Liliana Castro Zorrilla

NEUROPATOGENIA DE LA INFECCION POR VIH-1

Introduccin

Los lentivirus poseen propiedades biolgicas muy diferentes a otros retrovirus (1). Una
de ellas es la de replicarse en clulas terminales diferenciadas no en divisin y
especficas de especie, del husped natural o especies relacionadas cercanas. Esta
especificidad de especie hace difcil la induccin de la enfermedad en modelos
animales.

Tanto en el sistema nervioso central (SNC), como en pulmn, la replicacin viral ocurre
especialmente en los macrfagos, mientras que en los tejidos linfticos , el virus se
replica en los linfocitos (2,3,4).

Todos los niveles del eje neuronal pueden estar comprometidos, incluyendo: cerebro,
meninges, cordn espinal, nervios y msculos.

Caracteristicas de la demencia asociada al VIH-1 (DVIH)

En 1986 Navia y Price describen por primera vez el complejo sida-demencia (CSD)
tambin llamado complejo cognitivo-motor VIH-1, o segn su ltima denominacin,
demencia asociada al VIH-1 (DVIH), que consituye la principal enfemedad vinculada a
la infeccin VIH-1 del SNC en casi el 40 a 60 % de pacientes con SIDA (5).

Las caractersticas clnicas de la DVIH se dividen en 3 categoras:

1-cognitivas: prdida de memoria, disminucin de la agilidad mental y falta de
concentracin.
2-motoras: debilidad en las piernas, inestabilidad al caminar, prdida de equilibrio,
lentitud psicomotora.
3-del comportamiento: apata, aislamiento social y cambios de conducta interpretados
como depresin (6,7,8).

Los marcadores histopatolgicos de la DVIH incluyen: infiltracin de los macrfagos,
formacin de ndulos microgliales y clulas multinucleadas gigantes, fusin celular
entre clulas de la microglia y/o macrfagos inducida por el VIH-1, necrosis focal de
sustancia gris y blanca, inflamacin perivascular, elongamiento atpico de los ncleos
de los oligodendrocitos, desmielinizacin de la sustancia blanca, prdida de
subpoblaciones neuronales relacionadas a funciones cognitivas (hipocampo) y motoras,
prdida de conexiones sinpticas y presencia de ADN viral en el LCR (9,10,11).

Si bien la DVIH se observa tpicamente durante las ltimas etapas de la infeccin, en
etapas muy tempranas, como consecuencia de un nmero importante de mecanismos
inflamatorios y degenerativos, pueden desarrollarse anormalidades neurofisiolgicas y
neuropatolgicos llamadas en su conjunto encefalitis asociada al HIV-1 (12).
La terapia antirretroviral conocida como Highly active antiretroviral therapy
(HAART), y su combinacin de por lo menos tres drogas anti-VIH-1 incluyendo
inhibidores de las proteasas (IP) e inhibidores de la transcriptasa reversa, constituye por
el momento la forma ms acertada de restaurar la funcin linfocitaria as como de llevar
los niveles de replicacin viral a valores casi imperceptibles dentro de las primeras
semanas de iniciado el tratamiento. A travs de las investigaciones de los grupos de
Maschke y de Sacktor se pudo demostrar que los pacientes que reciban HAART
comparados con algunos grupos de pacientes que tomaban solamente una o dos drogas
anti-HIV-1, se lograba una reduccin de la DVIH en casi el 50% de los pacientes
(13,14).

Sin embargo, otros autores demostraron que el nmero de encefalitis VIH hallado en las
autopsias no se haba modificado (15) como resultado de la incapacidad de muchos de
los agentes antirretrovirales, en particular los IP, de atravesar la barrera
hematoenceflica (BHE) y suprimir las consecuencias neurolgicas de la infeccin
VIH-1 (16).

De todas maneras, si bien el tratamiento actual no ha logrado prevenir todos los
desrdenes neurolgicos asociados al VIH-1, algunas de las drogas usadas en HAART
limitan el acceso al cerebro del VIH-1 y reducen indirectamente los mecanismos
neuropatolgicos al bloquear la replicacin perifrica del VIH, disminuir la carga viral
disponible capaz de ingresar al cerebro y el nmero de infecciones oportunistas ante el
desarrollo de una menor inmunodeficiencia.

Ingreso viral a las clulas del SNC

Los tipos celulares susceptibles a la infeccin VIH-1 incluyen al grupo de clulas con
molculas CD4+ en su superficie: las clulas dendrticas, los linfocitos TCD4+ y los
macrfagos (17).

Para lograr un ingreso viral eficiente, el VIH-1 no slo debe ligarse al receptor CD4,
sino tambin a los conocidos co-receptores de las familias de las o quimoquinas
como el CXCR4 o el CCR5, respectivamente, cruciales para la entrada viral.

Las clulas dendrticas de piel y mucosas que entran en contacto con el VIH-1, sern las
encargadas de migrar y transportar el virus hacia otras reas; los linfocitos y los
macrfagos presentes en varios tejidos incluyendo el cerebro tendrn la misma funcin
(17).

A lo largo del curso de la infeccin, el VIH-1 experimenta cambios en la secuencia de
nucletidos que codifica a las glicoprotenas de la envoltura gp120 y gp41.

Las diferencias halladas en estas protenas de la envoltura son las que determinarn que
co-receptores utilizar el VIH-1 para su incorporacin a las clulas y decidir las clulas
a infectar. En los comienzos de una infeccin sistmica, hay un predominio del virus
denominado R5, menos virulento, que se incorpora a las clulas utilizando el co-
receptor CCR5 (expresado generalmente en los macrfagos, monocitos y clulas
dendrticas). Durante fases posteriores de la enfermedad, las cepas ms virulentas X4
ingresan por el co-receptor CXCR4 expresado en los linfocitos T (18). En el cerebro, la
gran mayora de las clulas infectadas que producen activamente partculas VIH-1
corresponden a los linajes monocitos/ macrfagos y clulas de la microglia residentes
del cerebro (9,17).

El HIV-1 llega al tejido cerebral transportado por infiltrados de monocitos que luego se
diferencian en macrfagos. La replicacin viral dentro de estas clulas es la fuente de
nuevas partculas virales que luego infectarn otras clulas, como las de la microglia y
macrfagos residentes cerebrales. El nmero de macrfagos cerebrales infectados en
pacientes con DVIH as como la carga viral en el tejido cerebral, es variable. Sin
embargo, estos nmeros son muy bajos como para explicar la extensa patologa
observada, lo que hace pensar que las respuestas celulares a la infeccin VIH-1 de los
macrfagos y clulas de la microglia puedan ser los factores primarios que contribuyan
al proceso de la DVIH, ms an que los de la intensa replicacin viral y lisis celular
provocada por el virus (9,10,11).

Adems de los macrfagos, tambin pueden infectarse clulas de la microglia, astrocitos
y las clulas del endotelio capilar (18,19)

Los cultivos de astrocitos humanos han demostrado que la infeccin VIH-1 es
inicialmente productiva pero no citoptica (19). Aunque la proporcin de estas clulas
infectadas es muy baja, se las considera de gran valor en el desarrollo de la
neuropatogenia mediada por el VIH-1 ya que son el 70% de las clulas cerebrales.
Sorprendentemente, los astrocitos se pueden infectar en ausencia del receptor clsico
CD4 (20), y an no se ha esclarecido si utilizan alguno de los otros co-receptores
conocidos (CCR5 y CXCR4).

Los astrocitos poseen una funcin crtica para la supervivencia neuronal que puede
deteriorarse en el contexto de la infeccin VIH-1. Adems, estos astrocitos infectados
producen factores celulares que adversamente afectan la supervivencia neuronal (19).

Bajo ciertas condiciones, como son los estmulos inflamatorios o el contacto con clulas
susceptibles, la infeccin latente de los astrocitos se puede reactivar (21) y de esta
manera generar niveles crecientes del virus en el SNC. Las neuronas, son otros grupo de
clulas residentes del cerebro que pueden infectarse por el VIH-1, pero en niveles
extremadamente bajos. Si bien la mayora de los estudios han demostrado ausencia de
infeccin neuronal, algunos informes revelan la existencia de expresin de ADN y
protenas virales en las neuronas (22,23)

La confirmacin de este hallazgo, sera ciertamente un factor importante en la
neuropatologa VIH-1, ya que tanto las neuronas como los astrocitos infectados pueden
proveer de un reservorio viral con gran capacidad para la reactivacin.

Los oligodendrocitos, clulas que promueven la formacin de la envoltura mielnica,
tambin podran estn mnimamente implicados en la DVIH y actan como blanco de
las toxinas celulares inducidas por el VIH-1 en las infecciones oportunistas (24,25).

Mecanismos virales y celulares de dao neuronal

Es ampliamente aceptado que las protenas virales provenientes de las clulas
infectadas, como la gran variedad de productos txicos secretados por las clulas
activadas (infectadas o no infectadas), son los factores principales implicados en los
mecanismos neuropatolgicos subyacente. Una protena viral bien estudiada con
supuestos efectos neurotoxicos es la gp160 de la envoltura. Esta protena, est
constituda por dos protenas asociadas no covalentes: gp120 y gp41. Se ha observado
en cultivos neuronales que la gp120 soluble y en concentraciones bajas, puede daar las
neuronas de varias regiones del cerebro (26,27).

Durante muchos aos se crey que estos daos eran un efecto directo de gp120 sobre
las neuronas, pero evidencias recientes indican que la neurotoxicidad mediada por la
gp120 depende de la presencia de otras clulas, como los macrfagos, clulas de la
microglia, o astrocitos, a travs de un mecanismo indirecto, productor de elementos
txicos (28). Cuando los macrfagos o clulas de la microglia son estimulados por la
gp120, estas clulas producen citoquinas inflamatorias y metabolitos del cido
araquidnico.

Los astrocitos expuesto a la accin de la gp120, responden con cambios citoesquelticos
y funcionales como la induccin de la sintetasa del xido ntrico (11) que deterioran la
capacidad protectora de estas clulas sobre la funcin neuronal.

Los restos de la molcula gp41 insertados en la membrana de clulas infectadas,
tambin han sido implicados en la DVIH (29) ya que poseen un efecto txico directo
mediado por la induccin de xido ntrico en el cerebro infectado (29). La protena Tat
del VIH-1, secretada activamente por las clulas infectadas, tiene la capacidad de
inducir muerte neuronal directa e indirectamente (11,30). En forma directa este
mecanismo neurotxico prolonga el calcio intracelular, estimula la produccin de
intermediarios txicos del oxgeno y activa las caspasas mediadoras de apoptosis (11).

El Tat puede tambin inducir muerte neuronal indirectamente, estimulando a los
macrfagos a secretar metaloproteinasas, las cuales inducen apoptosis neuronal en casos
de DVIH (30).

Adems de las protenas virales, hay otras fuentes de dao neuronal en el cerebro
infectado que incluyen a los productos celulares de las clulas infectadas por el VIH-1.

Los macrfagos activados y clulas de la microglia, infectados o no, pueden producir
dao neuronal a travs de la produccin de xido ntrico, aniones superxido, factor
activador de plaquetas, metabolitos del cido araquidnico, metaloproteinasas y
agonistas del receptor del glutamato (9,11).

Estos factores no solamente estn implicados en la encefalopata VIH sino tambin en
otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la de
Parkinson. El xido ntrico tiene efectos antivirales potentes y acta como
neurotransmisor en concentraciones moderadas, pero en las altas puede estimular una
cascada bioqumica txica para las neuronas (11). El cido araquidnico, precursor de
las prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos est implicado en muchas funciones
biolgicas incluyendo la inflamacin. En LCR se ha observado niveles elevados de
cido quinolnico en asociacin a atrofia cerebral. Este cido es un agonista del receptor
del glutamato producido por los macrfagos activado y/o infectados por el VIH-1 (31) .

La estimulacin del glutamato es necesaria para la funcin y desarrollo neuronal, pero
los niveles excesivos pueden afectar la homeostasis del ambiente neuronal,
particularmente alterando la concentracin intracelular del calcio y reduciendo la
capacidad de la neurona para producir potenciales de accin y liberacin de
neurotransmisores

Respuesta inmune en la DVIH

El rea ms estudiada con la intencin de aclarar los mecanismos de la encefalitis VIH,
es la produccin de citoquinas a nivel del SNC. Mientras que la deficiencia profunda de
la inmunidad celular es el sello del SIDA, est claro que las respuestas inflamatorias de
monocitos y de linfocitos activados ocurre durante la infeccin VIH-1. En el LCR de los
pacientes con SIDA se han encontrado niveles crecientes de citoquinas tanto pro-
inflamatorias ( IL-1, IFN- y TNF-) como antiinflamatorias (TGF- e IL-6) y sus
receptores solubles (32,33). Estos los niveles se correlacionan con la severidad de
sntomas neurolgicos (32, 33).

Se sospecha que tanto los macrfagos activados como los astrocitos, neuronas, y las
clulas endoteliales son la fuente de estas citoquinas pro-inflamatorias en el SNC.
(11,32,33).

Citoquinas tales como TNF- e IL-1 en el cerebro pueden afectar de forma adversa la
funcin de los oligodendrocitos y la secrecin de hormona pituitaria, induciendo la
produccin de fiebre, nuseas y prdida de apetito, todos ellos sntomas generales
asociados a la DVIH (32). El IFN- puede estimular la produccin macrofgica de cido
quinolco, que como ya se ha descripto, estimula y destruye a las neuronas va
activacin del receptor de glutamato (9). Adems de promover la supervivencia viral,
las citoquinas en el cerebro de infectados por el VIH-1 actan como mensajeros entre
varios tipos celulares amplificando la produccin de molculas txicas para las
neuronas.

Otro aspecto fundamental de la respuesta inmunolgica en la encefalitis VIH es la
produccin de quimoquinas en el cerebro. Las quimoquinas, son una familia pequea de
citoquinas producidas tpicamente por clulas daadas e infectadas que actan activando
y atrayendo subgrupos celulares del sistema inmune al sitio de lesin. Las quimoquinas
puede tambin aumentar la expresin de molculas de adhesin en la superficie de
varios tipos celulares, incluyendo las clulas respondedoras y las clulas endoteliales de
la BHE, que colaboran en el ingreso de clulas desde la sangre hacia los tejidos
daados.

En algunos casos, la clula infectada regula la produccin de quimoquinas con el fin de
atraer clulas que aporten una respuesta inmune protectora sobre el tejido. Sin embargo,
si la magnitud de esta respuesta es elevada, se produce la lesin de clulas residentes,
como las neuronas.

Varios estudios han demostrado en el LCR de los pacientes con DVIH una regulacin
especfica de la protena quimioatractante de monocitos ( monocyte chemoattractant
protein-1: MCP-1) (34,35,36). El TNF- es un inductor conocido del MCP-1, y puede
tambin desempear un papel en esta regulacin (34). La produccin de otros
quimoquinas, como las protenas inhibitorias de los macrfagos (MIP-1, MIP-1, o
RANTES), tambin han sido detectadas en el LCR de los pacientes con encefalopata
VIH (34). Estas quimoquinas probablemente aporten otra fuente de toxinas virales y
celulares que afecten la funcin y la supervivencia neuronal (35).

Sin embargo, no todas las respuestas inmunolgicas en el cerebro tienen efectos
perjudiciales.

Adems de los efectos txicos del TNF- descriptos anteriormente, la misma molcula
puede tener efectos neuroprotectores bajo ciertas condiciones (11).

El TGF -, producido en respuesta a IL-1, es la clsica citoquina antiinflamatoria que
logra estabilizar la homeostasis del calcio y estimular caminos anti-apoptticos en las
neuronas. Tanto el TGF- como la IL-1, con acciones aparentemente opuestas, estn en
niveles elevados en los tejidos cerebrales de infectados por el VIH-1 (32,37). Las
quimoquinas MIP-1 y RANTES pueden reclutar clulas inflamatorias en el cerebro, con
el fin de prevenir la muerte neuronal inducida por la gp120 al competir con VIH-1 en su
sitio de unin en los receptores de quimoquinas de las clulas gliales (18).

La fractalquina es otra quimoquina que se expresa altamente en el sistema nervioso
central y su funcin es la de proteger a las neuronas de los efectos txicos del factor
activador de plaquetas y de la protena Tat del VIH-1 (38).

De esta manera algunas citoquinas y quimoquinas pueden proporcionar
neuroproteccin compitiendo con las partculas o protenas virales de la envoltura,
unindose a la clula blanco en los sitios de entrada viral o evitando la liberacin de
sustancias txicas celulares en el cerebro infectados por el VIH-1(39).

Conclusiones

La infeccin viral sistmica por el VIH-1 invade claramente el cerebro, donde tiene la
capacidad de inducir respuestas inflamatorias, neuropatolgicas, y desrdenes
neurolgicos progresivos. Hay evidencia clara que las neuronas son susceptibles al dao
en la encefalopata asociada al VIH pero escasamente infectadas. Los nmeros de
macrfagos y de la microglia infectados as como la cantidad de virus que producen son
demasiado bajos para explicar las reas extensas de la patologa cerebral. Es as
evidente que las respuestas celulares a la infeccin y los efectos de estas respuestas en
diversas poblaciones celulares en el cerebro, son la conexin entre la infeccin VIH-1,
la encefalopata VIH, y la demencia VIH.

El virus ingresa al cerebro a travs de monocitos infectados; los monocitos se
diferencian en macrfagos y el virus puede as replicarse y diseminarse a otros
macrfagos, clulas de la microglia y astrocitos. La fuente de protenas virales de las
clulas infectadas puede afectar directamente la funcin neuronal, o pueden estimular a
otras clulas en el SNC a producir citoquinas o productos txicos. Estos productos
txicos celulares pueden causar lesionar poblaciones neuronales especficas, o pueden
estimular diferentes clulas dentro del SNC, amplificando la respuesta inflamatoria
txica. Algunas clulas pueden responder produciendo molculas defensivas o
protectoras. Normalmente los astrocitos y los oligodendrocitos actan promoviendo la
funcin y la supervivencia neuronal, pero si estas clulas son daadas por la respuesta
inflamatoria, pierden sus funciones neuroprotectoras.

Al reunir todos estos mecanismos, est claro que existe un equilibrio crtico en el SNC
de los pacientes infectados por el VIH-1. Tanto la replicacin viral como los productos
virales, las respuestas antivirales y neuroprotectoras y el dao de las respuestas
inflamatorias, todas ellas compiten durante el curso de la enfermedad y segn sea la
forma que domine, determinar la evolucin de la infeccin. Como ya se ha discutido,
la replicacin viral carece de mayor importancia en el ambiente cerebral, en cambio esta
replicacin y la produccin de productos virales extracelulares estimulan la cascada de
acontecimientos que conducen a la neuroproteccin y neurotoxicidad.. Las
investigaciones en reas de la neuropatogenia han demostrado que un cierto estmulo
inmune en el cerebro puede ser beneficioso, tanto para contrarrestar los efectos
antivirales como para estimular a los neuroprotectores. Sin embargo, si se prolonga la
respuesta inmunolgica, o si la infeccin induce produccin de quimoquinas que puedan
atraer especficamente clulas ms perjudiciales, el resultado es el desencadenamiento
de una neuropatologa potencialmente fatal.

Por ltimo, si bien en los casos de DVIH, la teraputica actual para la infeccin VIH-1
demuestra tener un efecto beneficioso, no significa su total curacin. Ser
imprescindible una mejor comprensin de los mecanismos neuropatognicos inducidos
por el VIH-1 para disear terapeticas y opciones preventivas que alcancen al cerebro y
regulen la respuesta inmune, logrando un equilibrio hacia una ptima neuroproteccin.





















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