MINISTERIO DE SALUD PBLICA

Direccin General de Salud

Divisin Fiscalizacin
GUIA DE VALIDACIN DE LIMPIEZA
INTRODUCCIN

La elaboracin de todos los productos de salud debe ser acorde a las Buenas
Prcticas de elaboracin, y toda vez que se compartan equipos en la elaboracin de
diferentes productos se deber tener en cuenta el riesgo que esta tarea implica. En
estos casos es necesario realizar la verificacin de limpieza post elaboracin, con el
objetivo de demostrar y documentar que los procedimientos de limpieza aplicados a
los equipos compartidos remueven el principio activo/compuesto del producto A, no
quedando trazas de este por encima del lmite permitido, en el producto fabricado a
continuacin (B).

Este texto pretende ser una gua al momento de disear y realizar una verificacin de
limpieza. Para ello establece algunos puntos importantes a tomar en cuenta como
son: el muestreo, el clculo del factor de recuperacin del mtodo, la designacin de
que puntos muestrear, y el establecimiento de lmites de aceptacin.
Con respecto al ltimo punto, es necesario fijar un lmite de aceptacin de trazas de
un producto/principio activo A en un equipo, luego de su limpieza y previo a su
utilizacin en la fabricacin del producto B. Para su determinacin se deber
desarrollar y utilizar una metodologa analtica con una sensibilidad acorde a dicho
lmite, de forma que, al momento de declarar en un informe de anlisis Ausencia de
determinado contaminante/principio activo est claro que la tcnica analtica utilizada
posee un lmite de cuantificacin menor o igual al mximo de trazas de contaminante
A permitida en B, y no debido a una tcnica analtica poco sensible. Para establecer
este lmite se deben tomar en cuenta aquellos parmetros crticos que influyen en el
mismo: toxicidad de los productos A y B, tamaos de lotes y superficie del reactor a
limpiar, dosis teraputicas/ cantidad diaria a consumir/utilizar.






Parmetros a evaluar:
1. Se debe considerar las propiedades fisicoqumicas (punto de fusin, solubilidad,
parmetros fsicos) estructura molecular, toxicidad as como las caractersticas
relevantes a la limpieza de dicho producto A. Estas caractersticas tambin debern
ser tomadas en cuenta al momento de evaluar la generacin, post limpieza, de algn
producto de degradacin en la limpieza cuya toxicidad sea mayor que la del producto
inicial a limpiar.
2. Equipos utilizados en la fabricacin
Se deber establecer para aquellos equipos compartidos entre los productos A y B
cuales son las reas y puntos de las mismas a muestrear (hot spot) en caso de
hisopar, para ello se aconseja disear una tabla indicando:
Equipo rea seleccionada PON limpieza
involucrado
Hot spot
Paleta Borde inferior

Ej. Mezcladora
Recipiente
PON-030
Unin de fondo con
pared
Muestreo
El mismo se realiza inmediatamente despus de haber aplicado el procedimiento de
limpieza correspondiente al equipo que es objeto de verificacin. El muestreo puede
ser realizado por dos mtodos: Hisopado y Enjuague.
1-Hisopado:
-Utilizar el nmero de hisopos necesarios para hisopar los hot spot seleccionados
-Humedecer un hisopo en solvente necesario para la remocin del activo/ compuesto
del producto A (de acuerdo a solubilidad) ej. Metanol, y pasarlo por una superficie
necesaria (por lo general son cuadrados 5x5 o 10x10 cm) del hot spot.
-Introducir el hisopo en recipiente y agregar el volumen necesario del solvente elegido
y cerrarlo (por ejemplo 5 mL de metanol)
-Invertir la muestra y sonicar
-Analizar la muestra

2- Agua de enjuague:
-Aplicar en el equipo, el mnimo volumen del solvente que permita enjuagar toda la
superficie que esta en contacto con los productos.
- Recolectar el solvente y analizar la muestra
Criterio de aceptacin (clculo de lmites)
De acuerdo al mtodo de muestreo (hisopado o aguas de enjuague), se debe realizar
el clculo de lmites aplicando ambas frmulas (clculos de RCL y lmite de ppm) y
tomar como lmite el valor ms exigente obtenido a partir de las siguientes frmulas:
1. Medicamentos (A) -Alimentos (B)
1.1-Complementos nutricionales
Clculo de RCL (limite residual de limpieza):
Hisopado:
Lmite (mg/mL) = F x DLA xTLB x AS
DDmaxB x Ast x VS
F: factor de seguridad para productos en general (consensuado en 0.001 a no ser que
el MSP considere otro factor dado el nivel de riesgo que implica el producto A)
DLA (mg): Mnima dosis diaria teraputica de principio activo/compuesto de A
TLB (Kg): Menor tamao de lote de B
AS (cm
2
): rea superficial muestreada
DDmax B (mg) = Mxima dosis diaria de producto B a consumir segn lo declarado
por el fabricante
Ast (cm
2
)= rea superficial total en contacto
VS (mL)= volumen del solvente por hisopo
Aguas de enjuague:

Lmite (mg/mL) = F x DLA xTLB
DDmaxB x VR
F: factor de seguridad para productos en general (consensuado en 0.001 a no ser que
el MSP considere otro factor dado el nivel de riesgo que implica el producto A)
DLA (mg): Mnima dosis diaria teraputica de principio activo de A
TLB (Kg): Menor tamao de lote de B
DDmax B (mg) = Mxima dosis diaria de producto B consumido, declarado por el
fabricante
VR (mL)= volumen del enjuague
P
1B
= Peso de 1 unidad de producto B (mg)
M
B
=

Cantidad de complemento nutricional o edulcorante de B por unidad (mg)
Clculo de lmite de10 ppm:
Hisopado:
Lmite (mg/mL) = (10 mg/kg x TLB x AS)
(Ast x VS)
Enjuague:
Lmite (mg/mL) = 10 mg/kg x TLB
VR

1.2- Edulcorantes:
Clculo de RCL (limite residual de limpieza):
Hisopado:
Lmite (mg/mL): F x DLA x TLB x AS x M
B
IDA
B
x 60 x P
1B
x Ast x VS
Enjuague:

Lmite (mg/mL) = F x DLA x TLBx M
B
IDA
B
x 60 x VR x P
1B
Clculo de lmite de 10 ppm:

Hisopado:
Lmite (mg/mL): 10 x TLB x AS
Ast x VS

Enjuague:
Lmite (mg/mL) = 10 x TLB
VR

Referencias:
IDA
B
= Ingesta diaria admitida del producto B (mg)
La ingesta diaria admisible (IDA) es una estimacin efectuada por el JECFA acerca de
la cantidad de un aditivo alimentario, expresada en relacin al peso corporal, que una
persona puede ingerir diariamente durante toda su vida sin correr riesgos apreciables
para su salud (hombre medio = 60 kg) (OMS, Criterios de salud ambiental, documento
70, sobre los principios para evaluar la inocuidad de los aditivos alimentarios y
contaminantes en los alimentos, Ginebra, 1987). La IDA se expresa en miligramos del
aditivo por kilogramo de peso corporal.

Dado que el IDA
B
es expresado en mg de aditivo por Kg de masa corporal, se debe
multiplicar por la masa corporal promedio (60 Kg) .

2. Medicamentos (A)-cosmticos (B)
Clculo de RCL (limite residual de limpieza):
Hisopado:
Lmite (mg/mL): F x DLA x TLB x AS
DR
B
x Ast x VS
Enjuague:
Lmite (mg/mL) = F x DLA x TLB
DR
B
x VR
Siendo DR
B
= dosis diaria del producto B (mg) recomendada por el fabricante
Clculo de lmite de 10 ppm:
Hisopado:
Lmite (mg/mL): 10 x TLB x AS
Ast x VS
Enjuague:
Lmite (mg/mL) = 10 x TLB
VR

3. Domisanitarios (A)-cosmticos (B)
Clculo del RCL
Hisopado:
Lmite (mg/mL): F x LD
50
x 60 x TLB x AS
DR
B
x Ast x VS
Enjuague:
Lmite (mg/mL) = F x LD
50
x 60 x TLB
DR
B
x VR
Se deber tener en cuenta en el caso que corresponda el LD 50
Dermico

Clculo de lmite de 10 ppm:
Hisopado:
Lmite (mg/mL): 10 x TLB x AS
Ast x VS
Enjuague:
Lmite (mg/mL) = 10 x TLB
VR
En el caso de no ser posible realizar el clculo de RCL por no poseer dosis diaria
recomendada (DR
B
) o la ingesta diaria admitida conocida (IDA
B
) o LD50 drmico
segn corresponda, se deber presentar fundamentacin tcnica y realizar el
clculo del limite de limpieza por el limite de ppm.



Metodologa Analtica
La metodologa analtica utilizada para los anlisis deber estar validada, y se deber
realizar la adecuabilidad del sistema cuando corresponda.

Recuperacin de limpieza
Se deber calcular el factor de recuperacin (f), el cual ser utilizado en la correccin
de los resultados obtenidos en el anlisis.
mg de A = f x mg de principio activo/compuesto del producto A obtenido por anlisis
En el caso de realizar el muestreo por hisopado dicho factor se calcular aplicando el
siguiente procedimiento:
1-Asperjar una solucin conocida del principio activo compuesto del producto A sobre
una superficie de 100 cm2 o 25 cm2 del mismo material del equipo.
2-Hisopar de acuerdo a lo establecido en el procedimiento de Hisopado para
verificacin de limpieza
3-Introducir el hisopo en recipiente con el solvente elegido y cerrarlo.
4-Invertir la muestra y sonicar
5-Analizar la muestra

En el caso de realizar muestreo por aguas de enjuague el clculo del factor se realiza
aplicando el siguiente procedimiento:
1- Asperjar una solucin conocida del principio activo compuesto del producto A sobre
la superficie del equipo.
2- Enjuagar con el volumen de solvente que se utilizar para el muestreo.
3- Analizar el solvente de enjuague.

El factor f ser calculado para ambos tipos de muestreo mediante la formula:

f = mg contaminante obtenido por anlisis
mg contaminante asperjado sobre la superficie de muestreo