Prof.

Alvaro Jimenez Kairuz

alvaro@fcq.unc.edu.ar
Departamento de Farmacia
Facultad de Ciencias Qumicas
Farmacotecnia I
Bibliografa Sugerida
Attwood, D. Sistemas dispersos. En: Aulton, ME., Ed. Farmacia, la ciencia del diseo de las formas
farmacuticas. 2 ed., Elsevier, Madrid, 2004; Captulo 6, pp 70-100.-
Billani, M. Soluciones. En: Aulton, ME., Ed. Farmacia, la ciencia del diseo de las formas farmacuticas. 2
ed., Elsevier, Madrid, 2004; Captulo 21, pp 309-322.-
Burguess, D.J. Colloids and colloids drug-delivery system. In: Swarbrick, J., Ed. Encyclopedia of
pharmaceutical technology, 3
th
ed. Informa Healcare USA Inc., New York, 2007, pp 497-508.-
1
2 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
Es un sistema disperso conteniendo al menos dos
componentes, una fase dispersa distribuida en forma de
partculas o gotitas en el seno de otro componente, la fase
continua.
Caractersticas de la fase dispersa
Dimensiones: 1,0 nm a 1,0 m
Constituidas por: molculas muy grandes (polmeros coloidales)
partculas muy pequeas
3 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
La mayora de las estructuras biolgicas son de naturaleza
coloidal
Hay dispersiones coloidales macromoleculares en el cuerpo
(enzimas, protenas)
Utilizados en diagnstico por imgenes
Adyuvantes para mejorar farmacoterapia y/o estabilizar
formulaciones
Estabilizar en emulsiones o suspensiones (macromolculas)
Aumentar la solubilidad aparente de frmacos poco solubles
Aumentar la biodisponibilidad de frmacos
Aumentar la estabilidad de frmacos (Proteccin del principio activo)
Incrementar la respuesta inmune
Liberacin controlada y Drug targeting
Nuevos sistemas de liberacin (nanopartculas, liposomas, complejos
macromolculares)
Pueden ser utilizados en la preparacin de formas
farmacuticas tpicas, orales, parenterales o de inhalacin.
4 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
Sobre la base de la interaccin fase dispersa fase
continua:
1. Lioflicos (miscibles)
2. Liofbicos (no-miscibles)
3. Coloides de asociacin: las molculas de la fase
dispersa son solubles en la fase continua, y
espontneamente se autoagregan o asocian para formar
agregados supramoleculares con dimensiones coloidales.
5 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
lioflicos liofbicos
Fase dispersa
Macroscpicamente: simple
fase
Macromolculas (protenas,
carbohidratos, etc.)
Macroscpicamente: mltiples
fases
Partculas muy pequeas distribuidas
mas o menos uniformemente
Interaccin fase
dispersa-dispersin
Alta - fuerte Baja - pobre
termodinmicamente
Estables (formacin
espontnea)
Inestables (requiere aporte de
energa)
Mtodos de dispersin Simple mezclado
Molinillos coloidales, ultrasonidos,
etc.
S T A G
Energa libre de Gibbs
6 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
Dispersores de alta performance
Tipo Ultraturrax
(homogeinizacin-molienda)
7 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
Agitadores mecnicos
(paletas, hlices, anclas, etc.)
(homogeinizacin)
8
Homogeinizadores de alta
presin (2000 30000 psi)
Ultrasonidos (sonicadores)
(disminucin de tamao de partculas)
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 9
La fase interna por su tamao le confiere al sistema
propiedades particulares:
1. Tamao y forma de las partculas coloidales
2. Cinticas: Movimiento Browniano, viscosidad y smosis
(lenta difusin y sedimentacin)
3. pticas: Dispersin de la luz (Efecto Tyndall)
4. Elctricas: La superficie de las partculas coloidales estn
cargadas elctricamente con respecto al medio dispersante
10 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
La mayora de las superficies adquieren una carga elctrica
cuando entran en contacto con un medio acuoso; los
principales mecanismos son:
Disolucin inica
Ionizacin: la carga depende de la ionizacin de los grupos superficiales.
Adsorcin inica: superficie adquiere carga por adsorcin desigual de
iones de carga opuesta.
La doble capa elctrica: superficie cargada, que atrae contraines (carga
opuesta) y repele co-ines.
11 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
12 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
La teora general de DLVO puede utilizarse
para describir las interacciones entre las
partculas coloidales.
Esta teora considera dos tipos de fuerzas: Repulsin y Atraccin.
ENERGA POTENCIAL DE REPULSIN = VR
ENERGA POTENCIAL DE ATRACCIN = VA
LA ENERGA VR Y VA EST EN FUNCIN DE LA DISTANCIA ENTRE
PARTCULAS.
LA ENERGA TOTAL ENTRE PARTCULAS COLOIDALES = VT
VT = VR + VA
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 13
Movimiento browniano + interaccin entre partculas
Contactos permanentes (coagulacin)
Contactos temporales (floculacin)
Rebote y dispersin permanente (sistema coloidal estable)
VT = VR + VA (CURVA CONTINUA)
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 14
Mximo primario > energa trmica
dispersin estable
Mnimo secundario < energa trmica
floculado
Si una partcula se aproxima de la
distancia e hasta b, debe superar un
mximo de repulsin Vm antes de
alcanzar el mnimo primario de
atraccin V
P
donde la coagulacin es
irreversible.
Vp = mnimo primario de atraccin de
partculas, el proceso es irreversible se
produce coagulacin.
Vm = mximo de repulsin de
partculas y corresponde a un
potencial Z aproximado de 50 mV
(alto potencial Z).
Vt = mnimo secundario de
atraccin: es dbil y reversible. La
enega trmica de partculas es muy
pequea, el movimiento browniano
es suficiente para desagregar las
partculas y la coagulacin es
reversible: floculacin.
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 15
Distribucin por tamaos y potencial electrocintico
Dispersin de la luz (dynamic light scattering)
16 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
Delsa-Nano C, (Becman Coulter) Specifications
Size Range: 0.6 nm - 7m
Zeta Potential Range: -100mV - +100 mV
Concentration Range: 0.001% - 40%
pH Range: 1 13
Measurement Temperature Range: 10 C - 90 C
Environmental Operating Specifications: Temperature: 10 C - 40 C Humidity: 0 -
90% w/o condensation
Light Source: Laser diode, 658 nm, 30 mW
Scattering Angle: 15, 30, 160
Sample Cell: Size cell (0.06 mL, 0.9 mL), Flow cell (0.7 mL), High concentration
cell (1 mL), Solid surface cell (0.7 mL)
Distribucin de tamaos
Parmetros
Intensidad
Temperatura
Viscosidad
ndice de refraccin
Resultados
Dimetro (radio
hidrodinmico)
ndice de polidispersidad
Coeficiente de difusin
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 17
R
h
=k T / (D
0
6
0
)
Ecuacin de Stokes Einstein
Clculo del radio hidrodinmico
Forma
Microscopa electrnica (TEM,
SEM, AFM)
Separacin
Ultra centrifugacin
Ultra centrifugacin analtica
18 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
Son agregados o asociaciones supramoleculares de
molculas anfipticas con actividad superficial.
Agentes tensioactivos (AT), molculas anfiflicas
Concentracin micelar crtica (CMC)
Porcin
polar
Porcin
apolar
CMC
19 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
20 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
4 nm
Bicapas lamelares
21 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 22
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 23
Modificadores de las propiedades biolgicas
Enhancers (transdermales, rectales, etc.)
Modificadores de propiedades farmacotcnicas y biofarmacuticas
Solubilizantes, Sistemas micelares o coloides de asociacin (asociaciones
supramoleculares de AT)
Agentes de suspensin (AT en la interface slido-lquido)
Agentes emulgentes: emulsiones y microemulsiones (AT en la interface
lquido-lquido)
Agentes humectantes (AT en la interfase slido-slido)
Se han incoporado nuevos sistemas contituidos por:
LIPOSOMAS (vesculas lamelares de AT fosfolpidos)
NIOSOMAS (vesculas lamelares de AT no inicos)
24 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
Transferencia espontnea de un compuesto poco soluble desde
la fase bulk hacia algn sector del agregado supramolecular.
La solubilidad aparente de compuestos poco solubles aumenta
por la incorporacin en las micelas.
Concepto de Solubilidad total (S
Total
)
S
total
= S
ac
+ cantidad de frmaco incorporado en la micela
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CMC
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 26
CMC
Debajo de la CMC el AT est como monmero
Por encima de la CMC las micelas estn en
equilibrio con los monomeros del AT
T
e
n
s
i

n

s
u
p
e
r
f
i
c
i
a
l

(

)
27 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 28
Numero de agregacin (N) = aprox. 100 monmeros para una micela
estndar
Capacidad de carga de una micela = 1-2 molculas de sustrato por cada
monmero de TA
29 Dr. Alvaro Jimenez Kairuz
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 30
OH
O H
OH
OH
O H
O H
O H
OH
O H
OH
O
O H
O H
OH
O
O
O
R
O H
OH
OH
O
O
O
R
O H
O
OH
O
O
O
R
O
R
- H
2
O
O
O
OH
O
O
O
R
O
R
O
R
+ H
2
0
1, 4 SORBITAN
+
+ H
2
0
+ H
2
0
1, 4 SORBITAN TRIESTER
SORBITOL
1, 4 SORBITAN
1, 4 SORBITAN SESQUIESTER
ESTERES DE ACIDOS GRASOS DEL SORBITAN
O
OR H
Spam
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Polisorbato 80 5%
Monolaurato de sorbitan (Span 20)
Span
Monopalmitato de sorbitan (Span 40)
Polisorbatos o Tween 20, 60, 80.......
Esteres de sorbitan - POE
Tween 80
Monoteres de Polietilenglicol (Brij

)
Brij 52 (cetil ter)
POE (castor oil) - Cremophor

BHL = 12-17
POE estearatos - Myrj

BHL = 9.7 18.4

POE POP (copol) - Poloxamer

BHL variado
TA no inicos
Relacin entre el nmero de unidades de oxietileno en agentes
tensioactivos no inicos a 25C (tomado de K. Shinoda)

CH
3
-(CH
2
)
8
-C
6
H
4
-O-(CH
2
-CH
2
-O-)
n



n CMC(moles/L) PM g%p/v
9,5 8,5.10
-5
637 5.41.10
-2
15 1,2.10
-4
879 1,05.10
-2
20 1,5.10
-4
1089 1,60
-2
30 2,4.10
-4
1539 3,70.10
-2
TA no inicos: polisorbatos
Cantidades excesivas:
Costo
Posible toxicidad, irritacin
Efecto detergente sobre las mucosas del TGI
Efecto sobre la aireacin del producto
Pueden reducir la biodisponibilidad
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 35
En una mezcla de surfactantes compuesta
por: x de A y (1-x) de B:
BHL
mezcla
= x BHL
A
+ (1-x) BHL
B
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 36
El BHL resultante de mezclar cantidades iguales Polisorbato 80
(BHL 15.0) y monooleato de sorbitan 80 (BHL 4.3) es
BHL
mezcla
= (1/2) 15 + (1/2) 4.3
BHL
mezcla
= 9.65
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Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 38
ormulacin peditrica polivitamnica

Solucin de vitaminas A, D y C

Nombre comercial: TRI-VI-SOL

Vitamina A Palmitato 833.300 UI*
Vitamina D (ergocalciferol) 166.600 UI**
Vitamina C (cido ascrbico) 8,300 g

Excipientes

Tocoferoles mixtos 0,028 g
Polisorbato 80 19,200 g
Glicerina 41,730 g
Hidrxido de sodio 2,065 g
Metilparabeno 0,211 g
Propilparabeno 0,023 g
Sacarina sdica 0,088 g
Aromatizante 0,313 g
Agua destilada csp 100 ml

* 1 g equivale a 1,82.10
6
UI
** 1 mg equivale a 40.000 UI

Cada 0,6 ml contiene:
Vitamina A (palmitato) 5.000 UI
Vitamina D (calciferol) 1.000 UI
cido ascrbico 50 mg

Formulacin polivitamnica peditrica (Trivisol)
Pocin de Fenobarbital
componentes Cantidad
Fenobarbital 0,4 g
Polisorbato 80 8,0 g
Ciclamato sdico 0,5 g
Esencia de limn 0,25 mL
cido ctrico 0,2 g
Glicerina 4,0 g
Metilparabeno 0,1 g
Agua destilada c.s.p. 100 mL
Punto de enturbiamiento y separacin de fases
Cuando se calienta una dispersin de un tensioactivo no
inico, se enturbia a determinada temperatura, llamada punto
de enturbiamiento o cloud point.
Por encima de esta temperatura la dispersin se separa en 2
fases.
El punto de enturbiamiento se define como la temperatura por
encima de la cual el tensioactivo precipita.
Esto se debe a la deshidratacin de las cabezas polares del
tensioactivo, disminuyendo su hidroflia y su HLB.
El tensioactivo es cada vez ms lipoflico, aumentando la
tendencia a la agregacin y precipitacin.
El punto de enturbiamiento de los tensioactivos es muy
importante en:
Formulacin de suspensiones y emulsiones;
solubilizacin de principios activos.
El punto de enturbiamiento debe ser alto para evitar la
precipitacin del tensioactivo a la temperatura en que se
prepara la dispersin.
La presencia de principios activos, aditivos y electrlitos puede
disminuir el punto de enturbiamiento.
Por ejemplo: el sorbitol al 25 % reduce el punto de
enturbiamiento del tween 80 de 83 C a 64 C.
Punto de enturbiamiento y separacin de fases
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 41
T
krafft
CMC
c
T
Micelas +
Monmeros
Solucin
Cristales +
Monmeros
diversos tipos de
agregados
COAGEL
Cristal lquido, con una
estructura altamente
empaquetada.
Su estructura microscpica muestra un empaquetamiento cerrado de
capas lamelares que producen patrones caractersticos de difraccin
de rayos X
Dr. Alvaro Jimenez Kairuz 42
Frmaco CMC (M) N

9,2.10
-2
9

1.0.10
-1
12


1,9.10
-2
11

O
NH
2
+
OH
C H
3
CH
3
Cl
-
propranolol
clorhidrato
N
S
NH
+
Cl
CH
3
C H
3
Cl
-
clorpromazina
clorhidrato
NH
+
O CH
3
CH
3
difenhidramina
clorhidrato
Cl
-