207

Zago MA et al Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214

Artigo / Article
Fisiopatologia das doenas falciformes: da mutao gentica insuficincia de
mltiplos rgos
The pathophysiology of sickle cell disease: from the genetic mutation to multiorgan disfunction
Marco Antonio Zago
1,2
Ana Cristina Silva Pinto
2
1
Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da USP.
2
Hemocentro de Ribeiro Preto.
Correspondncia: Marco Antonio Zago
Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - FMRP-USP
Rua Tenente Cato Roxo, 2.501
14051-140 Ribeiro Preto-SP Brasil
Tel.: (16)2101-9300 / (16)9796-5990 - E-mail: marazago@usp.br
As principais alteraes fisiopatolgicas das doenas falciformes so revistas, levando
em conta trs nveis: a) molculas e clulas, b) tecidos, c) organismo completo. Dedica-
se especial ateno aos fenmenos inflamatrios crnicos, molculas de adeso ex-
pressas anomalamente, interao entre hemcia falciforme, clulas endoteliais, leuccitos
e plaquetas e fisiopatologia da vaso-ocluso. As manifestaes clnicas mais importan-
tes, como anemia, dor e insuficincia de mltiplos rgos so abordadas. Alm disso,
os fatores que modulam a gravidade da doena falciforme, como os hapltipos, a co-
herana de -talassemia, mutaes em genes relacionados a trombofilia e elevao da
hemoglobina fetal so revistos. Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214.
Palavras-chave: Doena falciforme; fisiopatologia; inflamao; molculas de adeso.
Introduo
As cadeias de alteraes que ligam o defeito molecular
s manifestaes clnicas nos pacientes com doenas falci-
formes devem ser consideradas em trs nveis (Tabela 1, fi-
gura 1):
a) molculas e clulas
b) tecidos e rgos
c) organismo completo (o paciente)
Cada um desses nveis implica vias preferenciais (por
exemplo: desoxigenao leva polimerizao da hemo-
globina S (HbS), que leva falcizao das hemcias) e nume-
rosos fatores condicionantes que podem intensificar ou di-
minuir os efeitos, gerando uma impressionante variabilidade
clnica. Os principais fatores que podem influenciar o fentipo
das doenas falciformes so:
a. O gentipo da doena: homozigose para HbS (ane-
mia falciforme) ou gentipos compostos do tipo HbS/HbC,
HbS/beta-talassemia, HbS/HbD;
b. Fatores genticos que podem influenciar no proces-
so de polimerizao da HbS, no fenmeno de falcizao e na
hemlise;
c. Outros fatores genticos que podem alterar a res-
posta individual doena, a suas complicaes ou ao trata-
mento;
d. Fatores ambientais como o local onde vive o pacien-
te, prevalncia de doenas infecto-contagiosas, condies
socioeconmicas e acesso assistncia mdica.
Assim, um distrbio monognico no nvel molecular,
causado por uma mutao nica, produz uma doena
multifatorial quando considerado no contexto clnico, que se
expressa por uma grande diversidade de fentipos.
Molculas e clulas
As manifestaes clnicas das doenas falciformes de-
rivam diretamente da anormalidade molecular representada
pela presena da hemoglobina S (HbS). As hemoglobinas A
(HbA) e fetal (HbF), mesmo em concentraes elevadas, no
formam estruturas organizadas dentro das hemcias, quer
quando oxigenadas ou desoxigenadas. As molculas de HbS,
por outro lado, quando desoxigenadas, se organizam em lon-
gos polmeros de filamentos duplos, que por sua vez se as-
sociam em feixes com um duplo filamento central rodeado de
208
Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214 Zago MA et al
seis filamentos duplos de polmeros. Esses feixes de cris-
tais dentro das hemcias podem ser vistos microscopia
eletrnica e determinam deformaes das clulas. A deforma-
o mais conhecida provocada por feixes de polmeros se
organizando mais ou menos paralelamente, dando hemcia
uma forma alongada conhecida por hemcia em foice ou
falcizada, embora as hemcias anormais possam assumir
um amplo espectro de alteraes morfolgicas.
O fenmeno de falcizao tem condicionantes que o
facilitam ou dificultam. Para que as molculas de HbS se agre-
guem necessrio que, alm de desoxigenadas, estejam em
elevada concentrao, o que facilita sua associao. Alm
do mais, o fenmeno de falcizao no instantneo, mas
ocorre aps um retardo, de forma que se a hemoglobina
voltar a se oxigenar, a falcizao no ocorre. Assim, para que
ocorra falcizao, necessrio que a hemcia sofra um retar-
do na circulao. Isso ocorre de maneira heterognea, mas
predomina em alguns rgos. O exemplo mais exuberante
representado pelo bao, onde as condies de circulao
facilitam a falcizao, provocando repetidos enfartos que le-
vam fibrose e destruio do rgo na maioria dos pacientes
(auto-esplenectomia). Como conseqncia desse retardo da
polimerizao, a falcizao no ocorre de fato na maioria das
hemcias em cada ciclo de passagem pelos capilares, mas em
apenas uma pequena porcentagem das clulas que, ao serem
reoxigenadas, reassumem aspecto normal. Assim, a falcizao
grosseira de grande porcentagem das hemcias em um vaso
mais a conseqncia do retardo e da vaso-obstruo do
que a sua causa propriamente dita.
No entanto, a formao de polmeros de HbS dentro
das hemcias tem como conseqncia mltiplas alteraes
da clula (Tabela 2), as mais importantes das quais so o
efluxo de potssio, o aumento do clcio intracelular e da mem-
brana, a formao de polmeros da Hb com protenas da mem-
brana, em especial da banda 3, a exposio de molculas da
membrana celular como fosfatidil-serina (PS) e CD36. A mem-
brana , assim, o principal espelho onde se refletem altera-
es moleculares que esto ocorrendo no interior da clula.
Essas modificaes tm conseqncias que as amplificam,
levando s manifestaes clnicas: a) provocam um aumento
da adeso de hemcias ao endotlio, desencadeando fen-
menos inflamatrios que influenciam tambm os granulcitos
e plaquetas; b) enrijecem a membrana e toda a hemcia, en-
curtando sua sobrevida em circulao; c) provocam leses
microvasculares; d) causam uma depleo de NO que contri-
bui para vasoconstrio e ativao da inflamao; e) ativam
a coagulao.
Tabela 2. Principais alteraes moleculares das hemcias em
conseqncia do fenmeno de falcizao
Aumento do Ca++ intracelular e de membrana
Perda de ons monovalentes, especialmente K+
Perda de gua (desidratao celular)
Aumento da densidade dos eritrcitos
Reduo da deformabilidade, fragilidade e vesiculao dos
eritrcitos
Oxidao da Hb: formao de metemoglobina e superxidos
Desnaturao da Hb: formao de hemicromos, heme livre e
ferro livre
Anormalidades das protenas de membrana: anquirina, banda 3,
espectrina
Exposio de fosfatidil-serina na membrana celular
Aumento da adeso ao endotlio mediada por molculas
plasmticas, da membrana e do endotlio (vide quadro 3)
Figura 1. Relao entre fenmenos fisiopatolgicos e manifestaes
clnicas nas doenas falciformes
Inflamao e adeso celular ao endotlio
As doenas falciformes caracterizam-se por manifesta-
es inflamatrias crnicas. De fato, parece que a gnese de
grande parte das manifestaes clnicas dessas doenas
liga-se a trs mecanismos inter-relacionados: a) adeso de
eritrcitos, granulcitos, moncitos e plaquetas ao endotlio
Tabela 1. Alteraes fisiopatolgicas em diferentes nveis nas
doenas falciformes
Nvel Fenmenos ou alteraes
Molecular e celular Mutao da hemoglobina
Polimerizao da Hb desoxigenada
Falcizao
Alteraes de membrana
Tecidos e rgos Adeso celular ao endotlio
Hipxia local
Isquemia
Inflamao
Leso microvascular
Ativao da coagulao
Depleo de NO
Organismo (paciente) Dor
Anemia hemoltica
Insuficincia de mltiplos rgos
209
Zago MA et al Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214
vascular; b) fenmenos inflamatrios crnicos, exacerbados
por episdios agudos; c) produo de intermedirios infla-
matrios, como citocinas e alteraes do metabolismo de NO.
A adeso de eritrcitos ao endotlio vascular prova-
velmente o mecanismo primrio pelo qual as alteraes
moleculares que ocorrem na hemcia so transmitidas aos
tecidos. Essa adeso, como foi dito, pode causar obstruo e
hipxia local, com agravamento da falcizao, ao mesmo tem-
po em que desencadeia os fenmenos inflamatrios, que se-
ro mais intensos se houver necrose de tecidos. Ao mesmo
tempo, ocorrem alteraes de coagulao, alm mobilizao
de clulas inflamatrias agudas (granulcitos) e crnicas
(moncitos). Assim, embora esses fenmenos sejam conco-
mitantes e inter-relacionados, para facilitar a abordagem eles
sero discutidos separadamente.
Molculas de adeso
Os eritrcitos falciformes expressam maior nmero de
molculas de adeso (PS, CD36, CD47, CD49d e BCAM/LU)
na superfcie externa da membrana celular do que eritrcitos
normais (Tabela 3). Essas molculas favorecem a interao
com o endotlio e com outras clulas, propagando o proces-
so de vaso-ocluso. Algumas dessas molculas (CD36 e o
Cd49d) esto expressas somente nos reticulcitos. Como
essas clulas jovens so mais aderentes e esto presentes
em maior nmero nesses pacientes, elas desempenham papel
importante no fenmeno vaso-oclusivo. O CD36 um recep-
tor glicoprotico que se liga a vrias protenas da matriz
extracelular, como a trombospondina, que intermedeia a liga-
o da clula com o endotlio. O antgeno de ativao tardia
(VLA-4 ou
4

1
) uma integrina que promove a interao
entre clula-endotlio via ligao direta com a VCAM-1, ex-
pressa no endotlio, ou via fibronectina da matriz extracelular.
O marcador CD49d corresponde cadeia
4
dessa integrina.
O CD47 um glicoprotena transmembrana que em eritrcitos,
parece estar associada ao complexo Rh. Ele serve como re-
ceptor da trombospondina (TSP) que faz a ligao entre
eritrcito e endotlio via receptor da vitronectina (
v

3
) e
facilita a quimiotaxia de leuccitos.
O BCAM/LU (basal cell adhesion molecule) uma
protena produzida pelo gene do grupo sangneo Lutheran
que promove interaes entre clula-clula e clula-matriz
extracelular. A interao de eritrcitos falciformes com a lami-
nina via receptor de BCAM/LU um dos fenmenos de ade-
so mais bem caracterizados na anemia falciforme.
1
A fosfatidilserina (PS) uma molcula de adeso pre-
sente em maior quantidade na parte interna da membrana
celular do que exposta na superfcie de eritrcitos normais,
mas em uma parcela dos eritrcitos falciformes essa propor-
o se inverte. Estudos j comprovaram que eritrcitos com
maior exposio dessa molcula possuem potencial de ade-
so celular trs vezes maior que eritrcitos normais. A PS
liga-se ao receptor da vitronectina (
v

3
) do endotlio via
TSP. Alguns trabalhos correlacionaram exposio de PS nos
eritrcitos gerao de trombina, substncia necessria para
formao de cogulos de fibrina, confirmando a importncia
da exposio da PS como um dos principais determinantes
de aderncia celular e da ativao da cascata da coagulao
na crise vaso-oclusiva.
2
Os neutrfilos ativados expressam CD64, integrinas
(
L

2
e
M

2
), receptor da trombospondina (CD36), molcu-
las de adeso leuccito-endotlio (L-selectinas) e leuccito-
plaquetas [ligante da P-selectina (PSGL-1)], que favorecem a
adeso ao endotlio, recrutam plaquetas e outros neutrfilos
para o stio de inflamao, alm de secretarem H
2
O
2
que lesa
o endotlio vascular.
3
As plaquetas ativadas dos pacientes com doena falci-
forme expressam maior quantidade de P-selectina (CD62p),
que favorece a ligao com o endotlio e com neutrfilos via
PSGL-1 e de
v

3
(CD61), receptor de vitronectina. A ativao
plaquetria tambm aumenta a afinidade da GP1b-IX-V pelo
fator de von Willebrand e da GPIIb-IIIa pelo fibrinognio.
As clulas endoteliais ativadas expressam molculas
como VCAM-1 (vascular-cell adhesion molecule 1) e ICAM-
1 (intercellular adhesion molecule 1), que facilitam a ade-
so de clulas sangneas ao endotlio.
4
Muitas dessas alteraes de molculas de adeso de-
saparecem ou se reduzem durante o tratamento com hidro-
xiuria, reforando o possvel papel desses achados em rela-
o s manifestaes clnicas.
5,6
Fenmenos inflamatrios
O estado inflamatrio crnico que ocorre nos pacien-
tes com doena falciforme decorrente de diversos fatores
que se interligam e se retroalimentam, formando um ciclo in-
flamatrio permanente.
O endotlio vascular constitui um fator muito impor-
tante no processo inflamatrio e de vaso-ocluso. As clulas
endoteliais participam na manuteno da hemostasia e pro-
duzem xido ntrico, substncia vasodilatadora que regula o
tnus vascular. O endotlio lesado expe fator tecidual, que
desencadeia a cascata da coagulao e libera multmeros de
von Willebrand que participam da hemostasia primria. A
hemlise crnica de hemcias falciformes libera hemoglobina
livre e arginase, enzima que utiliza o substrato usado para a
produo de NO. A depleo de substrato e o seqestro de
Tabela 3. Molculas de adeso envolvidas na fisiopatologia das
doenas falciformes
Molculas de Adeso no GV Ligante
Fator de von Willebrand GPIb,
CD36 Trombospondina
CD47
CAM-1, fibronectina
BCAM/Lutheran Laminina (ECM)
Fosfatidil serina

3
210
Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214 Zago MA et al
Tabela 5. Alguns dados hematolgicos de pacientes com
diferentes formas de doenas falciformes. O grau de anemia
mais acentuado no homozigoto SS e no heterozigoto duplo
HbS/ -talassemia, em comparao aos heterozigotos duplos
com HbS/
+
-talassemia e HbS/HbC [Zago MA, Costa FF,
Ismael SJ, Bottura C - Enfermedades drepanocticas en una
poblacin brasilea. Sangre 28:191-198, 1983]
SS
92 casos
S/ -tal
32 casos
S/ -tal
6 casos
SC
26 casos
Hb (g/dl) 7,7 1,5 8,0 1,7 10,0 0,7 11,0 1,5
HCM (pg) 30,2 4,1 22,9 2,5 21,5 2,3 29,1 3,2
HbA
2
(%) 2,5 0,4 4,3 1,0 4,3 0,8 -
HbF (%) 7,4 6,7 11,6 7,3 9,8 8,6 2,8 2,8
NO causam reduo local desta substncia e vasoconstrio.
O fenmeno de vasoconstrio, por sua vez, retarda o fluxo
sangneo e favorece a falcizao das hemcias falciformes.
Alm de produzir NO, as clulas endoteliais liberam endo-
telina-1, um peptdeo pr-inflamatrio e potente vaso-
constritor de grandes e pequenas artrias e veias. Durante
quadros inflamatrios agudos, como sndrome da angstia
respiratria do adulto (SARA), coagulao intravascular dis-
seminada e sepse, os nveis plasmticos de endotelina-1 es-
to elevados, assim como nos pacientes com doena falci-
forme. Alm da ao vasoconstritora, esse peptdeo aumenta
as concentraes de VCAM-1 e ICAM-1 solveis e tambm
estimula moncitos a secretarem citocinas inflamatrias, como
IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, GC-SF e substncias que aumentam a
produo de superxidos pelos neutrfilos. As plaquetas,
estimuladas pela presena dessas citocinas inflamatrias, li-
beram multmeros de von Willebrand estocados nos grnu-
los- que favorecem a ligao entre plaquetas, endotlio e o
eritrcito falciforme, via receptor da vitronectina e receptor
do complexo Gp1b-IX-V.
7
Alm disso, as plaquetas tambm
liberam certa quantidade de trombospondina e fibronectina,
ligantes entre endotlio e clulas. Os neutrfilos ativados
por essas citocinas inflamatrias so recrutados para o stio
inflamatrio, aumentam a produo de perxidos e expem
maior quantidade de molculas de adeso em sua superfcie,
facilitando a adeso ao endotlio, a outros neutrfilos, a
plaquetas e a hemcias falciformes, culminando com fenme-
nos vaso-oclusivos feqentemente observados na doena
falciforme.
8
O paciente com doena falciforme
Anemia
A principal causa da anemia nesses pacientes a me-
nor sobrevida das hemcias; trata-se, pois, de anemia hemo-
ltica, com aumento da bilirrubina indireta, hiperplasia eritride
da medula ssea e elevao dos reticulcitos. No entanto,
alm da hemlise, outros fatores podem contribuir para a
gnese da anemia ou agrav-la: carncia de folato, insufici-
ncia renal, crises aplsticas e esplenomegalia (Tabela 4).
Embora a maioria dos pacientes com anemia falciforme tenha
auto-esplenectomia em virtude dos repetidos episdios de
enfartes esplnicos, com conseqente cicatrizao e destrui-
o do rgo, a preservao do bao mais freqente em
pacientes com S/-talassemia ou HbS/HbC, ou nos homo-
zigotos com anemia falciforme que recebem transfuses irre-
gularmente durante a infncia. Nestes pacientes, as transfu-
ses podem preservar o bao que, aumentado, agrava a ane-
mia. Em situaes no complicadas a anemia em geral mo-
derada; sendo crnica, e devido ao aumento da concentra-
o intracelular de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) que facilita
a liberao de O
2
nos tecidos, os sintomas de anemia so em
geral pouco pronunciados. Embora seja mais acentuada nos
homozigotos SS e nos heterozigotos duplos com
0
-talas-
Tabela 4. Causas mais freqentes de exacerbao da anemia
dos pacientes com doena falciforme
Crise aplstica por parvovrus
Seqestro esplnico agudo
Deficincia nutricional, em especial carncia de folatos
Esplenomegalia persistente com hiperesplenismo
Crise hemoltica por fator superveniente (por exemplo,
deficincia de G6PD)
Reao hemoltica ps-transfusional tardia
Insuficincia renal

0
semia, mesmo nestes casos a maioria dos pacientes mantm
nveis de hemoglobina acima de 7 g/dL e no necessitam de
transfuses crnicas (Tabela 5).
Sintomas e conseqncias da anemia, no entanto, fa-
zem parte da evoluo das doenas falciformes, em especial
dos homozigotos: retardo da maturao sexual, sobrecarga
cardaca com insuficincia cardaca na terceira dcada de vida
e contribuio para a gnese das lceras de perna.
As crises aplsticas so mais freqentes nos primeiros
anos de vida; so causadas por infeco por parvovrus, que
provoca uma parada passageira da eritropoese. Em indiv-
duos normais, a aplasia transitria produzida pela infeco
viral passa despercebida, pois resulta em queda pouco acen-
tuada dos nveis de hemoglobina. No entanto, em pacientes
com anemia falciforme, j anmicos apesar da hiperplasia
eritride, a supresso da eritropoese por alguns dias sufici-
ente para agravar acentuadamente a anemia.
Dor
A dor no paciente falciforme pode ser um sintoma agu-
do ou crnico. No quadro agudo, a dor est associada a
isquemia tecidual aguda causada pela vaso-ocluso. A topo-
grafia mais freqentemente relatada abrange membros inferi-
ores e superiores. Em casos mais graves, a dor em regio
torcica acompanhada de febre, dispnia e hipoxemia carac-
teriza a sndrome torcica aguda, complicao aguda com
maior ndice de mortalidade na doena falciforme. No quadro
agudo, o controle rpido da dor essencial para interromper
o processo vaso-oclusivo. A escolha do analgsico a ser
211
Zago MA et al Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214
administrado depender da intensidade da dor. Escalas sub-
jetivas de dor, onde o paciente pontua sua dor de 1 a 10, so
aplicadas na maioria dos servios especializados no atendi-
mento desses pacientes. Nos casos mais leves, analgsicos
como dipirona e paracetamol so administrados por via oral
e, em casos mais graves, o uso de opiides endovenosos
como a morfina se faz necessrio. Nos casos moderados e
graves, a hidratao endovenosa com salina 0,9% utilizada
para reduzir a viscosidade sangnea e corrigir possvel desi-
dratao, que favorecem a falcizao das hemcias, enquan-
to a hidratao oral deve ser estimulada nos casos leves.
O mecanismo desencadeante da dor sempre comple-
xo e provavelmente heterogneo consoante o local de ocor-
rncia. Assim, a dor da dactilite (sndrome mo-p) corres-
ponde a um processo inflamatrio florido, iniciado por necrose
da medula ssea nas pores distais dos membros. Por isso,
a dor acompanhada de evidentes sinais inflamatrios, como
edema e calor. J a sndrome torcica gua tem uma origem
mista: envolve vaso-ocluso e infeco, na maioria das ve-
zes combinadas. Embora muitas vezes as culturas de escarro
e hemoculturas para bactrias resultem negativas, h evi-
dncias de que em muitos desses casos ocorrem infeces
primrias ou secundrias por Mycoplasma, Legionella e
Chlamidia. Alm disso, em 44% a 60% dos casos h de-
monstrao de ocorrncia de mbolos gordurosos. Por outro
lado, um estudo multicntrico conduzido nos Estados Uni-
dos no identificou um agente ou mecanismo etiolgico em
mais de 40% dos casos de sndrome torcica aguda em paci-
entes com menos de 20 anos de idade.
9
A abordagem da dor
crnica mais complexa, principalmente porque na maioria
das situaes no h uma causa nica que pode ser tratada.
Geralmente ela est associada a necrose assptica da cabea
do mero ou do fmur, causada pela isquemia ssea crnica
em territrios pouco vascularizados. Nesses casos, o paci-
ente faz uso de analgsicos de modo contnuo, e em muitos
casos sem controle satisfatrio do quadro. O tratamento de-
finitivo a colocao de prteses ortopdicas, mas como a
meia vida dessas prteses diminuda nesses pacientes de-
vido a alta taxa de infeco, essa modalidade teraputica
reservada para casos com comprometimento importante da
deambulao. Atualmente, com o uso de prteses mais mo-
dernas (cementless arthroplasty), as complicaes intra-ope-
ratrias e ps-operatrias esto diminuindo, aumentando a
eficcia desse tipo de tratamento.
10
Insuficincia de mltiplos rgos
A evoluo das doenas falciformes marcada por um
amplo espectro de complicaes clnicas, que atingem a mai-
oria dos rgos e aparelhos. Algumas dessas complicaes
no reduzem a expectativa de vida do paciente, embora pos-
sam comprometer consideravelmente a qualidade de vida:
lceras de pernas, retinopatia, necrose ssea (especialmente
da cabea do fmur), clculos de vescula. Outras alteraes,
no entanto, comprometem diretamente a funo de rgos
vitais e esto diretamente associadas a risco de vida. Neste
grupo destacam-se as infeces, as complicaes cardior-
respiratrias (especialmente a insuficincia cardaca con-
gestiva e a sndrome torcica-aguda), a insuficincia renal e
os acidentes vasculares cerebrais.
Algumas dessas manifestaes tm uma acentuada
predominncia ou esto limitadas a uma faixa etria; os meca-
nismos subjacentes a essa predominncia etria nem sempre
so evidentes (Tabela 6). Assim, as insuficincias cardaca e
renal e a retinopatia so manifestaes tipicamente tardias,
que exigem uma longa evoluo da leso tissular para se
manifestarem. Da mesma forma, os clculos biliares acumu-
lam-se aps vrios anos de hemlise crnica e excreo au-
mentada de bilirrubinas. Por outro lado, a dactilite (sndrome
mo-p) limita-se aos primeiros anos de vida, a maioria dos
casos ocorrendo antes dos dois anos de idade; tipicamente
uma exteriorizao de necrose e inflamao da medula ssea
das extremidades dos membros, e, com o crescimento, a me-
dula ssea dessa regio substituda por medula gordurosa,
e a manifestao no mais ocorre.
Tabela 6. Variao etria da freqncia com que ocorrem
algumas manifestaes comuns das doenas falciformes
(0 = ausente ou raro; +++ = mxima freqncia da complicao)
Manifestao Idade
0-5 anos 5-15 anos >15 anos
Asplenia funcional +++ 0
Auto-esplenectomia ++ +++
Morte sbita por
septicemia
+++ ++
Seqestro esplnico +++ ++
Dactilite +++ 0
Sndrome torcica aguda +++ ++ +
AVC isqumico ++ +
AVC hemorrgico 0 + +++
Dor + ++ +++
Clculos biliares 0 +++
Necrose avascular 0 +++
Retinopatia 0 0 +++
Insuficincia renal 0 +++
Tambm h variaes etrias na forma de manifestao
de algumas manifestaes comuns. Por exemplo, a sndrome
torcica aguda precedida ou acompanhada de dor em 10%-
25% dos pacientes quando ocorre at a idade de 10 anos, e
em menos de 5% dos pacientes aps essa idade; por outro
lado, 5%-25% dos pacientes do primeiro grupo tm febre, em
comparao com cerca de 50% dos pacientes mais velhos.
11
Quatro mecanismos bsicos constituem as bases das
leses teciduais nesses pacientes:
a) anemia;
b) vaso-ocluso com hipxia, necrose, fibrose e desor-
ganizao microvascular;
212
Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214 Zago MA et al
c) sobrecarga de ferro;
d) asplenia.
O bao tem um papel singular como causa de morte nas
doenas falciformes. Na maioria dos pacientes com a forma
homozigtica (SS), os numerosos infartos levam sua fibrose
e desaparecimento anatmico, nos primeiros 2-5 anos de vida,
que pode ser precedido de perda da funo (asplenia funcio-
nal) quando o bao, embora presente, j perdeu a funo. A
principal conseqncia da asplenia o aumento do risco de
infeces graves, especialmente por Streptococcus pneu-
moniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis e
Klebsiella sp., entre outros, que produzem meningites ou
septicemias graves associadas a elevada mortalidade. Essa
a principal causa de morte por essas doenas na primeira
infncia, e o uso de medidas profilticas como vacinas anti-
pneumoccicas e profilaxia com penicilina reduziram drasti-
camente a morte sbita dessas crianas. No entanto, o bao,
enquanto presente, pode ser sede de uma complicao agu-
da muito grave: a crise de seqestro esplnico. Nesse caso,
algumas vezes desencadeado por infeces banais, mas na
maioria das vezes sem causa reconhecida, o bao retm um
grande volume de hemcias no prazo de algumas horas. Alm
do acentuado aumento do volume do bao, provoca uma
queda rpida da hemoglobina, produzindo um quadro que se
assemelha a um choque hemorrgico.
A idade mediana de morte de um grupo de 3.764 pacien-
tes na dcada de 90 foi de 42 anos (homens) e 48 anos (mu-
lheres) para os homozigotos SS e 60 e 68 anos, respectiva-
mente, para os pacientes com hemoglobinopatia SC. Entre os
pacientes com anemia falciforme, 18% das mortes em adultos
ocorreram em pacientes com insuficincia de rgo, princi-
palmente insuficincia renal, enquanto 33% no tinham insu-
ficincia de rgo, mas morreram durante uma crise falciforme:
em 78% dos casos foi uma crise de dor, sndrome torcica ou
ambas, enquanto 22% tiveram um AVC.
12
Fatores que modulam a gravidade da doena
falciforme
Algumas caractersticas genticas tm grande impor-
tncia na gravidade clnica da doena, porque determinam a
concentrao intracelular de HbS. A elevada concentrao
de HbS essencial para que a polimerizao da HbS se inicie
e se propague rapidamente, provocando a falcizao e os
fenmenos celulares que desencadeiam as leses tissulares.
Assim, gentipos que produzem uma menor concentrao
de HbS ou uma elevao de HbF (que no interage com as
molculas de HbS) dificultam a polimerizao e a falcizao,
reduzindo a gravidade e intensidade das manifestaes clni-
cas. Por esses motivos, o quadro mais grave na anemia
falcifome e na S
0
-talassemia sem nveis elevados de HbF
(ou seja, HbF < 10%), enquanto os quadros mais leves so
aqueles com elevao da HbF e S
+
-talassemia. Nestes lti-
mos pacientes ocorre a produo de HbA que, embora em
menor quantidade do que a HbS, suficiente para inibir a
formao de polmeros. A hemoglobinopatia SC tem uma po-
sio intermediria, porque a hemoglobina C (HbC) capaz
de participar parcialmente da formao de polmeros com HbS.
As elevaes de HbF tm um papel muito importante
para modular o quadro das doenas falciformes. Os nveis de
HbF em adultos so determinados geneticamente;
13
a pre-
sena de alelos que determinam ligeiras elevaes de HbF
so comuns e no so associados a manifestaes clnicas,
mas, quando presentes em um indivduo com doena falci-
forme, provocam uma elevao de HbF maior do que a habi-
tual na doena. Tambm existem formas de persistncia here-
ditria de HbF heterocelular, mais raras, mas que podem se
associar doena falciforme. Como conseqncia do papel
inibitrio que a HbF exerce sobre o processo de falcizao,
reduzindo a gravidade das manifestaes clnicas, desenvol-
veu-se uma busca ativa de drogas que reativassem a sntese
de HbF no perodo ps-natal. Essa busca levou descoberta
do efeito teraputico da hidroxiuria na doena, e investi-
gao de numerosos outros compostos em fase experimen-
tal. Embora o efeito teraputico da hidroxiuria provavelmen-
te compreenda outros fenmenos, como a modificao das
molculas de adeso de hemcias, granulcitos e plaquetas,
e a reduo da produo de granulcitos, participantes dire-
tos dos fenmenos inflamatrios da doena, seu efeito ele-
vando a HbF muito consistente.
Alm disso, os hapltipos da regio dos genes de
globina tm um papel importante na determinao da gravi-
dade da doena, em parte pelo menos por influenciar o nvel
de HbF. Assim, o hapltipo Senegal, raro no Brasil, est as-
sociado a nveis mais elevados de HbF, enquanto o hapltipo
rabe-Indiano, que no ocorre no Brasil, tem os nveis mais
elevados de HbF, e corresponde forma mais benigna de
anemia falciforme, oligossintomtica ou assintomtica.
Em 1992 ns fizemos o primeiro estudo brasileiro mos-
trando a distribuio de hapltipos ligados ao gene da HbS
no Brasil, inicialmente restrito a Ribeiro Preto, na regio
Sudeste, e depois estendido a outras cidades brasileiras.
14,15
Hoje existem perto de mil cromossomos de HbS mapeados
no Brasil, sendo que alguns dos maiores estudos esto resu-
midos na tabela 7. Embora haja certa diversidade regional, de
um modo geral predomina o hapltipo Banto, seguido do
hapltipo Benin, sendo raros os exemplos de hapltipo
Senegal. Essa distribuio reflete muito bem a proporo de
escravos africanos de diferentes regies trazidos ao Brasil
durante o perodo de trfico de escravos. Embora haja ainda
certa diversidade regional, ela tende a desaparecer e no re-
flete a proporo das diferentes etnias que chegaram nos
diferentes portos brasileiros, em especial devido aos movi-
mentos migratrios internos. De qualquer forma, a propor-
o muito diversa daquela observada em qualquer outra
rea de prevalncia da anemia falciforme, e por esse motivo
as doenas falciformes podem ter caractersticas diversas em
nossa populao.
213
Zago MA et al Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214
endothelial cells, leukocytes and platelets, and their role in the
pathophysiology of vaso-occlusion. The clinical manifestations, like
anemia, pain crises and multiorgan dysfunction are covered. Factors
that modulate disease severity, like the co-inheritance of -
thalassemia, gene mutations related to thrombophilia and the
elevation of fetal hemoglobin are discussed. Rev. bras. hematol.
hemoter. 2007;29(3):207-214.
Key words: Sickle cell disease; pathophysiology; inflammation;
adhesion molecules.
Referncias Bibliogrficas
1. Telen MJ. Red blood cell surface adhesion molecules: their possible
roles in normal human physiology and disease. Seminars in
Hematology. 2000;37(2):130-42.
2. Hebbel RP. Adhesive interactions of sickle cell erythrocytes with
endothelium. The American Society for Clinical Investigation.
1997;99(11):2561-4.
3. Okpala I. The intriguing contribution of withe blood cells to
sickle cell disease a red cell disorder. Blood Reviews. 2004;
8:65-73.
4. Solovey AA, Harkness J, Hebbel RP. Modulation of endothelial
cell activation in sickle cell disease: a pilot study. Blood. 2001;97(7)
1937-41.
5. Covas DT, Angulo IL, Palma PVB, Zago MA. Effects of hydroxyurea
on the membrane of erythrocytes and platelets in sickle cell ane-
mia. Haematologica. 2004;89(3):273-80.
6. Styles LA, Lubin B, Vichinsky E, Lawrence S, Hua M, Test S et al.
Decrease of very late activation antigen-4 and CD36 on
reticulocytes in sickle cell patients treated with hydroxyurea. Blood.
1997;89(7):2554-9.
7. Graido-Gonzales E, Doherty JC, Bergreen EW, Organ G, Telfer M,
McMillen MA. Plasma endothelin-1, cytokine, and prostaglandin
E
2
levels in sickle cell disease and acute vaso-oclusive sickle crisis.
Blood. 1998;92(7):2551-5.
8. McIntyre TM, Prescott SM, Zimmerman GA. Cell-cell interactions:
leucocyte-endothelial interactions. Current Opinion in Hematology.
2003;10:150-8.
9. Vichinsky EP, Neumayr LD, Earles AN, Williams R, Lennette ET,
Dean D et al. Causes and outcomes of the acute chest syndrome in
sickle cell disease. National Acute Chest Syndrome Study Group. N
Engl J Med. 2000;342(25):1855-65.
10. Jeong GK, Ruschelsman DE, Jazrawi LM, Jaffe WL. Total hip
arthroplasty in sickle cell hemoglobinopathies. J Am Acad Orthop
Surg. 2005;13(3):208-17.
11. Vichinsky EP, Styles LA, Colangelo LH, Wright EC, Castro O,
Nickerson B. Acute chest syndrome in sickle cell disease: clinical
presentation and course. Cooperative Study of Sickle Cell Disease.
Blood. 1997;85:1787-92.
12. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg
MH et al. Mortality in sickle cell disease: life expectancy and risk
factors for early death. N Engl J Med. 1994;330:1639-44.
13. Zago MA, Wood WG, Clegg JB, Weatherall DJ, OSullivan M,
Gunson H. Genetic control of F cells in human adults. Blood.
1979;53(5):977-86.
14. Zago MA, Figueiredo MS, Ogo SH. Bantu beta s cluster haplotype
predominates among Brazilian blacks. Am J Phys Anthropol. 1992;
88(3):295-8.
15. Figueiredo MS, Silva MC, Guerreiro JF, Souza GP, Pires AC, Zago
MA. The heterogeneity of the beta s cluster haplotypes in Brazil.
Gene Geogr. 1994;8(1):7-12.
Tabela 7. Alguns estudos demonstrando a distribuio de
hapltipos ligados ao gene da HbS em pacientes brasileiros com
doenas falciformes
14-22
Localidade Cromossomos Hapltipos (%)
Banto Benin Senegal
Ribeiro Preto 66 73,0 25,5 1,5
Belm 60 66,7 30,0 3,3
Belm 260 66,0 21,8 10,9
Campinas e
S. Paulo
142 64,7 35,2 0,0
Porto Alegre 49 79,6 18,4 2,0
Salvador 160 50,6 48,7 0,7
Total 737 63,1 30,9 4,3
Considerando ainda que ativao de vrios compo-
nentes do sistema de hemostasia fazem parte do mecanis-
mo de doena, as variaes genticas associadas a prote-
nas de coagulao e s plaquetas tm sido bastante
investigadas, particularmente a possibilidade de que a vari-
ante de fator V Leiden, a mais bem conhecida e freqente
causa de trombofilia hereditria, pudesse ter um papel im-
portante determinando a suscetibilidade a fenmenos
obstrutivos vasculares. Os resultados de vrios estudos
so dispersos, mas no conjunto no identificam at o mo-
mento qualquer contribuio consistente.
23
Da mesma for-
ma, considerando o grande nmero de reaes e de inter-
medirios metablicos envolvidos nos fenmenos inflama-
trios que compem o quadro da doena, polimorfismos de
genes relacionados com defesa, inflamao e metabolismo
tm sido amplamente investigado, mas at o momento os
achados consistentes so escassos, como por exemplo a
demonstrao de que uma das variantes do gene da
mieloperoxidase, associada menor produo da enzima,
agrava as manifestaes infecciosas.
24
To importantes quanto as variaes genticas, os fa-
tores adquiridos so responsveis pela variabilidade clnica
e do prognstico de pacientes com doenas falciformes. O
nvel socioeconmico e educacional ocupa uma posio cen-
tral, pois determina variantes que influenciam diretamente a
evoluo da doena e seu prognstico: acesso ateno
mdica, diagnstico precoce, alimentao e nutrio de boa
qualidade, acesso a saneamento bsico e, portanto, gua de
boa qualidade e menor exposio a infeces, melhores con-
dies de vida e de trabalho, alm do tratamento rpido de
complicaes.
Abstract
The most important pathophysiological abnormalities of sickle cell
disease are reviewed, taking into account three levels: a) molecules
and cells, b) tissues, c) organism as a whole. We dedicated especial
attention to the chronic inflammatory phenomena, abnormally
expressed adhesion molecules, the interaction among sickle cells,
214
Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214 Zago MA et al
16. Costa FF, Arruda VR, Goncalves MG, Miranda SR, Carvalho MH,
Sonati MF et al. Beta S-gene-cluster haplotypes in sickle cell
anemia patients from two regions of Brazil. Am J Hematol. 1994;
45(1):96-7.
17. Goncalves MS, Nechtman JF, Figueiredo MS, Kerbauy J, Arruda
VR, Sonati MF et al. Sickle cell disease in a Brazilian population
from Sao Paulo: a study of the beta s haplotypes. Hum Hered.
1994;44(6):322-7.
18. Figueiredo MS, Kerbauy J, Goncalves MS, Arruda VR, Saad ST,
Sonati MF et al. Effect of alpha-thalassemia and beta-globin gene
cluster haplotypes on the hematological and clinical features of
sickle-cell anemia in Brazil. Am J Hematol. 1996;53(2):72-6.
19. Zago MA, Silva WA Jr, Dalle B, Gualandro S, Hutz MH, Lapoumeroulie
C et al. Atypical beta(s) haplotypes are generated by diverse genetic
mechanisms. Am J Hematol. 2000;63(2):79-84.
20. Goncalves MS, Bomfim GC, Maciel E, Cerqueira I, Lyra I, Zanette
A et al. BetaS-haplotypes in sickle cell anemia patients from
Salvador, Bahia, Northeastern Brazil. Braz J Med Biol Res. 2003;
36(10):1283-8.
21. Lyra IM, Goncalves MS, Braga JA, Gesteira MF, Carvalho MH, Saad
ST et al. Clinical, hematological, and molecular characterization of
sickle cell anemia pediatric patients from two different cities in
Brazil. Cad Saude Publica. 2005;21(4):1287-90.
22. Lemos Cardoso G, Farias Guerreiro J. African gene flow to north
Brazil as revealed by HBB*S gene haplotype analysis. Am J Hum
Biol. 2006;18(1):93-8.
23. Nestoridi E, Buonanno FS, Jones RM, Krishnamoorthy K, Grant
PE, Van Cott EM et al. Arterial ischemic stroke in childhood: the
role of plasma-phase risk factors. Curr Opin Neurol. 2002;15
(2):139-44.
24. Costa RN, Conran N, Albuquerque DM, Soares PH, Saad ST, Costa
FF. Association of the G-463A myeloperoxidase polymorphism
with infection in sickle cell anemia. Haematologica. 2005;
90(7):977-9.
O tema apresentado e o convite ao(s) autor(es) constam da pauta
elaborada pelo co-editor, prof. Rodolfo Delfini Canado.
Avaliao: Co-editor e um revisor externo.
Publicado aps reviso e concordncia do editor.
Conflito de interesse: no declarado.
Recebido: 22/06/2007
Aceito: 27/07/2007