REVISO IMUNOLOGIA

Orgos linfoides centrais: medula e timo. Medula maturao de linf B. Alm disso eles so
educados a reconhecer as estruturas corretas. No timo os linf T ocorre rearranjo gnico de linf T
(VDJ). Os linfT que reconhecerem self, sero deletados do timo. Os linf B que reconhecem self
remontam suas imunoglobulinas. O linf t tb tem que reconhecer as estruturas de MHC das clulas
APC (tcd8 mhcI e tcd4 mhcII). Eles passam por selees para separarem os linf aptos.
A medula ssea o rgo zero, produzem todas as clulas do sist. Inato e adaptativo, bem com
ofuno de rgo linfoide primrio.
Os rgos linf secundrios (bao, linfonodo, MALT (mucosa), BALT, GALT todo sistema de mucosa)
ocorre a resposta imune,o antgeno drenado na forma integra, onde sero apresentados aos
linfcitos, reconhecero os antigenos e sero ativados.
ONtogenia da hematopoiese: no saco embrionrio, clulas se diferenciam em eritroides
(imunoglobulina embrionria), as primeiras clulas produzidas pelo feto, depois at o stimo ms o
fgado e bao passam a ter ao hematopoietica. Do quarto ms aos 25 anos a medula, bem como
outros ossos com medula ssea.
A medula dividida em nichos. A cel tronco recebe estmulos especficos para a produo de cada
tipo de clula, dependendo da necessidade do organismo, em nichos localizados para cada tipo
celular. Existe a linhagem linfoide (timcitos, que se diferenciam em linf T nos timos, progenitores
dos linf B e NKs, apesar de ser da linhagem linfoide, participam da resposta imune inata. Algumas cel
dendrticas tb so daqui) e mieloides (cel dendrticas, macrfagos, eosinfilos, basfilos, neutrfilos,
mastcitos, plaquetas-dos megacaricitos, e eritrcitos). Para cada diferenciao tem um fator de
crescimento diferente, que enviado para a medula, uma citocina que especifica a linhagem que
ser produzida: IL3, fator de crescimento de moncitos, IL6 etc.
Cel dendrtica so as prinipais apresentadoras de antgenos. Os macrfagos permanecem no local
para apresentar antgeno tb, so as principais clulasfagocticas. Neutrfilos so fagocticos,
apresentadores de antgenos, liberam citocina e podem liberar cromatina e matar os patgenos pela
liberao da s NETs. Eosinfilos agem na eliminao de parasitas intracelulares. Os mastcitos atuam
na alergia e na ativao do sistema complemento lebera anafilatoxinas (C3a e C5a), alm de possuir
receptores do tipo Toll ( so capazes de reconhecer patgenos e liberar citocinas), logo so
importantes no incio da inflamao: C3a e C5a so liberadas, se ligam aos mastcitos, que
degranulam e liberama histamina, serotonina, os quais so mediadores inflamatrios que fazem
vasodilatao, recrutando mais clulas ao local, mais protenas, para ajudar na eliminao dos
patgenos. Os basfilos so semelhantes aos mastcitos, mas so clulas circulantes. As plaquetas
participam da coagulao e limitam a rea da inflamao, impedindo sua generalizao. Os
eritrcitos retiram complexo imune circulante, levando para o fgado, para que ocorra clearance
desses complexos, impedindo sua permanncia e as complicaes disso, formao de trombos por
exemplo, bem como inflamao de articulaes, ou seja eles agem mais no final da resposta imune.
Nos linfonodos ocorrem respostas de antgenos teciduais, nos linfonodos de antgenos circulantes e
no MALT antgenos de superfcie de mucosa, que possam ter sido ingeridos (boca, intestino, etc).
Na resosta imune inicial participa o sistema imune inato, aps cinco dias o sistema imune adaptativo,
o tempo necessrio para a produo de IgG (o antgeno penetra, as cel dendrticas entram em
contato, so drenados para os rgos linf secundrios, ficam apresentando por 24 a 48 horas para os
linfT, para que eles reconhecam os eptopos que esto sendo apresentados (MHCII), se os linfT CD4
tiverem afinidade, se ligaro e sero ativados por ela, para que ocorra expanso clonal. Os antgenos
revestidos pelo sistema complemento tb migram para os rgos linf secundrios, onde so
capturados pelas cel dendrticas foliculares ou por macrfagos residentes nas reas dos linfB, pois
estes precisam reconhecer o antgeno na forma ntegra, porque seus anticospos reconhecem o
antgeno na forma natural, para neutralizar esse antgeno. A funo do linf Tcd4 auxiliar a evoluo
da resposta imune. O Tcd8 tem funo de reconhecer clula infectada, cl tumoral. Para que ocorra
essa resposta aps cinco dias, tem a produo de IgM, a primeira Ig produzida por qq linfB. A partir
do nono dia tem as IgGs. Demora cinco dias porque tem que ter a apresentao de antgenos, a
expanso clonal, a produo de Ig, em casos de infeco primria, em infec secundria j tem cel de
memria, tem Ig sendo imediatamente produzidas etc.
Indivduos sem linf T sobrevivem e sem neutrfilo, morrem.
A resposta dura de 4 a 7 dias, exceto quando tem participao da RIA, onde as duas, RII e RIA,
passam a atuar em conjunto. O SAI continua com as cel de memria. Alguns mastcitos podem se
transformar em cel de memria, de forma que podem sofrer uma plasticidade para combater o
patgeno.
O reconhecimento do SII de PAMPs, estruturas fundamentasi para a sovrevivencia do patgeno. O
SAI surge, evolutivamente, a partir dos animais mandibulados, pelo aumento da vulnerabilidade na
entrada de patgenos pela boca.
O SAI mais recente do que o inato, ele ainda est se adaptando, por isso ainda tem muitas doenas
auto-imunes, apesar de tb ocorrer isso no SII em respostas envolvendo receptores do tipo Toll (TLR3,
7 8 e 9, nos endossomos, que reconhecem materiais nucleares).
O reconhecimento de protenas pelo SAI reconhece associada a lipdios (peptdios so associados a
MHC I e MHC II).
No SII, os receptores saem da linhagem germinativa, ou seja, os genes j fazem parte do genoma, ou
seja j saem com os receptores do tipo Toll em sua membrana, no sofrem rearranjo gnico. No SAI,
os receptores dos linfcitos B e T so formados por rearranjo gnico, recebem blocos de genes V, D e
J, formando genes que codificam receptores diferentes, por isso necessrio expanso clonal. As
clulas do SAI j saem da medula ssea prontas para combater o patgeno.
A variabilidade dos receptores da RII menor do que da RIA, porm eles so altamente eficientes,
pois no agem sobre espcies agentes especficos, mas sobre um grande grupo de patgenos com
uma caracterstica em comum (ex: LPS so de bactrias G(-), ou molculas especficas de G(+), ou de
flagelos).
O SII tem barreiras fsicas pele, mucosa e epitlios de revestimento, qumicas-enzimas de saliva,
lgrima, pele, e microbiolgicas-microorg comensais que controlam a expanso de colnias
patognicas. No SIA tem linfcitos epiteliais e anticorpos na superfcie dos epitlios, os receptores de
reconhecimento de padro para fagocitose, receptores envolvidos com sinalizao (do tipo Toll, que
no esto envolvidos diretamente com fagocitose, embora estejam envolvidos indiretamente, pois
ao final da sinalizao vai culminar com a ativao de fatores nucleares, os quais produzem
mediadores inflamatrios e levar produo de receptores de reconhecimento de padro envolvidos
com fagocitose). As cel dendrticas, alm de produzirem ocitocinas, tambm induzem a produo de
MHC II, bem como molculas coestimuladoras, que participam do processo de apresentao de
antgeno e ativao de linf T.
Opsonina um receptor de reconhecimento de padro solvel (ex: C3a se liga a membrana de
patgenos pela ausncia de cido cilico, presente na membrana de nossas clulas.), elas ficam entre
os patgenos e as clulas fagocticas. As Ig, dependendo da classe, tambm funcionam como
opsonina, pois possuem receptor de antgeno e a regio Fc passa a ser reconhecida pelas clulas
fagocticas.
No SIA, os receptores seriam os TCR, ligados aos linf T, montados na linhagem somtica, selecionados
para reconhecerem apenas peptdeos no-prprios e os BCR, que so as Ig de superfcie dos linf B.
O sist. Complemento seria ativado pelo SII pelas vias alternativa, clssica e das lectinas e pelo SIA
pela via clssica. A via alternativa iniciada pelo C3, que hidrolisado, forma C3b, o qual se liga
superfcie do patgeno; a via das lectinas ativada pela presena de determinados acares; a
clssica NO ativada exclusivamente por AC, ela preferencialmente ativada por eles (C1 se liga ao
vrus HIV, sem precisar de AC; protena C reativa tb pode ativar essa via clssica; AC naturais,
produzidos pelo corpo, os IgM tb podem ativar). O SII capaz de ativar qualquer via, j o SIA ativa a
via clssica por causa da presena de AC.
No SII, as Ig predominantemente produzidas (AC naturais) a IgM, seguida por IgGII e IgA. No SIA,
so produzidas todas as classes e subclasses de Ig.
O SII macrgagos residentes, cl dendrticas, neutrfilos e moncitos circulantes,mstcitos, basfilos
e eosinfilos, plaquetas, linf NK, NKt (NK com receptor de linf T), linf B1, que autorrenovvel, no
qual encontra o antgeno e se auto-renova, linfT da zona marginal do bao e linfT gama-delta. No SIA
tem o linfT cd4 alfa-beta e as linhagens de TH1, Th2, Treg, Th3, Tr1, Th17, th22, tfh (do folculo) e th9.
Os linf BII so os que podem mudar as Ig, sofrem expanso lconal, seriam os linfb clssicos.
A funo das cel do SII reconhecer o patgeno e elimin-lo via apresentao do antgeno, liberao
de mediadores da infl, recrutar mais cel para o local da inflamao, ativar e direcionar a resposta
imune, basicamente a cargo das cel apresentadoras de antgeno. Elas ativam e direcionam a resp
imune adaptativa. Quem de fato direciona essa resposta o prprio patgeno.
Os receptores se ligam a PAMPs e a DAMPs (danos teciduais, liberam alarminas, sem a presena de
patgeno, seria uma ao inflamatria estril). Tambm aceita a ativao por VAMPs (veneno).
Receptores de pdro solveis so as opsoninas, como o exemplo da MBL, que tambm pode
desencadear vias de ativao do sistema complemento, um TLR solvel.
Os patgenos geralmente j esto revestidos por c3b e c4b e quanto maior o nmero de receptores
reconhecendo o patgeno, mais fcil de ocorrer a fagocitose.
Receptores de sinalizao no esto envolvidos com a fagocitose, esto envolvidos com a produo
de protenas pr-inflamatorias e de produo de receptores de padro envolvidos com fagocitose,
molculas coestimuladoras, mhcII, dependendo do tipo de estmulo. Esto relacionados com a
produo deprotenas envolvidas com a resposta inflamatria e com resposta imune. Tem os
receptores do tipo toll em vesculas e tambm os citoslicos.
Tipo toll: de superfcie: tlr1, tlr2, o qual pode estar associado a um tlr6 ou tlr1, bem como a outro
tlr2. Tlr4 est relacionado ao LPS (bact. G-). Tlr4 pode formar vescula endoctica e pode ser
encontrado no endossoma, juntamente com tlr3 (reconhece RNA de dupla fita), tlr7 e tlr8 (de fita
simples), tlr9, motivo cpg de DNA (comum em bact.), tlr13 (RnA). O tlr3 o nico que no depende
da via MID88. Todos eles ativam a molcula coativadora MID88, todos culminam na ativao de um
fator de transcrio nuclear, o NFK-B, que culmina na produo de IFN do tipo I (geralmente pega
material de patgenos intracelulares e tem que avisar s cels vizinhas que est infectada e possam
impedir a multiplicao dos patgenos e a infeco de mais clulas). O TLR4 o nico que ativa as
vias MID dependente e MID independente.
Os receptores citoslicos seriam os NOD 1, NOD2, que seriam os NALPs, e os RICKs, todos envolvidos
com reconhec de patgenos citoslicos e culminam com a produo de fatores de transcrio,
porem tb reconhecem RNA (RICKs) e NODs (produtos dos patgenos).
Os macrfagos, depois de ativados pelos receptores do citosol, so capazes de ativar citocinas e
quimiocinas, que tem acao local e sistmica (hipotlamo, fgado e medula), para a produo de
clulas e mediadores da inflamao. Os neutrfilos so recrutados para o local atravs das
quimiocinas e das molculas de adeso, em maior nmero prximas ao local da infeco, por onde
entram por diapedese ou por transcitose, guiados pelo gradiente de quimiocinas e de anafilatoxinas.
Os macrfagos so maestros da resposta imune inata, eles ficam no local, liberando as citocinas,
fagocitam e esperam os linfT para auxiliarem-nos a aumentar o poder fagoctico.
A ativao da resposta imune adaptativa: ruptura, chegada do macrfago, cel dendritica drena para o
local por via linftica, chega aos rgos linfticos locais, secundrios, encontram os linfT, parte dos
antgenos tb migram para a rea de linB e comea a resposta imune adaptativa, apresentao dos
antgenos e, consequente produo de clulas. As cel dendrticas, da resposta imune inata, quando
est no local da infeco uma cel imatura, expressa os receptores de reconhecimento de padro,
quando reconhece o antgeno (envolvidos com fagocitose, opsonina)(expressa baixas concentr de
molec coestimuladoras) migra para o org linf secund e passa a ser uma APC, perce os receptores de
reconhecimento de antgeno e passam a expressar MHC2 e molec coestimuladoras para ativar a Resp
imune adapt.
Complexo principal de histocompatibilidade tem MHCI e MHC II, todas as cel nucleadas apresentam
MHC1 e esto encolvivas com a apresent de antgenos endgenos, viral ou prprios de tumores
(lembrando que cel saudvel tb apresentam MHCI ligados a molculas tpicas de cel saudvel). Se
houver variao do nmero de MHCI as NKs entram em ao, as cel precisam ter um numero
equilibrado de MHC I com antgenos prprios, mostrando que ela est saudvel. Se mudar esse
perfil, elas passam a ser reconhecidas por linf TCD8, previamente ativados por uma cel dendrtica
que fez apresentao cruzada. MHCII pode estar presentes em cel apresent de antgeno, pode ser
induzido em qq clula tb, desde que se possa induzir essa apresentao.
MHC1 pega peptdeos pequenos, que precisam ficar retidos na fenda, at 12 a, os MHC II pegam
peptdeos maiores, at 30 a, que ficam debruados na fenda e no restritos nela.
Bactrias intracelulares liberam peptdeos que passam pelo proteassoma, que quebram peptdeos
intracelulares, os quais entram atravs da TAP, com gasto energtico, no retculo endopl, onde est
sendo produzido MHC1, que tem uma molcula, beta2-microglobulina, que d sustentao para o
MHC1, em seguida vem o peptdeo e ele expresso na mebrana da clula. No MHC II, a bact. Penetra
a membrana atravs dos lipdeos, que so apresentados via CD1 (que pode apresentar a NKT ou
alguns linf T) e tem as protenas que so apresentadas via MHC2.
Na vescula, o MHC2 tem uma protena invariante, que impede que seja inserido qq peptdeo
endgeno ou oriundo do citosol, que s incorporado quando ocorre a fuso da vescula com o
fagolisossomo.
O linfT cd8 que reconhece peptdeo por uma apresentao cruzada expande o clone, se diferenciam
em cel citotxica e passam a reconhecer esses peptdeos nas clulas que o apresentam, matando-as
(clulas infectadas)
A funo do MHC2 pegar a protena do patgeno ou de uma toxina bacteriana, incorporado,
clivado, os peptdeos clivados so apresentados via MHC2 aos linfT, os quais expandem o clone.
Vrios MHC2 so formados e feita uma seleo de qual melhor para apresentar determinado
peptdeo aos linfT CD4. Essa editorao importante, porque quando o peptdeo exposto, ele no
pode ser perdido, solto do MHC (MHCI ou MHCII).
A tolerncia imune comea com a ausncia do segundo sinal (B7 com CD28), sem o qual o linfcito
fica anrgico, no responsivo. Com ele, as cel passam a ser efetoras, se TH1 ajuda macrfago, se TH2
ajuda linfB. Macrfago apresentam linfT efetores (cel dendrtica apresenta para linf T virgem),
oriundos da prolif clonal. Os linfB tb apresentam para linf T efetores, os quais passam a direcionar a
resposta ao tipo de AC que os linf produziro.