, Nm. 5, septiembre-octubre, 2009 168
lvarez Cardona A y col.
nacin de velocidad de sedimentacin globular y protena
C reactiva, sobre todo en pacientes con sospecha de infec-
cin, ya que pueden orientar alguna infeccin oculta. Los
estudios de imagen son importantes (radiografas de trax,
tomografas o resonancia magntica) porque indican el sitio
afectado y la extensin de la infeccin (ejemplo: abscesos
hepticos o pulmonares) en un paciente sin apariencia
txica y con febre de bajo grado.
1
La afeccin del aparato gastrointestinal y genitouri-
nario puede determinar el cuadro clnico inicial o pasar
inadvertida durante la evolucin de la enfermedad. Las
manifestaciones gastrointestinales se reportan hasta
en 32% de los pacientes, principalmente malabsorcin
intestinal, granulomas a lo largo del tubo digestivo que
causan obstruccin o simulan enfermedad de Crohn.
Las manifestaciones gastrointestinales pueden incluir
saciedad temprana, dispepsia, vmitos matutinos o
dolor abdominal leve intermitente. La elevacin de
enzimas hepticas apareci en 73% de los pacientes
con enfermedad granulomatosa crnica reportados en
los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos
(n = 194), de los cuales 25% tuvo elevacin persistente
de la fosfatasa alcalina y 15% hepatitis inducida por
frmacos. En los pacientes que se les realiz biopsia
heptica se encontraron: granulomas (75%) y hepatitis
lobular (90%). Las alteraciones en el conducto urinario
se reportan hasta en 18% de los pacientes y compren-
den la formacin de granulomas vesicales, obstruccin
ureteral e infecciones recurrentes.
24-26
Tambin se han descrito lesiones coriorretinales hasta
en 24% de los pacientes con enfermedad granulomatosa
ligada al cromosoma X, generalmente asintomticas
(lesiones cicatriciales); sin embargo, algunos casos
presentan lesiones infamatorias graves con prdida de
la visin, que ameritan tratamiento con esteroides.
27

Cuadro 2. Frecuencia de infecciones por sitio anatmico en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica
1
Tipo de infeccin Estados Unidos
(n = 368)
Japn
(n = 221)
Irn
(n = 41)
Alemania
(n = 39)
Mxico
15
(n = 23)
Unin Europea
23
(n = 429)
Neumona 79 88 65 67 56 66
Abscesos 68 77 53 41 69 53
Linfadenitis 53 85 75 72 - 50
Osteomielitis 25 22 21 15 26 13
Sepsis 18 28 - 23 21 20
Las cifras representan porcentajes.
Otra manifestacin infamatoria de la enfermedad
es la dehiscencia de heridas quirrgicas sin procesos
infecciosos, particularmente en operaciones de cuello,
trax y abdomen.
1
Al igual que otras inmunodefciencias primarias, la
enfermedad granulomatosa crnica puede asociarse con
manifestaciones de autoinmunidad. El lupus eritematoso
sistmico y el discoide se han reportado en pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica y en mujeres porta-
doras para la mutacin de gp91
phox
(ligada al cromosoma
X). Se ha observado que los pacientes con enfermedad
granulomatosa crnica tienen mayor frecuencia de en-
fermedades autoinmunitarias que la poblacin general,
como: prpura trombocitopnica idioptica, sarcoidosis,
artritis idioptica juvenil, sndrome antifosfolipdico y
pericarditis idioptica recurrente, el proceso infamatorio
crnico en el intestino es indistinguible de la enfermedad
de Crohn. Se sugiere que el estado hiperinfamatorio de
la enfermedad granulomatosa crnica y las infecciones
recurrentes pueden favorecer la autoinmunidad, que
puede infuenciarse por predisposicin gentica diferente
al defecto responsable de la enfermedad.
1,3
El retraso en el crecimiento puede aparecer como
manifestacin clnica; los nios tienden a ser menores
en talla para su edad, quiz por el efecto secundario de
las infecciones recurrentes o algn aspecto relacionado
con el estallido respiratorio defectuoso; sin embargo, los
nios con enfermedad granulomatosa crnica alcanzan
su talla epigentica y peso adecuado en la adolescencia
tarda.
28
DIAGNSTICO
Como en todas las inmunodefciencias primarias, el
antecedente de infecciones recurrentes o inusualmente
169 Revista Alergia Mxico Volumen 56, Nm. 5, septiembre-octubre, 2009
Enfermedad granulomatosa crnica
graves desde edades tempranas debe sugerir el diagns-
tico. El patrn de herencia es sugerido por el antecedente
familiar ligado al cromosoma X (antecedente de varones
enfermos en la rama materna) o, bien, autosmico re-
cesivo si existe consanguinidad. En el caso especfco
de la enfermedad granulomatosa crnica, los abscesos,
granulomas, neumonas recurrentes, linfadenitis, hepa-
tomegalia, esplenomegalia, retraso en el crecimiento,
retraso en la cicatrizacin o dehiscencia de heridas y
aislamientos de grmenes asociados con la enfermedad
deben orientar las pruebas diagnsticas especfcas. La
cuenta total de leucocitos no es sugerente de la enferme-
dad, pero la elevacin en la velocidad de sedimentacin
globular y la protena C reactiva son marcadores sen-
sibles de infeccin en estos pacientes. Las pruebas
diagnsticas de la enfermedad miden la produccin de
radicales libres o actividad de los mismos a travs de:
1. La prueba de reduccin de nitroazul de tetrazolio
(NBT) consiste en exponer a los neutrflos
a sustancias bacterianas, como lipopolisacrido
(activador) y al compuesto tetrazolio (incoloro). Al
producirse, el anin sper oxido reduce al tetrazolio
en formazano, el cual es visible al microscopio de
luz; estimula la respuesta oxidativa de 90 a 100%
en neutrflos sanos. En esta prueba puede haber
resultados falsos negativos, principalmente en los
defectos de p47
phox
. La prueba es fcil de realizar,
accesible, econmica y de gran utilidad en los casos
con sospecha de patrn ligado al cromosoma X; sin
embargo, se requiere personal con experiencia para
su interpretacin.
29
2. En la actualidad la citometra de fujo para identi-
fcar la oxidacin de dihidrorodamina-123 (DHR)
es el patrn de referencia. Al activarse los fagocitos
reducen la DHR al compuesto rodamina (altamente
fuorescente) y permite el conteo de clulas funcio-
nales. Las defciencias en gp91
phox
(sin reduccin
de DHR) pueden distinguirse de los defectos de
gp41
phox
(escasa reduccin). Las portadoras pueden
identifcarse mediante esta muestra, porque exhiben
dos poblaciones de neutrflos (reductores y no re-
ductores). La desventaja es que debe contarse con
un mnimo de equipamiento para el laboratorio.
1,29
3. El anlisis por quimioluminiscencia (emisin de
luz como resultado de una reaccin qumica) de
los neutrflos es til para demostrar la ausencia de
citocromo b558 en los pacientes con enfermedad
granulomatosa crnica.
30
4. La reduccin de citocromo-c permite, por citometra
de fujo, identifcar la produccin del ion superxido
y junto con la reduccin de DHR se ha convertido
en referencia para protocolos de investigacin.
31
El diagnstico clnico se establece con base en la
historia clnica sugerente y la prueba de produccin
alterada de radicales libres de oxgeno (ejemplo: NBT
menor a 20%).
El mtodo defnitivo para conocer el defecto mole-
cular de los pacientes con enfermedad granulomatosa
crnica se realiza con la secuencia directa de los genes
de las subunidades del complejo NADPH oxidasa; por
ejemplo: gp91
phox
, gp22
phox
, gp47
phox
, gp67
phox
en los cua-
les se detectan eliminaciones, inserciones o mutaciones
puntuales. El defecto molecular identifcado resulta en
la ausencia de la expresin de protenas del citocromo
b558.
32-38
El diagnstico molecular es de certeza y tiene im-
plicaciones de pronstico: se ha observado que los
nios con enfermedad granulomatosa crnica ligada al
cromosoma X tienen un curso ms grave. El consejo
gentico es fundamental para futuros embarazos. En
diversos estudios a nivel mundial se han identifcado
mutaciones especfcas en las protenas de la NADPH
oxidasa. En Latinoamrica se han reportado las muta-
ciones responsables de la enfermedad granulomatosa
crnica en Argentina y Brasil, en esta ltima, a cargo
del Dr. Condino, se incluyen cuatro pacientes mexicanos
con defecto en gp47
phox
.
32-39
CURSO DE LA ENFERMEDAD
Los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica
padecen diferentes procesos crnicos que resultan del
estmulo infamatorio persistente, secundario a procesos
infecciosos recurrentes o parcialmente curados. En el
seguimiento a 22 aos de pacientes con enfermedad
granulomatosa crnica (n = 39) Liese y su grupo
40

encontraron que el proceso crnico ms comn fue la
linfadenopata en 82% de los pacientes. La talla menor
de 10% para la edad se observ en 31% de los casos;
se registr 23% de pacientes con peso bajo (<10%) y
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lvarez-Cardona A y col.
hubo 5% de procesos de gingivitis y 28% de estomatitis.
Otras alteraciones fueron diarrea crnica (15%), fbrosis
pulmonar (10%) e ileocolitis crnica (13%).
Figura 1. El complejo NADPH oxidasa antes (arriba) y despus
de activarse (abajo).
Figura 2. Absceso en el tobillo izquierdo de un paciente de ocho
aos de edad, con antecedente de infecciones pigenas recurren-
tes y diagnstico de enfermedad granulomatosa crnica.
Se report la formacin de granulomas en 43% de los
pacientes, que provoc la obstruccin del esfago, los
ureteros, el ploro y el intestino hasta en 5%.
La mortalidad durante el periodo de seguimiento fue
de 8 (20%) casos, con media de edad de 21 aos. La
causa ms frecuente fue insufciencia cardiopulmonar
debida a neumonas agudas o recurrentes. En tres casos
de aisl Aspergillus sp, un caso de septicemia por Pseu-
domonas sp, tres pacientes con antecedente de fbrosis
pulmonar y uno con cirrosis heptica. La supervivencia
fue de 91% a 10 aos, de 86% a 20 aos y de 54% a
30 aos.
40
En el Instituto Nacional de Pediatra, durante la re-
visin de 23 casos (Staines 2004), se registraron nueve
muertes con promedio de edad al fallecimiento de 47
meses (1 a 105 meses) y grmenes aislados en 4 (44%)
casos: dos con Candida albicans, uno con Aspergillus
fumigatus y otro con Burkholderia cepacia.
15
TRATAMIENTO
Los aspectos fundamentales en el tratamiento de la
enfermedad granulomatosa crnica son: 1) diagnstico
temprano para impedir el dao a rganos afectados o
aumento de la morbilidad asociada con infecciones de
repeticin; prescripcin de interfern gamma (IFN-)
y profilaxis antimicrobiana con trimetoprim-sulfa-
metoxazol (TMP-SFX) e itraconazol y tratamiento
agresivo de las complicaciones infecciosas.
La proflaxis antimicrobiana e inmunomoduladora
consiste en la administracin de:
1. TMP-SFX a dosis de 5 mg/kg/da, en una o dos dosis
al da. Este rgimen es sufciente para disminuir las
infecciones bacterianas hasta en 75% en los pacien-
tes con enfermedad granulomatosa crnica.
41
2. Itraconazol con dosis recomendadas de 5mg/kg/
da para pacientes menores de dos aos, 100 mg/
da para pacientes de 5 a 12 aos y 200 mg/da para
mayores de 12 aos de edad.
42-45
3. IFN- a dosis de 50 mcg/m
2
de superfcie corporal
total en pacientes con > 0.5 m
2
o 1.5 mcg/kg en
quienes tienen < 0.5 m
2
, administrado tres veces
por semana.
El efecto del IFN- se demostr en estudios preli-
minares con estos pacientes, en quienes se encontr
171 Revista Alergia Mxico Volumen 56, Nm. 5, septiembre-octubre, 2009
Enfermedad granulomatosa crnica
Figura 4. Gran cardiomegalia secundaria a granulomas cardiacos
en la misma paciente de la fgura 3.
que la administracin in vitro o in vivo incrementa la
produccin de superxido, la reduccin de nitroazul de
tetrazolio y la actividad bactericida.
46-51
En un estudio multicntrico del Grupo Internacional
de Enfermedad Granulomatosa Crnica,
52
el IFN- dis-
minuy a 50% el nmero y la gravedad de las infecciones
en pacientes con dicha enfermedad, independientemente
de su edad, fenotipo del padecimiento o prescripcin
concomitante de proflaxis antimicrobiana. Aunque exis-
ten reportes que demuestran su utilidad, hay otros que
no encuentran diferencia con la prescripcin del IFN-;
sin embargo, no hay sufciente evidencia para establecer
recomendaciones acerca de la misma
53-55
Los mecanismos de accin del IFN- encontrados y
que favorecen la funcin de los fagocitos son:
Estimula la produccin de xido ntrico en los poli-
morfonucleares por medio de la sintetasa de xido
ntrico inducible, que favorece la muerte de los
patgenos fagocitados por las vas independientes
de radicales libres de oxgeno.
Estimula la produccin de pequeas poblaciones de mo-
nocitos circulantes con actividad normal de reduccin
de nitroazul de tetrozolio, para inducir la correccin del
estallido respiratorio en algunos pacientes.
56
Estimula la produccin de molculas de superfcie y
las concentraciones de calcio intracelular que favo-
recen la activacin de clulas mononucleares.
57,58
Figura 3. Tomografa craneal contrastada. Se observa una lesin
hiperintensa que result ser un granuloma en una paciente de
seis aos de edad, con antecedente de infecciones recurrentes y
diagnstico de enfermedad granulomatosa crnica postmortem.
Las ventajas reportadas con el IFN- en pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica son:
59,60

Infecciones menos graves
Mayor tiempo libre de infecciones
Menor tiempo de hospitalizacin
Disminucin de ndulos (granulomas) intestinales
y pulmonares
Disminucin del absceso heptico pigeno con falla
del tratamiento antimicrobiano
Se han administrado trasfusiones de granulocitos
en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica,
especialmente en quienes tienen infecciones fngicas,
pero el avance de los frmacos antimicticos han hecho
de este procedimiento algo innecesario.
61,62
El trasplante de clulas madre hematopoyticas se ha
realizado en pacientes con enfermedad granulomatosa
crnica. Es el nico tratamiento curativo y se acepta
como indicacin en quienes no responden adecuada-
mente al tratamiento convencional y que persisten con
infecciones graves y recurrentes.
Existen reportes de trasplante de clulas madre
hematopoyticas de donadores relacionados o no con
resultados alentadores. Los pacientes deben estar libres
de infeccin para mejorar el xito del tratamiento, el
cual conlleva un riesgo considerable en quienes tienen
funcin pulmonar disminuida antes del trasplante.
63,64

El reporte ms reciente sobre trasplante de clulas
progenitoras hematopoyticas en pacientes con enfer-
medad granulomatosa crnica es el de van der Berg y
Revista Alergia Mxico Volumen 56, Nm. 5, septiembre-octubre, 2009 172
lvarez Cardona A y col.
col.,
23
donde se incluyen 24 casos trasplantados y cinco
fallecimientos.
Tambin se ha reportado la terapia gnica en pacien-
tes con enfermedad granulomatosa crnica, con efecto
transitorio en la correccin del defecto de la NADPH
oxidasa, pero la mutagnesis insercional no est libre
de riesgos.
65
CONCLUSIONES
La enfermedad granulomatosa crnica es una inmunode-
fciencia primaria provocada por alteraciones congnitas
en la enzima NADPH oxidasa.
La forma ms comn de trasmisin de la mutacin es
la ligada al cromosoma X (ms de 60% de los casos).
Los neutrfilos de pacientes con enfermedad
granulomatosa crnica no producen radicales libres ni
destruyen los patgenos fagocitados. Los pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica son especialmente
susceptibles a infecciones por estaflococos, hongos y
algunas bacterias gramnegativas.
Las principales manifestaciones clnicas son cuadros
recurrentes graves de linfadenitis, abscesos, neumonas,
granulomas, osteomielitis y septicemia. El diagnstico
se sospecha por antecedente de infecciones recurrentes,
casos familiares, falla para medrar y se confrma con la
alteracin en la prueba de radicales libres y la mutacin
especfca.
El diagnstico temprano, el inicio del tratamiento
con antibiticos proflcticos e interfern-gamma y
la referencia a centros especializados han modifcado
favorablemente la morbilidad y mortalidad de estos
pacientes.
El tratamiento curativo consiste en trasplante de c-
lulas hematopoyticas, principalmente en pacientes que
no responden a la teraputica convencional.
Comentario
Hoy da, en el Instituto Nacional de Pediatra, en el
Servicio de Inmunologa en conjunto con la Unidad de
Investigacin en Inmunodefciencias, se trabaja para dar
apoyo diagnstico y de tratamiento a estos pacientes,
as como en varios protocolos con enfermedad granu-
lomatosa crnica, cuyos resultados se darn a conocer
prximamente.
Agradecimientos
A la LDG Laura Lpez Escobedo (lalopez81@hotmail.
com) por la ilustracin del complejo NADPH oxidasa.
REFERENCIAS
1. Wintergerst U, Rosenzweig SD, Abinun M, Malech HL, et al.
Phagocytes defects. In: Reza N, Notarangelo LD, Aghamo-
hammadi A, editors. Primary immunodefciency diseases.
Berlin: Springer Berlin Heidelberg, 2008;pp:143-56.
2. Janeway CA, Craig J, Davison M, Doropney W, et al. Hyper-
gammaglobulinemia associated with severe, recurrent, and
chronic non specifc infection. Am J Dis Child 1954;88:388-
92.
3. Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB, Boyle J, et al.
Chronic granulomatous disease. Report on a national
registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000;79:155-
69.
4. Leiva LE, Zelazco M, Oleastro M, Carneiro-Sampaio M, et
al. Primary immunodefciency diseases in Latin America:
The second report of the LAGID registry. J Clin Immunol
2007;27:101-8.
5. Segal BH, Romani L, Puccetti P. Chronic granulomatous
disease. Cell Moll Life Sci 2009;66:553-8.
6. Babior BM. NADPH oxidase: an update. Blood 1999;93:1464-
76.
7. Segal BH, Leto TL, Gallin JI, Malech HL, Holland SM. Ge-
netic, biochemical, and clinical features of chronic granulo-
matous disease. Medicine (Baltimore) 2000;77:345-54.
8. Reeves EP, Lu H, Jacobs HL, Messina CG, et al. Killing
activity of neutrophils is mediated through activation of
proteases by K+ fux. Nature 2002;416:291-7.
9. Ariga T, Furuta H, Cho K, Sakiyama Y. Genetic analysis of 13
families with X linked chronic granulomatous disease reveals
a low proportion of sporadic patients and a high proportion
of sporadic carriers. Pediatr Res 1998;44:85-92.
10. Rae J, Newburger PE, Dinauer MC, Noack D, et al. X-linked
chronic granulomatous disease: mutations in the CYBB
gene encoding the gp91phox component of respiratory burst
oxidase. Am J Hum Genet 1998;62:1320-31.
11. Roos D. X-CGDbase: a database of X-CGD causing muta-
tions. Immunol Today 1996;17:517-21.
12. Roos D, de Boer M, Kuribayashi F, Meischl C, et al. Mutations
in the X-linked and autosomal recessive forms of chronic
granulomatous disease. Blood 1996;87:1663-81.
13. Greenber DE, Ding L, Zelazny AM, Stock F, et al. A novel bac-
terium associated with lymphadenitis in a patient with chronic
granulomatous disease. PLoS Pathog 2006;2(4):e28.
14. Mouy R, Fischer A, Vilmer E, Grisecelli C. Inicidence, seve-
rity and prevention of infections in chronic granulomatous
disease. J Pediatr 1989;114:555-60.
15. Staines-Boom AT, Espinosa-Rosales FJ. Descripcin del cuadro
clnico y defecto molecular de pacientes con enfermedad granu-
lomatosa crnica en el Instituto Nacional de Pediatra. UNAM-
INP 2005. Trabajo de Invetigacin para obtener el diploma de
subespecialista en Alergia e Inmunologa Clnica Peditrica.
16. Dennis CG, Greco WR, Brun Y, Youn R, et al. Effect of anpho-
173 Revista Alergia Mxico Volumen 56, Nm. 5, septiembre-octubre, 2009
Enfermedad granulomatosa crnica
tericin B and micafungin combination on survival, histopa-
thology, and fungal burden in experimental aspergillosis
in the p47phox-/- mouse model of chronic granulomatous
disease. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:422-7.
17. Schappi M, Deffert C, Fiette L, Gavazzi G, et al. Branched
fungal beta-glucan causes hyperinfammation and necro-
sis in phagocyte NADPH oxidase defcient mice. J Pathol
2008;214:434-44.
18. Siddiqui S, Anderson VL, Hilligoss DM, Abinum M, et al.
Fulminant mulch pneumonitis: an emergency presenta-
tion of chronic granuomatous disease. Clin Inf Disease
2007;45:673-81.
19. Sponseller PD, Malech HL, McCarthy EF, Horowitz SF, et al.
Skeletal involvement in children who have chronic granulo-
matous disease. J Bone Joint Surg Am 1991;73:37-51.
20. Santos PE, Piontelli E, Shea YR, Galluzco ML, et al. Penici-
llium piceum infection: diagnosis and successful treatment
in chronic granulomatous disease. Med Mycol 2006;44:749-
53.
21. Bignell E, Negrete-Urtasun S, Calcagno AM, Arst HN, et al.
Virulence comparisons of Aspergillus nidulans mutants are
confounded by the infammatory response of p47-/- mice.
Infect Immmunol 2005;73:5204-7.
22. Bustamante J, Aksu G, Vogt G, de Beaucoudrey L, et al.
BCG-osis and tubercolusis in a child with chronic granulo-
matous disease. J Allergy Clin Immunol 2007;120:32-38.
23. van den Berg JM, van Koppen E, Ahlin A, Belohradsky
BH, et al. Chronic granulomatous disease: the European
experience. PloS One 2009;4(4):e5234.
24. Marciano BE, Rosenzweig SD, Kleiner DE, Anderson VL, et
al. Gastrointestinal involvement in chronic granulomatous
disease. Pediatrics 2004;114:462-8.
25. Walther MM. Malech H, Berman A, Choyke P, et al. The
urological manifestations of chronic granulomatous disease.
J Urol 1992;147:1314-8.
26. Hussain N, Feld JJ, Kleinr DE, Hoofnagle JH, et al. Hepatic
abnormalitites in patients with chronic granulomatous disea-
se. Hepatology 2007;45:675-83.
27. Goldblatt D, Butcher J, Thrasher AJ, Russell-Eggitt I.
Chorioretinal lesions in patients and carriers of chronic
granulomatous disease. J Pediatr 1999;134:780-3.
28. Buescher ES, Gallin JI. Stature and weight in chronic granu-
lomatous disease. J Pediatr 1984;104:911-3.
29. Fleisher AT, Ballow M. Primary immune defciencies: pre-
sentation, diagnosis and management. Pediatr Clin North
Am 2000;6:1311-38.
30. Conley EM. Molecular basis of immunodefciency. Immunol
Rev 2005;203:5-9.
31. Walrand S, Valeixa S, Rodrigueza C, Ligotb P, et al. Flow
cytometry study of polymorphonuclear neutrophil oxidative
burst: a comparison of three fuorescent probes. Clin Chim
Acta 2003;331:103-10.
32. Lekstrom-Himes AJ, Gallin IJ. Immunodeficiency di-
sease caused by defects in phagocytes. N Engl J Med
2000;343:1703-14.
33. Barese C, Copelli S, Zandomeni R, Oleastro M, et al.
X-linked chronic granulomatous disease: frst report of
mutations in patients of Argentina. J Pediatr Hematol Oncol
2004;26(10):656-60.
34. Rae J, Noack D, Ellis AB, Heyworth GP, et al. Molecular
analysiss of 9 new families with chronic granulomatous
disease caused by mutations in CYBA, the gene encoding
p22phox. Blood 2000;96(3):1106-12.
35. Patio JP, Rae J, Noack D, Erickson E, et al. Molecular
characterization of autosomal recessive chronic granuloma-
tous disease caused by a defect of a nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate oxidase component p67phox. Blood
1999;94(7):2505-14.
36. Kker MY, van Leeuwen K, de Boer M, Celmeli F, et al. Six
different CYBA mutations including three novel mutations in
ten families from Turkey, resulting in autosomal recessive
chronic granulomatous disease. Eur J Clin Inv 2009;39:311-
9.
37. Heung-Bum O, Park SJ, Sun-Young O. Molecular analysis
of X-linked chronic granulomatous disease in fve unrelated
Korean patients. J Korean Med Sci 2004;19:218-22.
38. Forehand RJ, Jhonston BR. Chronic granulomatous
disease: newly defned molecular abnormalities explain
disease variability and normal phagocyte physiology. Currt
Opin Pediat 1994;6:668-75.
39. Agudelo-Flores P, Prando-Andrade C, Costa-Carvalho B, Es-
pinosa-Rosales FJ, Condino-Neto A. Chronic granulomatous
disease in Latin American patients: clinical spectrum and
molecular genetics. Pediatr Blood Cancer 2005;46(2):243-
52.
40. Liese J, Kloos S, Jendrossek V, Petropoulou T, et al. Long-
term follow-up and outcome of 39 patients with chronic
granulomatous disease. J Pediatrics 2000;137(5):687-93.
41. Margolis DM, Melnick DA, Alling DW, Gallin JI. Trimethoprim-
sulfametoxazole prophylaxis in the management of chronic
granulomatous disease. J Infect Dis 1990;162:723-6.
42. Cale CM, Jones AM, Goldblatt D. Follow up of patients with
chronic granulomatous disease diagnosed since 1990. Clin
Exp Immunol 2000;120:32-38.
43. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, Wesley R, et al. Itracona-
zole to prevent fungal infections in chronic granulomatous
disease. N Engl J Med 2003;348:2416-22.
44. Mouy R, Veber F, Blanche S, Donadieu J, et al. Long term
itraconazole prophylaxis against Aspergillus infections in
thirty-two patients with chronic granulomatous disease. J
Pediatr 1994;125:998-1003.
45. Petropoulou T, Liese J, Tintelnot K, Gahr M, Belohradsky
NH. Long term treatment of patients with itraconazole for
the prevention of Aspergillus infections in patients with
chronic granulomatous disease. Mycoses 1994;37(Suppl.
2):64-69.
46. Ezekowitz RAB, Orkin SH, Newburger PE. Recombinant
interferon gamma augments phagocyte superoxide produc-
tion and X-chronic granulomatous disease gene expression
in X-linked chronic granulomatous disease. J Clin Invest
1987;80:1009-16.
47. Ezekowitz RAB. Chronic granulomatous disease: an update
and a paradigm for the use of interferon-gamma as adjuvant
immunotherapy in infectious disases. Curr Top Microbiol
Immunol 1992;181:283-92.
48. Curnutte JT. Conventional versus interferon-gamma therapy
Revista Alergia Mxico Volumen 56, Nm. 5, septiembre-octubre, 2009 174
lvarez Cardona A y col.
in chronic granulomatous disease. J Infect Dis 1993;167(Su-
ppl. 1):S8-12.
49. Woodman RC, Ericksson RW, Rae J, Jaffe HS, Curnutte
JT. Prolongued recombinant interferon-gamma therapy in
chronic granulomatous disease: Evidence against enhaced
neutrophil oxidase activity. Blood 1992;79:1558-62.
50. Rex JH, Bennet JE, Gallin JI, Malech HL, et al. In vivo
interferon-gamma therapy augments in vitro ability of chronic
granulomatous disease neutrophils to damage Aspergillus
hyphae. J Infect Dis 1991;163:849-52.
51. Murray HW. Interferon-gamma and host antimicrobial
defense: current and future applications. Am J Med 1994;
97:459-467
52. The International Chronic Granulomatous Disease Coope-
rative Study Group. A controlled trial of interferon gamma to
prevent infection in chronic granulomatous disease disease.
N Engl J Med 1991;324:509-16.
53. Marciano BE, Wesley R, De Carlo ES, Anderson VL, et al.
Long term interferon-gamma therapy for patients with chro-
nic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2004;39:692-9.
54. Martire B, Rondelli R, Soresina A, Pignata C, et al. Clinical
features, long-term follow-up and outcome of a large cohort
of patients with chronic granulomatous disease: an Italian
Multicenter Study. Clinical Immunology 2008;126:155-64.
55. Ruggero-Errante P, Brito-Frazao J, Condino-Neto A. The
use of iInterferon-gamma therapy in chronic granuloma-
tous disease. Recent Patents on Anti-Infec Drug Discov
2008;3:225-30.
56. Boehm U, Klamp T, Groot M, Howard JC. Cellular responses
to interferon-gamma. Annu Rev Immunol 1997;15:749-95.
57. Schiff DE, Rae J, Martin TR, Davis BH, Curnutte JT. In-
creased phagocyte FcRI expression and improved FcRI-
mediated-phagocytosis after in vivo recombinant human
interferon- treatment of normal human subjects. Blood
1997;90:3187-94.
58. Kemmerich B, Small GJ, Pennington JE. Relation of cytosolic
calcium to the microbicidal activation of blood monocytes by
recombinant gamma interferon. J Infect Dis 1986;154:770-
7.
59. Hague RA, Easthman EJ, Lee REJ, Cant AJ. Resolution of
hepatic abscess after interferon gamma in chronic granu-
lomatous disease. Arch Dis Child 1993;69:443-5.
60. Conte D, Fraquelli M, Capsoni F, Giacca M, et al. Effectiveness
of IFN- for liver abscess in chronic granulomatous disease.
J Interferon Cytokine Res 1999;19:705-10.
61. Ikinciogullari A, Dogu F, Solaz N, Reisli I, et al. Granulocyte
transfusions in children with chronic granulomatous disease
and invasive aspergillosis. Ther Apher Dial 2005;9:137-
41.
62. Yomtovian R, Abramson J, Quie P, McCullough J. Granulo-
cyte transfusion therapy in chronic granulomatous disease.
Report of a patient and review of the literature. Transfusion
2005;21:739-43.
63. Schuetz C, Hoenig M, Gatz S, Speth F, et al. Hematopoietic
stem cell transplantation from matched unrelated donors in
chronic granulomatous disease. Immunol Res 2009;44:35-
41.
64. Seger RA, Gungor T, Belohradsky BH, Blanche S, et al.
Treatment of chronic granulomatous disease with myeloa-
blative conditioning and an unmodifed hemopoietic allograft:
a survey of the European experience, 19852000. Blood
2002;100:4344-50.
65. Ott MG, Seger R, Stein S, Siler U, et al. Advances in the
treatment of chronic granulomatous disease by gene the-
rapy. Curr Gene Ther 2007;7:155-61.