PATOGENIA HISTOPLASMOSIS

El estudio de la patognesis de este hongo se ha visto

obstaculizada por la falta de herramientas adecuadas
para alterar la expresin de genes dentro del hongo.
Los avances tecnolgicos han dado lugar a varios
cambios, incluyendo una sistema de transformacin
para eliminar los genes, silenciamiento de ARN, y
insercional mutagnesis usando tumifaciens
tumefaciens. Estas herramientas crean el bases para el
examen de la influencia de los genes o de los
reguladores de genes en el patobiologa de H.
capsulatum.
La transicin de la fase micelial a la levadura es la ms
crtica determinante en el establecimiento de
infection.20 Este argumento es con el apoyo de varios
hallazgos. En primer lugar, es raro encontrar partculas
micelio en los tejidos de los seres humanos o mamferos
con infeccin establecida. Ms bien, comnmente se
detectan las clulas de levadura. En segundo lugar, la
exposicin de H. capsulatum micelios de cido p-
chloromercuriphenylsulfonic (PCMS), un sulfhidrilo
inhibidor, irreversiblemente bloquea la conversin a las
levaduras, pero no altera el crecimiento de las levaduras
o micelios. PCMS-tratada micelios fallan para infectar
animales. Adems de calcio, el hierro es un elemento
esencial requerido para supervivencia de H. capsulatum.
El organismo puede adquirir de hierro de la medio
intracelular por tres medios: la liberacin de hierro de
barrido siderforos, la produccin de una reductasa
frrico, y el pH de la modulacin eliminar el hierro de la
transferrina. -1 ,3-glucano se ha encontrado para ser
un factor de virulencia clave en la patognesis de H.
capsulatum.18 Sntesis de este hidrato de carbono, que
est regulada por una amilasa, y glucano parece unirse
dectin-1 y de ese modo suprimir la generacin de
importante citoquinas proinflamatorias.
Despus de conidios se asiente en los alvolos, que se
unen a la CD11-CD18 familia de las integrinas y se
envolvi por los neutrfilos y macrophages.21 Es
probable que la conversin de micelios a la fase de
levadura transpira, al menos parcialmente, si no
totalmente, intracelularmente. La duracin de la
eliminar rangos de transicin desde horas hasta das.
Despus de la transformacin de los conidios en
levaduras en los pulmones, levaduras migran,
presumiblemente intracelularmente, a los ganglios
linfticos de drenaje locales y, posteriormente, a
rganos distantes ricos en fagocitos mononucleares
(por ejemplo, el hgado y el bazo). Las levaduras crecen
fcilmente dentro de los macrfagos en reposo. La
activacin de celular la inmunidad es necesario para
restringir el crecimiento, y en primaria infeccin de este
brazo de la inmunidad madura por 2 semanas.
En la infeccin pulmonar experimental, los neutrfilos
constituyen uno de los las poblaciones de clulas
importantes que emigran pronto en focos infectados de
lungs.22 Estas clulas son capaces de inhibir el
crecimiento de clulas de levadura. Los componentes
de los grnulos azurfilos expresan actividad
fungisttica, y defensinas tambin inhiben el
crecimiento de la levadura cells.23 Eliminacin de la
neutrfilos murinos aumenta considerablemente la
susceptibilidad de los ratones de inculos subletal con
levadura cells.24 neutrfilos montar una respiratorio
estallan en respuesta al hongo, pero los intermedios de
oxgeno son atrapado intracelularmente. A pesar de la
explosin, hay poca evidencia de que los intermedios de
oxgeno txicos contribuyen a la actividad anti-
Histoplasma de estos fagocitos.
Los macrfagos y las clulas dendrticas son las
principales clulas efectoras en sede de resistencia a
este fungus.21, 25 El destino de las clulas de levadura
en cada uno de estos poblaciones de clulas difieren.
Levadura prolifere dentro descansando mononuclear
fagocitos, pero esta forma es asesinado por las clulas
dendrticas. Como se ha sealado, los macrfagos
engullir levadura a travs de receptores CD11-CD18,
mientras que las clulas dendrticas utilizar el receptor
de fibronectina. La participacin de dos receptores
diferentes puede explicar en parte los diferentes
destinos dentro de estas poblaciones celulares. En los
macrfagos murinos, un alto porcentaje de clulas de
levadura se encuentra en los fagolisosomas. La unin a
los receptores CD11-CD18 y posterior entrada en
macrfagos humanos estn mediadas por choque
trmico protena 60 expresa en la superficie de yeast.26
El hongo debe contender con el contenido adversos
(por ejemplo, proteinasas cidas) de esta intensamente
ambiente hostil. Un mecanismo por el cual las levaduras
sobrevivir es mediante alcalinizacin de las clulas de
levadura phagolysosome.27 elevar el pH de la
compartimento fagoctica de 6,0 a 6,5. Una de las
razones para el mantenimiento de la pH dentro de un
rango estrecho es que las clulas de levadura requieren
hierro para crecer y, si el pH excede de 6,5, que no
pueden adquirir de hierro de la host.21
El xido ntrico producido por los macrfagos murinos
activados es una de las principales mediador de la
actividad anti-Histoplasma. La capacidad de este
nitrgeno intermedia para oxidar el hierro puede
explicar su potente actividad fungicida. Sin embargo, su
influencia en la infeccin humana se desconoce porque
los macrfagos humanos infectados con H. capsulatum
no tienen ha informado que produce xido ntrico. La
interaccin entre los macrfagos humanos y levaduras
difiere sustancialmente a partir de la que se encuentra
con los macrfagos murinos. La primera celda poblacin
monta un estallido respiratorio vigorosa en respuesta a
no opsonizadas levaduras, 21 mientras que las clulas
murinas no menos que se opsonizadas levaduras con el
anticuerpo y por lo tanto quedan inmersas a travs de
receptores de Fc.
Otra diferencia es que las clulas de levadura no residen
predominantemente en fagolisosomas de macrfagos
humanos de plstico unidas, sino ms bien residir en
endosomas. Sin embargo, si los macrfagos humanos
que son adherentes a geles de colgeno se exponen a
las clulas de levadura, masiva fagolisosmico fusin
desarrolla. Este proceso se correlaciona con una
inhibicin pronunciada del crecimiento de las levaduras
de H. capsulatum. Los macrfagos de los individuos
infectados por el VIH se manifiestan defectuoso la
actividad en su interaccin con H. capsulatum. Estas
clulas se unen menos levaduras que las clulas de las
personas no infectadas, y una correlacin directa existe
entre los CD4 + T de clulas y la capacidad de los
macrfagos de obligar a las clulas de levadura. A la
entrada en las clulas, levaduras crecen ms
rpidamente dentro de los macrfagos de los individuos
infectados por el VIH o en los macrfagos que han sido
infectados in vitro con una cepa macrfago-trpico de
VIH. La glicoprotena de la envuelta 120 desde el virus
es responsable de la la inhibicin de la unin de las
levaduras a los macrfagos, 21 pero no la alteracin
caractersticas de crecimiento de las levaduras en los
fagocitos. Dentro de los elementos de la respuesta
inmune adquirida, las clulas T son fundamental en el
aclaramiento del hongo. Los estudios experimentales
indican que ni las clulas B ni anticuerpos influyen en la
resistencia del husped, aunque la los datos son
limitados. Las clulas CD4 + son muy importantes en el
control de infeccin primaria en mice.24 El papel central
de las clulas CD4 + en este especies se apoya en la
constatacin de que en los individuos infectados por el
VIH, la mayora de los casos de histoplasmosis se
desarrollan cuando las clulas CD4 + es menor que
200/L.29 ratones deficientes en clulas CD8 + se vean
afectados en su capacidad para reducir la carga de
hongos, pero eventualmente pueden eliminar la hongo.
Del mismo modo, los ratones knockout 2-
microglobulina que carecen de CD8 + T las clulas y de
los principales complejos de antgenos de
histocompatibilidad I son ms susceptibles a la infeccin
que los controles, pero que son capaces de esterilizar
tissues.24 En contraste, en la infeccin secundaria, las
clulas de la ausencia de las clulas CD4 + o CD8 +
disminuye la eficiencia de eliminacin de levadura, pero
los ratones sobreviven. La la prdida de la inmunidad
protectora slo se desarrolla cuando ambos
subconjuntos son eliminado. La principal contribucin
de las clulas T a la defensa del husped es la liberacin
de citoquinas que finalmente activan los fagocitos
mononucleares. Bloqueo endgena de interfern- o
ratones congnitamente deficientes en este linfocinas
son excepcionalmente susceptibles a infection.24 Otras
citoquinas en ratones que son necesarios para el
despacho de acogida son la interleucina-12 y factor de
necrosis tumoral-. El bloqueo de la produccin
endgena de cualquiera de stas conduce a la muerte
de los ratones. El efecto de la interleucina-12 est
mediada a travs de la induccin de interfern-.24
Curiosamente, la interleucina- 12 es importante en la
infeccin primaria, pero no en la reexposicin
histoplasmosis.24 factor de necrosis tumoral- y el
interfern- son tanto necesaria para el control de la
infeccin primaria y la antigua se requiere para
secundaria infection.24 In vitro, el interfern- activa
los macrfagos peritoneales murinos recombinantes
para inhibir el crecimiento de clulas de levadura. Los
macrfagos de otra fuentes de tejidos son o no
responde a este estmulo o requieren coestimulacin
con lipopolysaccharide.21 La accin anti-Histoplasma de
interfern- est mediada mediante la limitacin de la
adquisicin de hierro, y este efecto puede ser revertido
por la exposicin a otros iron.28 macrfagos humanos,
por otra parte, no responden al interfern- humano
recombinante para inhibir la clula de levadura
crecimiento.21 Las citoquinas que activan estas clulas
son factor estimulante de colonias de macrfagos,
granulocitos y macrfagos factor estimulante de
colonias, y la interleucina-3, 21 pero el mecanismo por
lo que estas citoquinas inducen la actividad fungisttica
no ha sido establecido.
Aunque la infeccin est limitada por la inmunidad
mediada por clulas, tejidos no se esterilizan. Los
individuos infectados contienen levaduras, algunos de
los cuales siendo viables durante muchos aos. Los
organismos latentes representan poco riesgo a menos
que el individuo se inmunosuprimidos como resultado
de la potente agentes inmunosupresores utilizados para
combatir diversas afecciones clnicas inmunosupresores
o virus tales como el VIH. El estado metablico de la H.
capsulatum en los tejidos es desconocida. Es probable
que algunas de las levaduras siendo viable, porque las
personas que han pasado de endmica reas no
endmicas hace muchos aos pueden haber reactivado
la infeccin. La cascada de eventos inmunolgicos que
conduce a la activacin de esta forma de la infeccin
permanece en gran parte desconocida, sin embargo, los
informes de los pacientes desarrollar histoplasmosis
diseminada despus del tratamiento con anticuerpos
monoclonales anticuerpo de factor de necrosis tumoral-
puede implicar esta citosina reactivation.30 en un
modelo murino de histoplasmosis reactivacin tiene
han desarrollado que deben facilitar los estudios del
organismo y el acoger en esta forma de infeccin. En
los ratones, las clulas CD4 +, CD8 +, y un Thy-1.2, CD4-,
CD8-clula debe ser eliminado para lograr la infeccin
progresiva. Las clulas B tambin parecen ser
importantes en la gravedad de la reactivacin
enfermedad. El sello distintivo de la respuesta del tejido
a este hongo es el desarrollo de caseificantes o
granulomas no caseosos en la que el calcio puede
depositarse (fig. 264-4). El granuloma se compone de
una mezcla de fagocitos mononucleares y linfocitos T,
clulas principalmente. La supuesta funcin del
granuloma es para contener el crecimiento de hongos.
Aunque el interfern- y factor de necrosis tumoral-
son importantes en la generacin de granulomas form
en respuesta a otros microbios, neutralizacin de estas
dos citoquinas no impide su formacin en respuesta a
H. capsulatum. La organizacin del Histoplasma
granuloma se ha caracterizado en hgados de los
ratones y los pulmones. CD4 + y Clulas CD8 + estn
presentes en los granulomas de los ratones.
Composicin de clulas T es policlonal y estas clulas
son la fuente de interfern- y la interleucina- 17. Los
macrfagos son la fuente principal de necrosis tumoral
factor de-.31 Inflamacin granulomatosa organizado
se observa tpicamente en enfermedad autolimitada.
Por el contrario, en la histoplasmosis diseminada
progresiva, la apariencia histopatolgica ms comn de
tejido es un afluencia masiva de los macrfagos con
linfocitos dispersos. Wellcircumscribed granulomas son
con frecuencia presentes, y la falta de un respuesta
inflamatoria organizada es indicativo de un celular
perturbado respuesta inmune. De vez en cuando, la
respuesta inflamatoria en mediastnicos ganglios
linfticos es exagerada, dando lugar a granulomas
excesiva seguido de la formacin de la fibrosis. La
progresiva cicatrizacin puede afectar a la la
permeabilidad de las vas respiratorias y mayores
sangre vessels.32 En la infeccin experimental, ya sea
cutnea o in vitro de tipo retardado Se detectan
respuestas de hipersensibilidad a los antgenos de H.
capsulatum aproximadamente 2 semanas despus de
exposure.24 En los seres humanos, de tipo retardado
respuestas de hipersensibilidad se manifiestan dentro
de 3 a 6 semanas despus de la exposicin. 33 Estos
valores son slo aproximaciones, porque la precisin
momento en el que los individuos estn expuestos en
las zonas endmicas es excepcionalmente difcil de
determinar. Reexposicin al H. capsulatum en
sensibilizado previamente los individuos se caracteriza
por una respuesta de los tejidos ms rpida. Este
hallazgo no es sorprendente debido a H. capsulatum
induce un recuerdo respuesta en la que el sistema
inmune reacciona en un tiempo mucho ms corto
marco. La infeccin por H. capsulatum produce una
amplia gama de clnicas y manifestaciones patolgicas
que deben ser reconocidos para diagnosticar y tratar a
las personas que sufren de este hongo correctamente.
Un resumen de la manifestaciones clnico-patolgicas se
representa en TABLA
INFECCIONES AGUDAS
Estos pueden ser o bien ser una infeccin primaria o
una reinfeccin.
La infeccin primaria aguda
La gran mayora de las infecciones primarias (ms del
90%) no se reconocen mdicamente. Por lo general, son
asintomticas o resultar en leve gripe-como
enfermedad por la cual las personas no buscan atencin
mdica. Sin embargo, hay una pequea proporcin de
pacientes que se vuelven abiertamente enferma. El
principal factor determinante para el desarrollo de los
sntomas es probable que sea el tamao del inculo,
aunque las diferencias en virulencia de la cepa no puede
ser excluded.34, 35 Otros factores incluyen la edad y las
enfermedades subyacentes. Por lo tanto, los adultos
mayores, los menores de 2 aos mayor de edad, y las
personas cuyos sistemas inmunolgicos estn
comprometidos son ms propensos a desarrollar
sntomas de la enfermedad diseminada progresiva. En
los que se enferman, el tiempo de incubacin tpico es
de 7 a 21 das, y la mayora de los individuos se
manifiestan los sntomas por da 14,34-36 fiebre que
puede llegar a 42 > C, dolor de cabeza, tos seca,
escalofros y dolor en el pecho son los sntomas ms
comunes observaron. Este ltimo se describe
generalmente como una molestia retroesternal, aunque
en una epidemia en los nios, que era con ms
frecuencia se encuentra en la parte anterior chest.36
dolor torcico pleurtico es infrecuente. Se cree que el
dolor en el pecho que es causada por la ampliacin de
los ganglios linfticos mediastinales o hiliares, o ambos.
Malestar, debilidad, fatiga, mialgias y se observan en un
porcentaje claramente menor de pacientes. La mayora
de los sntomas se resuelven en 10 das, pero puede
persistir por varias semanas si hay una exposicin a un
inculo pesado. aguda pulmonar infeccin puede ir
acompaada de un nmero de reumatolgica
manifestaciones. Artralgias, eritema nudoso y eritema
multiforme estn presentes en aproximadamente el 6%
de los pacientes, la mayora de los cuales son mujeres37
En algunos casos, estas manifestaciones de
histoplasmosis puede ser el presentar denuncia. Frank
artritis es claramente poco comn. Los hallazgos fsicos
en histoplasmosis pulmonar aguda son mnimos.
Crepitaciones se puede detectar en la auscultacin de
los pulmones y, rara vez, hepatoesplenomegalia. Las
caractersticas radiogrficas son comunes caracterizada
por una neumonitis desigual que finalmente se calcifica
y linfadenopata hiliar (fig. 264-5). Si una gran
exposicin que ha ocurrido, numerosas manchas de
neumonitis que calcifican puede desarrollar y stas
producen la llamada apariencia perdigones en la
radiografa de trax. 34 derrames pleurales son
claramente infrecuentes. El blanco recuento de clulas
de sangre es por lo general dentro del rango normal,
pero aproximadamente 30% de los pacientes tendrn
leucocitosis o leucopenia durante el curso de esta
infeccin. Otra anormalidad de laboratorio es un
aumento transitorio en el nivel de fosfatasa alcalina
srica. Estudios de la funcin pulmonar, realiza en slo
unos pocos pacientes, han demostrado reversibles
restrictiva defectos, deterioro de la capacidad de
difusin del pulmn para el monxido de carbono
(DLCO) y obstructiva defects.38 Por lo menos el 6% de
los pacientes que adquieren la histoplasmosis sufren de
aguda pericarditis.39 Esta cifra puede subestimar la
verdadera incidencia porque slo los ms afectados
busque atencin mdica. Dolor torcico precordial y
fiebre son frecuentes. Una alta proporcin de pacientes
reportan una enfermedad respiratoria de
aproximadamente 6 semanas antes de la inicio de la
pericarditis. Un roce pericrdico se ausculta en ms de
75% de los pacientes con pericarditis, y pulso paradjico
es tambin presente en ms de 75%. Una silueta
cardaca agrandada es por lo general se ve en
radiografa de trax. Alteraciones electrocardiogrficas
indicativo de pericarditis-por ejemplo, la elevacin del
segmento ST- a menudo se observan. Slo un pequeo
porcentaje de individuos desarrollar taponamiento
cardaco. La causa probable de la pericarditis no es
invasin directa del organismo, ya que rara vez se
encuentra en el tejido muestras o en el lquido
pericrdico, sino ms bien la granulomatosas
inflamatorias respuesta que se monta en los ganglios
linfticos mediastnicos adyacentes al pericardio.
Histoplasmosis pulmonar aguda debe distinguirse de la
gripe y de otras formas de extrahospitalaria
pneumonia.40 Este tarea es difcil, a menos que se
obtenga una historia de exposicin a fondo. De Ms
preocupante, sin embargo, son los pacientes que
presentan mediastinal linfadenopata. Este hallazgo se
considera a menudo es causada por una malignidad
hematolgica en lugar de la histoplasmosis. En tales
casos, los pacientes pueden someterse a
procedimientos quirrgicos innecesarios en un intento
para establecer un diagnstico. La sarcoidosis tambin
debe ser considerado y distinguir entre la
histoplasmosis y la sarcoidosis puede ser difcil en el
mejor. Ambos pueden tener caractersticas
histopatolgicas similares, y el suero niveles de la
enzima convertidora de angiotensina son elevados en
cada disease.41 As, en todos los pacientes que
presentan linfadenopata mediastinal o hiliares, es
sumamente importante que la histoplasmosis ser
considerado en el diagnstico diferencial de los
pacientes que residen o han sido recientemente en una
regin endmica. A ghon calcificaciones complejos y
pulmonar son comunes en los sanado histoplasmosis
pulmonar. Otro rasgo caracterstico de infeccin
primaria por resolver es la presencia de esplnica o
heptica calcificacinciones. De hecho, la presencia de
estos en una radiografa de rutina debe considerarse
una prueba de la histoplasmosis resuelto si el paciente
tiene estado en un rea endmica. Aunque
calcificaciones esplnicas y hepticas tambin se seala
en san la tuberculosis, la causa ms probable de estos
resultados permanece histoplasmosis porque la
incidencia de la tuberculosis en el Estados Unidos es
mucho menor que la de la histoplasmosis. Una nueva
infeccin aguda No es raro para los que residen en
reas endmicas para ser expuesto ms de una vez al H.
capsulatum. Los que estn reexposed a un gran inculo
en zonas muy endmicas presentar con una ms suave
gripe-como enfermedad. El inicio puede empezar
dentro de los 3 das, lo que es ms corto que en la
infeccin primaria. La caracterstica radiografa de trax
es uno de los numerosos pequeos ndulos que se
encuentran dispersos difusamente lo largo de ambos
campos pulmonares. Esta caracterstica se ha
denominado miliar granulomatosis. Linfadenopata
hiliar o mediastinal es ausente. La duracin de la
enfermedad suele ser ms breve que en la enseanza
primaria infection.

COMPLICACIONES DE HISTOPLASMOSIS PRIMARIA
Histoplasmoma Una complicacin muy infrecuente de
histoplasmosis primaria es el desarrollo de una lesin
masiva que se asemeja a un fibroma.43 Cuando brota,
se se encuentra con mayor frecuencia en el pulmn. En
lugar de resolver, un nido de infeccin agranda
gradualmente durante aos para formar una masa
concntrica. Presumiblemente, el crecimiento es
causado por la persistente estmulo antignico de la
levaduras. Se compone de inflamacin activa en la
periferia y tejido fibroso dentro de la esfera interior y,
finalmente, el centro porcin calcifica.
Radiogrficamente, el histoplasmoma puede tener un
ncleo central de calcio o anillos de calcio, y estos
resultados son til en la distingue de un crecimiento
neoplsico. Granuloma mediastinal y Fibrosis Otra
complicacin de la infeccin primaria es un
agrandamiento masivo de los ganglios linfticos del
mediastino que es causada por la granulomatosa
inflamacin montado en respuesta a la fungus.34 El
dimetro de estos nodos pueden alcanzar 8 a 10A cm.
Los nodos son caseosa y contienen una cscara fibrosa
que puede ser de hasta 5 mm de espesor. A menudo,
este proceso es asintomtica. Ocasionalmente, sin
embargo, los nodos pueden incidir en principales vas
areas y poner en peligro el intercambio gaseoso.
Durante el proceso de curacin, el tejido fibrtico
puede causar la retraccin de las vas respiratorias, que
conduce a posta neumonas obstructivas, hipoxemia, y
bronquiectasias. La fibrosis Tambin puede restringir el
esfago o la vena cava superior, lo que resulta en
disfagia, sndrome de la vena cava superior o both.43,
44 Depsitos de calcio que se originan dentro de los
pulmones producen de vez en cuando litoptisis. Ms
comn, sin embargo, es la penetracin del ampliada,
linfticos calcificados en las vas respiratorias y la
generacin de partculas de de calcio que puede ser
expectorado. Si la masa calcificada es grande, las vas
respiratorias obstruccin puede sobrevenir. Otra
consecuencia de linfticos es la creacin de senos o
fstulas entre las vas respiratorias y el pericardio o
esophagus.43
Una consecuencia rara pero grave de afectacin
mediastnica es mediastinal fibrosis.45 Este sndrome es
similar a la observada con la tuberculosis, en el que la
infeccin conduce a una deposicin masiva de tejido
fibrtico en el mediastino (fig. 264-6). El mecanismo que
subyace a esta respuesta inmune exuberante es
desconocido. Sin embargo, parece que no se activa por
un nmero masivo de levadura, porque se observan con
poca frecuencia en las lesiones. La reaccin al antgeno
o antgenos de H. capsulatum ha de ser especfica del
host, en base a su desarrollo infrecuentes. Si existe
algn loci genticos de susceptibilidad para esta
entidad, que no se han identificado. La invade fibrosis
en todas las estructuras del mediastino, incluyendo las
vas respiratorias principales, vena cava superior, y el
esfago. Los sntomas que surgen de el proceso
fibrtico son atribuibles a la reduccin de la
permeabilidad de estas estructuras. La hipoxemia, falta
de aire, superior vena sndrome de cava y disfagia
puede sobrevenir como el proceso fibrtico progresa.