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Morante Verduzco Carolina M.
Cod. 211231594
RESUMEN
Quimioterapia intraperitoneal
contra carcinomatosis peritoneal.
Estado actual y futuras
perspectivas.

Introduccin
La metstasis peritoneal frecuentemente
ocurre en la malignidad abdominal
recurrente, como en cncer
gastrointestinal y de ovario. La condicin
ms grave que se puede desarrollar en
la metstasis peritoneal es la
carcinomatosis peritoneal (PC), que tiene
extremadamente un mal pronstico. La
PC ha sido considerada como una
consecuencia de la propagacin
sistmica del cncer, por lo tanto, la
quimioterapia sistmica generalmente se
ha dado como terapia estndar. A pesar
de la consistente mejora en regmenes
de quimioterapia sistmica, el efecto de
la quimioterapia sistmica en la PC es
todava limitada, posiblemente debido a
la barrera peritoneoplasmtica, que
impide que el efecto del frmaco se
libere de forma efectiva en la circulacin
sistmica en la cavidad peritoneal. Por el
contrario, la quimioterapia intraperitoneal
(IP) en combinacin con la ciruga
citorreductora (CRS) ha demostrado
notable eficacia para el tratamiento de
PC en varias enfermedades malignas,
como el cncer de ovario, el cncer de
colon, pseudomixoma peritoneal y
mesotelioma .
El fundamento terico de la
quimioterapia IP fue descrito en 1978 por
Dedrick et al., que mostr que la
administracin IP de frmacos resultara
en una concentracin ms alta de
frmaco y una vida media ms larga en
la cavidad peritoneal, en comparacin
con la administracin intravenosa (IV).
Desde entonces, se han realizado
muchos estudios sobre la
farmacocintica y efectos antitumorales
de la quimioterapia IP, los cuales han
mostrado resultados variables. El
peritoneo no es una membrana simple,
sino ms bien un rgano complicado. La
va de absorcin peritoneal y la
farmacocintica despus de la
administracin IP vara mucho segn las
la formulacin, disolucin, concentracin,
velocidad de administracin y otros
factores que afectan la farmacocintica.
Idealmente, un agente anticncerigeno
utilizado para la quimioterapia IP debera
salir lentamente de la cavidad peritoneal,
lo que permitira la penetracin ptima en
la superficie del tumor. Para algunos
medicamentos, el uso en condiciones de
hipertermia puede aumentar la
citotoxicidad en la cavidad peritoneal, sin
un aumento de la toxicidad sistmica.
Resultados clnicos de la
quimioterapia IP

El cncer de ovario
El cncer de ovario es el cncer ms
letal en el campo de la ginecologa. La
siembra peritoneal es el tipo ms
frecuente de metstasis de cncer de
ovario avanzado, lo que resulta en un
mal pronstico, con una supervivencia a
los 5 aos de alrededor de < 25 %. La
quimioterapia IP se ha utilizado para la
PC de cncer de ovario desde 1980 y ha
sugerido efectos clnicos prometedores.
Se han publicado numerosos estudios




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del tratamiento de PC de cncer de
ovario con quimioterapia intraperitoneal
hipertrmica intraoperatoria (HIPEC) ms
CRS. Se utilizan principalmente los
frmacos de platino, como el cisplatino,
carboplatino u oxaliplatino, y la media de
supervivencia (MST) para todos los
pacientes fue de 24 a 48.9 meses con
supervivencia a los 5 aos de 12 a 67 %.
El paclitaxel tambin se utiliz a 60
mg/m2 o 175 mg/m2, lo que produjo una
supervivencia excelente . Se cree que la
variabilidad de resultados est
relacionada con las diferentes etapas de
la carcinomatosis peritoneal (ndice de
carcinomanomatosis peritoneal; PCI), as
como la integridad de la CRS. Por otra
parte, la morbilidad de la HIPEC y la
CRS sigue siendo elevada (0-40 %) y la
mortalidad no fue tampoco insignificante
(0-10 %). Por lo tanto, la verdadera
eficacia de estos frmacos en HIPEC
despus de procedimientos quirrgicos
invasivos debe ser investigada.
El cncer colorrectal (CRC)
Aunque la evidencia de la eficacia de la
quimioterapia IP ha sido bien establecida
para el cncer de ovario, todava hay
controversia, relativa a la utilizacin de la
quimioterapia IP, incluyendo CCR ms
HIPEC, para PC de cncer colorrectal
(CCR). En contraste con cncer de
ovario, MMC y 5-FU se han utilizado
como tratamiento IP en HIPEC, porque
estos dos frmacos han sido los
primeros agentes introducidos
clnicamente para la quimioterapia
sistmica para el CRC. Recientemente,
han reportado una eficacia significativa
de HIPEC usando oxaliplatino, otro
frmaco clave para CCR metastsico.
Por otra parte, el 5- Fu tiene poca
sinergia de calor y por lo tanto
actualmente se utiliza a inicios de la
quimioterapia intraperitoneal
postoperatoria (EPIC) o en quimioterapia
intraperitoneal postoperatoria no
hipertermica secuencial (SPIC) para
CRC. Los pacientes que recibieron
quimioterapia IP, la MST fue de 19,2-
38,4 meses con una supervivencia a los
5 aos de 19-51%, que eran casi las
mismas que las de los pacientes con
cncer de ovario.
El cncer gstrico (CG)
La quimioterapia IP para PC de cncer
gstrico igual que en el cncer de ovario
y cncer colorrectal, CRS y HIPEC
usaron MMC, 5 -Fu, CDDP o L -OHP
para PC de GC, pero la MST fue de 9-
12 meses y la supervivencia a los 5 aos
fue de 6.7-16 %, esto es probablemente
debido al mayor potencial de malignidad
de las clulas de GC, en comparacin
con las clulas de cncer de ovario o de
colon. En particular, la administracin IP
de paclitaxel (PTX) y ordocetaxel (DOC)
se ha utilizado sin calentamiento durante
el perodo perioperatorio y ha producido
una MST de ms de 20 meses y 1 ao
de supervivencia de ms del 70 %. PTX
es insoluble en agua y para el uso clnico
convencionalmente se solubiliza en
aceite de ricino polioxietilado llamado
Cremophor EL y etanol (Taxol). Taxol se
considera idneo para la quimioterapia
IP, debido al gran tamao de su
partcula (10-12 nm de dimetro), que
resulta en la retencin prolongada del
frmaco en la cavidad peritoneal, lo que
sugiere una ventaja farmacocintica para
la quimioterapia IP. De hecho, la
administracin bidireccional de PTX IV e
IP mantiene una concentracin eficaz de
PTX en la cavidad peritoneal por ms de
72 horas. Otra ventaja de este rgimen




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es que PTX se puede administrar
muchas veces repetidamente, tanto
antes como despus de CRS, mientras
que en los estudios anteriores , la terapia
IP se limita a un corto perodo
postoperatorio. De hecho, la
gastrectoma de rescate despus de una
buena respuesta a esta combinacin de
quimioterapia prolonga la supervivencia
de los pacientes con PC grave con
ascitis maligna.
Cuestiones actuales de la
quimioterapia IP
El objetivo de la quimioterapia IP es
aumentar la dosis y el tiempo de
exposicin de las clulas cancerosas
intraabdominales a medicamentos contra
el cncer, con efectos txicos sistmicos
mnimos. La retencin prolongada en la
cavidad peritoneal y el aclaramiento de la
circulacin sistmica se cree que son los
atributos ideales de los medicamentos
diseados para la quimioterapia IP. La
farmacocintica despus de la
administracin IP se ve afectada por una
variedad de parmetros biofsicos,
incluyendo el peso molecular y la carga
elctrica de los medicamentos, as como
la temperatura, el pH y otras condiciones
de la solucin. Por lo tanto, el tiempo y
las curvas de concentracin de los
frmacos en el peritoneo y el plasma son
muy variables de acuerdo con el tipo de
frmaco. Los materiales hidrfilicos de
bajo peso molecular, tales como
cisplatino, 5 -FU y MMC, son absorbidos
rpidamente en los vasos capilares
subperitoneales travs de la capa
mesotelial peritoneal. Por el contrario, los
materiales hidrofbicos de alto peso
molecular, tales como taxanos, drenan
gradualmente, principalmente a las
aberturas directas de los vasos linfticos.
Otro tema importante en la quimioterapia
IP es si o no necesaria una condicin de
hipertermia. La quimioterapia IP se
realiza a menudo con hipertermia,
denominado como HIPEC. El objetivo de
HIPEC es lograr una alta concentracin
local de agentes quimioteraputicos en
la cavidad peritoneal y promover la
buena absorcin de los agentes en la
superficie de los tumores peritoneales,
con efectos txicos sistmicos mnimos.
De hecho, el calor ha demostrado
provocar un efecto antitumoral sinrgico
con MMC, CDDP y oxaliplatino . En
general, se considera que HIPEC est
asociado con una alta morbilidad y
mortalidad, que ha obstaculizado el uso
generalizado de esta estrategia
teraputica.
Nuevo enfoque en la
quimioterapia IP
Catumaxomab
Catumaxomab es un anticuerpo
monoclonal trifuncional con dos sitios de
unin a antgeno diferentes y un dominio
Fc funcional. Activa una compleja
reaccin inmune antitumoral a travs de
diversas funciones, tales como la
citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos , la fagocitosis y citotoxicidad
mediada por clulas T. El tratamiento
con catumaxomab deterioro
significativamente la calidad de vida del
paciente.
Bevacizumab
El factor de crecimiento endotelial
vascular A (VEGF-A) es un mediador
clave de la angiognesis y bevacizumab,
una variante humanizada de un
anticuerpo anti - VEGF , ha demostrado
una eficacia significativa en combinacin
con la quimioterapia y ahora es utilizada
ampliamente para CRC metastasico.




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VEGF es marcadamente elevado en la
ascitis maligna, donde empeora la
condicin mediante el aumento de la
permeabilidad de las clulas
endoteliales. Por lo tanto, la inhibicin de
VEGF en la cavidad peritoneal se
considera benefico, no slo como un
inhibidor de la tumorignesis, sino
tambin como un inhibidor de la
formacin de ascitis maligna.
Nanofrmacos
Son una nueva formulacin de frmacos,
con 20-100 nm en dimetro molecular.
Se acumulan eficazmente en el tejido
tumoral debido a la mayor retencin
(EPR) y permeabilidad, lo que resulta en
mejores efectos sobre tejidos tumorales
y menos toxicidad en tejidos normales.
La EPR se basa en las caractersticas
particulares de los tejidos de tumores
slidos, tales como la arquitectura
vascular incompleta, la
hiperpermeabilidad de paredes de los
vasos del tumor y el drenaje linftico
inmaduro. Varios nanofrmacos se han
desarrollado para el tratamiento del
cncer. Por ejemplo, Abraxane, PTX
unido a albmina, se encuentra
actualmente en uso clnico de cncer de
mama, pulmn, y cncer gstrico. La
quimioterapia IP con frmacos de
nanopartculas podra ser una estrategia
prometedora para el tratamiento de PC.
Absorcin controlada y la liberacin
del frmaco
Los agentes de bajo peso molecular
solubles en agua son rpidamente
absorbibles despus de la administracin
de IP y la relacin de AUC para
peritoneo que para el plasma es menor.
Varios estudios han sugerido que la
adicin de agentes de alto peso
molecular tales como icodextrina 4%,
almidn de hidroxietilo 6 %, o cido
hialurnico no animal pueden prolongar
el tiempo de retencin en cavidad
abdominal. Dado que existe cido
hialurnico (HA) en la cavidad peritoneal
para hacer de la membrana peritoneal
una superficie no adhesiva y evitar la
abrasin, podra ser muy til para la
quimioterapia IP. Los hidrogeles se
forman por entrecruzamiento de las
macromolculas hidrfilas, que es otro
material til para la quimioterapia IP.
Desde que los hidrogeles son sensibles
a estmulos como la temperatura o el pH,
se considera que tienen un gran
potencial en aplicaciones biomdicas y
farmacuticas. De hecho, se ha
informado la adicin de hidrogeles para
prolongar la retencin de frmaco en la
cavidad peritoneal y para mejorar los
efectos antitumorales contra PC. En
particular, una combinacin de liberacin
controlada y la entrega especfica de la
diana por el hidrogel a base de HA a
travs de interacciones entre CD44 y HA
tambin parece prometedora.
Conclusin
Por muchos aos, la PC ha sido
considerado como una enfermedad
terminal, y el tratamiento ha sido
paliativo. En algunos institutos, el
tratamiento, como peritonectoma e
HIPEC en cierto modo ha prolongado la
supervivencia de estos pacientes. Sin
embargo, debido a una alta morbilidad y
mortalidad, tales estrategias de
tratamiento no se han realizado en todo
el mundo. La quimioterapia IP permite la
exposicin directa de cada clula tumoral
a una alta concentracin de
medicamentos y por lo tanto parece ser
un mtodo de administracin de
frmacos razonable.