de antibiticos betalactmicos son las pe- nicilinas y las cefalosporinas que fueron, adems, los primeros en llegar al merca- do farmacutico. Ms recientemente se ha ampliado el grupo con los monobactames y, sobre todo, con los carbapenemes. Otra incorporacin relevante han sido los inhi- bidores de las betalactamasas que, admi- nistrados conjuntamente, mejoran no- tablemente la cobertura para ciertos microorganismos clave que se haban he- cho progresivamente resistentes a algunos de los compuestos de referencia. Clasificacin y actividad antibacteriana La estructura bsica de las penicilinas con- siste en un anillo tiazolidnico, el anillo be- talactmico (esencial para la actividad an- tibacteriana) y una cadena lateral (en gran parte determinante del espectro y la far- macocintica). La clasificacin de las penicilinas (tabla 1) se basa en su estruc- tura qumica pero tiene una buena corre- lacin bacteriolgica. As las bencilpenici- linas y las isoxazolilpenicilinas son activas fundamentalmente sobre grampositivos, siendo estas ltimas resistentes a la peni- cilinasa producida por Staphylococcus aureus. Las aminopenicilinas, amidinope- nicilinas, carboxipenicilinas y ureidopeni- cilinas amplan el espectro a los gramne- gativos, pero la actividad sobre los grampositivos puede ser menor (carboxi- penicilinas, ureidopenicilinas) o nula (ami- dinopenicilinas). La cobertura de anaero- bios vara en funcin del frmaco y la especie, mientras que dentro del espectro de los gramnegativos la cobertura de Pseu- domonas aeruginosa slo la ofrecen las car- boxipenicilinas y las ureidopenicilinas. En el mercado farmacutico espaol tambin disponemos de tres inhibidores de beta- lactamasas, el cido clavulnico (combi- nado con amoxicilina) y dos derivados sul- fnicos del cido penicilnico (sulbactam combinado con ampicilina y tazobac- tam combinado con piperacilina); los tres compuestos tienen una actividad muy si- milar y mejoran la cobertura sobre todo frente a S. aureus, Haemophylus influenzae y Moraxella catarrhalis, Bacteroides, y al- gunas enterobacterias. La estructura bsica de las cefalosporinas consiste en un ncleo cefmico (fusin de un anillo betalactmico y otro dihidrotia- znico, esencial para la actividad antibac- teriana) y dos cadenas laterales (en gran parte determinantes del espectro y la far- macocintica). Se han propuesto diferen- 3356 ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I) J.M. Arnau de Bols, X. Castells Cervell, D. Rigau Comas y A. Vallano Ferraz Servei de Farmacologia Clnica. Hospital Universitari Vall dHebron. Fundaci Institut Catal de Farmacologia. Universidad Autnoma de Barcelona. Medicine 2002; 8(63): 3356-3368 TABLA 1 Clasificacin de los betalactmicos Grupo-subgrupo Frmaco Penicilinas Bencilpenicilinas Bencilpenicilina (penicilina G) Fenoximetilpenicilina (penicilina V) Isoxazolilpenicilinas Cloxacilina Aminopenicilinas Amoxicilina Ampicilina Bacampicilina Metampicilina Pivampicilina Amidinopenicilinas Pivmecilinam Carboxipenicilinas Ticarcilina Ureidopenicilinas Mezlocilina Piperacilina Inhibidores de betalactamasas cido clavulnico Amoxicilina + cido clavulnico Sulbactam Ampicilina + sulbactam Tazobactam Piperacilina + tazobactam Monobactams Aztreonam Carbapenems Imipenem Meropenem Cefalosporinas Primera generacin Orales Cefradoxilo Cefalexina Cefradina Parenterales Cefalotina Cefapirina Cefazolina* Segunda generacin Orales Cefaclor Cefuroxima-axetilo Cefprozilo Parenterales Cefamandol* Cefonicida* Cefoxitina Cefuroxima Tercera generacin Orales Cefixima Cefpodoxima proxetilo Ceftibuteno Parenterales Cefminox Cefoperazona* Cefotaxima Ceftazidima Ceftizoxima Ceftriaxona* Cuarta generacin Parenterales Cefepima Cefpiroma *Cefalosporinas con estructuras relacionadas con la cadena metiltiotetrazol. Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. tes clasificaciones para las cefalosporinas basadas en sus caractersticas qumicas, biolgicas, microbiolgicas y farmacolgi- cas. Ninguna es completamente satisfac- toria desde un punto de vista prctico y habitualmente la clasificacin de las cefa- losporinas suele hacerse por generaciones ms que por las caractersticas de su es- tructura qumica. Inicialmente esta clasi- ficacin consideraba tres generaciones y tena en cuenta la cronologa de la co- mercializacin de cada compuesto; la in- novacin de las nuevas generaciones de cefalosporinas fue tanto farmacocintica como, sobre todo, bacteriolgica. Actual- mente la clasificacin por generaciones tiene la utilidad de separar distintos per- files de actividad antibacteriana. Aunque inicialmente los nuevos compuestos de las nuevas generaciones solan ser de admi- nistracin parenteral exclusiva, se han ido investigando y comercializando compues- tos de administracin oral; debido a la relevancia de esta caracterstica, en la ta- bla 1 se separan dentro de cada genera- cin los compuestos de administracin oral de los de administracin parenteral. En general las cefalosporinas cubren tan- to grampositivos como gramnegativos y algunas ofrecen una buena cobertura para P. aeruginosa y anaerobios. Frente a los grampositivos suelen ser ms acti- vas las de primera generacin, mientras que para los gramnegativos suelen ser ms activas las de generaciones poste- riores (las de tercera ms que las de se- gunda). Frente a P. aeruginosa slo son suficientemente activas algunas de ter- cera generacin, mientras que frente a anaerobios como Bacteroides fragilis la ms activa es un compuesto de segunda generacin. Cefepima y cefpiroma, con- sideradas cefalosporinas de cuarta ge- neracin, ofrecen una buena cobertura de grampositivos y su espectro entre los gramnegativos incluye P. aeruginosa y en- terobacterias especialmente resistentes. A pesar de que la clasificacin en gene- raciones es la que actualmente se consi- dera ms prctica, tiene importantes limitaciones como son la posible hete- rogeneidad de espectro dentro de una misma generacin y la superposicin en los perfiles de actividad antibacteriana entre algunos compuestos de distintas generaciones. Dentro de los otros grupos de betalact- micos, el aztreonam (monobactam, por te- ner una estructura que contiene slo el anillo betalactmico) se debera conside- rar un antibitico de espectro reducido que cubre fundamentalmente gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa) pero no los grampositivos ni los anaerobios; su es- pectro es similar al de los aminoglucsi- dos. En contraposicin, imipenem y me- ropenem (carbapenems, por poseer el ncleo carbapenmico que, a diferencia del betalactmico y cefmico, contiene un tomo de azufre) son los antibiticos de mayor espectro dentro de los disponibles en el mercado farmacutico espaol, in- cluyendo grampositivos, gramnegativos (con P. aeruginosa) y anaerobios. Los betalactmicos comercializados en Es- paa en 2001 1 , clasificados segn lo co- mentado previamente, se muestran en la tabla 1. En las tablas 2 a 5 se muestran algunas caractersticas relevantes de su es- pectro (adaptacin de una propuesta de referencia de Gilbert, Moellering y Sande) 2 . 3357 ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I) TABLA 2 Algunas caractersticas del espectro de distintas penicilinas Penicilina G Cloxacilina Amoxicilina Amoxi+clav Ticarcilina Piperacilina Pip+Taz Ampicilina Ampi+sulb S. pneumoniae + + + + + + + S. pyogenes + + + + + + + S. aureus 0 + 0 + 0 0 + S. aureus (SARM) 0 0 0 0 0 0 0 S. epidermidis 0 +- +- + +- 0 + Enterococcus faecalis + 0 + + +- + + Enterococcus faecium +- 0 + + +- +- +- Peptostreptococcus + + + + + + + P. melaninogenica + 0 + + + + + B. fragilis 0 0 0 + 0 0 + E. coli 0 0 +- + +- + + Klebsiella 0 0 0 + 0 + + Enterobacter/Serratia 0 0 0 0 + +/0* + Proteus 0 0 0/+-** + + + + Acinetobacter 0 0 0 0/+*** 0 0 + P. aeruginosa 0 0 0 0 + + + Salmonella-Shigella 0 0 +- + + + + N. gonorrhoeae 0 0 0 + + + + H. influenzae 0 0 +- + +- +- + M. catarrhalis 0 0 0 + + +- + +: habitualmente efectivo clnicamente o >60% de cepas susceptibles; +-: falta informacin sobre eficacia clnica o 30%-60% de cepas susceptibles; 0: no efectivo clnicamente o <30% de cepas susceptibles; SARM: S. aureus resistente a meticilina; clav: cido clavulnico; sulb: sulbactam; taz: tazobactam; ampi: ampicilina; amoxi: amoxicilina; pip: piperacilina. *Enterobacter + y Serratia 0. **Proteus vulgaris 0 y Proteus mirabilis +-. ***Amoxi+clav 0 y ampi+sulb+. Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. 3358 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III) TABLA 3 Algunas caractersticas del espectro de distintas cefalosporinas orales Cefalexina Cefradoxilo Cefaclor Cefuroxima Cefixima Ceftibuten Cefpodoxima S. pneumoniae* + + + + + +- + S. pyogenes + + + + + + + S. aureus + + + + 0 0 + S. aureus (SARM) 0 0 0 0 0 0 0 S. epidermidis +- +- +- +- 0 0 +- Enterococcus faecalis 0 0 0 0 0 0 0 Peptostreptococcus + + + + P. melaninogenica + + + B. fragilis 0 0 0 0 0 E. coli + + + + + + + Klebsiella + + + + + + Enterobacter/Serratia 0 0 0 0 0/+-** +- 0 Proteus mirabilis + + + + + + + Proteus vulgaris 0 0 0 0 + + + Acinetobacter 0 0 0 0 0 0 P. aeruginosa 0 0 0 0 0 0 0 N. gonorrhoeae 0 0 +- +- + +- +- N. meningitidis 0 0 +- +- +- +- H. influenzae 0 + + + + + M. catarrhalis + 0 + + + + + +: habitualmente efectivo clnicamente o >60% de cepas susceptibles; +-: falta informacin sobre eficacia clnica o 30%-60% de cepas susceptibles; 0: no efectivo clnicamente o <30% de cepas susceptibles: **Ente- robacter 0 y Serratia +-. SARM: S. aureus resistente a meticilina. *Cefuroxima y cefpodoxima son los compuestos ms activos. TABLA 4 Algunas caractersticas del espectro de distintas cefalosporinas parenterales Cefazolina Cefuroxima Cefoxitina Cefotaxima*** Ceftazidima Cefepima S. pneumoniae + + + + +-* + S. pyogenes + + + + + + S. aureus + + + + +- + S. aureus (SARM) 0 0 0 0 0 0 S. epidermidis +- +- +- +- +- +- Enterococcus faecalis 0 0 0 0 0 0 Peptostreptococcus + + + + + P. melaninogenica + + + + 0 B. fragilis 0 0 + 0 0 0 E. coli + + + + + + Klebsiella + + + + + + Enterobacter/Serratia 0 +-/0** 0 + + + Proteus mirabilis + + + + + + Proteus vulgaris 0 + + + + + Acinetobacter 0 0 0 + + +- P. aeruginosa 0 0 0 +- + + N. gonorrhoeae + +- +- +- +- + N. meningitidis 0 + +- + +- + H. influenzae + + + + + + M. catarrhalis + + + + + + +: habitualmente efectivo clnicamente o >60% de cepas susceptibles; +-: falta informacin sobre eficacia clnica o 30%-60% de cepas susceptibles; 0: no efectivo clnicamente o <30% de cepas susceptibles. *Mucho menos activa que cefotaxima y ceftriaxona. **Enterobacter +- y Serratia 0. ***Ceftriaxona tiene un perfil muy similar con pequeas diferencias (P. melaninogenica +- y N. gonorrhoeae +). SARM: S. aureus resistente a meticilina. Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. Mecanismo de accin Los betalactmicos son antibiticos bac- tericidas que inhiben la sntesis del pepti- doglicano, componente esencial de la pa- red bacteriana que confiere rigidez y estabilidad a la bacteria y la protege de la rotura osmtica. Esta actividad bacterici- da es dependiente del ciclo vital de la bac- teria, ya que la sntesis de la pared supo- ne un paso crtico en la fase de divisin celular. Los betalactmicos se unen a varios tipos de enzimas, conocidos genricamente como penicillin binding proteins (PBP), de los que cabe destacar por un lado las trans- peptidasas, pues es a travs de la inhibi- cin de su actividad que los betalactmi- cos ejercen su accin, y por otro las betalactamasas, responsables de su inac- tivacin y mecanismo principal de resis- tencia a los betalactmicos. Las cantida- des, funciones y afinidad de las diferentes PBP por los distintos betalactmicos pue- de variar en funcin del microorganismo y el compuesto, lo que explica, al menos en parte, las diferencias en la actividad antibacteriana y espectro de los distintos miembros de este grupo de antibiticos. El peptidoglicano es una larga cadena for- mada por dos pentapptidos intercalados: N-acetilglucosamina (NAG) y cido N-ace- tilmurmico (NAM). De forma general se describen tres pasos en la sntesis del pep- tidoglicano: la sntesis de las subunidades de NAG y NAM, su ensamblaje para for- mar la cadena de peptidoglicano y el an- claje de las cadenas de peptidoglicano re- cin sintetizado a las ya existentes en la pared bacteriana, mediante una reaccin de transpeptidacin entre dos aminoci- dos de dos cadenas de peptidoglicano ad- yacentes. Esta ltima reaccin es promo- vida por una enzima, la transpeptidasa, que es inhibida por los betalactmicos me- diante la formacin de un enlace cova- lente. Otras enzimas importantes en la for- macin o mantenimiento de la pared bacteriana (carboxipeptidasas, endopepti- dasas) o en la autlisis celular (autolisinas) pueden ser inhibidas o activadas por los betalactmicos pero parece que no ten- dran un papel tan crtico en la muerte bacteriana como la inhibicin de la trans- peptidacin. En determinadas circunstancias los beta- lactmicos presentan una unin persis- tente a las PBP y tienen la capacidad de suprimir el crecimiento bacteriano cuan- do su concentracin est por debajo de la concentracin inhibitoria mnima (CIM). Este fenmeno se conoce como efecto postantibitico (EPA) y su presen- cia y duracin dependen del tipo de be- talactmico y del microorganismo. As, se ha documentado este fenmeno con penicilinas y cefalosporinas frente a grampositivos, sobre todo para S. aureus, pero no frente a gramnegativos, mientras que para los carbapenems s que se ha podido documentar un EPA prolongado frente a gramnegativos. Este fenmeno puede ser un factor a tener en cuenta, adems de las curvas de concentraciones plasmticas y las CIM, a la hora de ajus- tar la pauta de dosificacin del antibiti- co (sobre todo el intervalo de adminis- tracin). Mecanismos de resistencia bacteriana Se han descrito tres mecanismos de re- sistencia bacteriana a los betalactmicos: inactivacin enzimtica, impermeabiliza- cin de la membrana, y alteracin de la enzima diana. De todos ellos la produc- cin de enzimas que inactivan el antibi- tico (betalactamasas) es, globalmente, la ms importante, a pesar de que para mi- croorganismos y betalactmicos concretos hay que tener en cuenta los otros meca- nismos; as, la impermeabilizacin de la membrana es un mecanismo de resisten- cia muy relevante de P. aeruginosa frente a imipenem. La aparicin de los mecanismos citados de resistencia a los betalactmicos se debe a la variacin del genoma de la bacteria, bien sea por mutaciones o reorganizacio- nes mayores del ADN bacteriano (cromo- smicas) o bien por la adquisicin de ADN externo a travs de plsmidos, transpo- sones o bacterifagos. La transferencia de material gentico entre bacterias de la mis- ma o de distinta especie explica el poten- cial para una rpida diseminacin de las resistencias a los betalactmicos, en cier- tas circunstancias. Betalactamasas Las betalactamasas son PBP sintetizadas por la bacteria que hidrolizan el anillo be- talactmico, lo que conlleva la inactivacin del antibitico. Pueden estar codificadas por genes del cromosoma bacteriano o por genes transferidos por plsmidos o trans- posones, y su produccin puede ser constitutiva o inducible (la presencia del antibitico estimula la sntesis de betalac- tamasa y puede asociarse a la aparicin de resistencia durante el tratamiento, y a fracaso teraputico). Las caractersticas de las betalactamasas difieren segn se trate de grampositivos o gramnegativos y los diferentes compuestos betalactmicos pue- den tener una capacidad de inducir beta- lactamasas tambin diferente. En grampositivos la produccin de beta- lactamasas se ha estudiado principalmen- te en estafilococos y enterococos. Suelen ser codificadas por plsmidos o transpo- sones, su produccin es inducible y son activas principalmente frente a penicili- nas. Una vez sisntetizadas son excretadas al espacio extracelular donde desarrollan 3359 ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I) TABLA 5 Algunas caractersticas del espectro del aztreonam y los carbapenems Aztreonam Imipenem Meropenem S. pneumoniae 0 + + S. aureus 0 + + Enterococcus faecalis 0 + +- Enterococcus faecium 0 +- 0 B. fragilis 0 + + E. coli + + + Enterobacter/Serratia + + + Acinetobacter 0 + + P. aeruginosa + + + N. meningitidis + + + H. influenzae + + + +: habitualmente efectivo clnicamente o >60% de cepas susceptibles; +-: falta informacin sobre eficacia clnica o 30%-60% de cepas sus- ceptibles; 0: no efectivo clnicamente o <30% de cepas susceptibles. Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. su actividad antes de que el antibitico lle- gue a su lugar de accin. En gramnegativos la produccin de beta- lactamasas est ms extendida que en grampositivos. Se codifican por plsmidos o bien cromosmicamente y su produccin suele ser constitutiva (por plsmidos) pero puede ser inducible (cromosmica); una vez sintetizadas se localizan en el espacio peri- plsmico de la membrana celular. Su acti- vidad es ms amplia y, en funcin de la misma, se clasifican en betalactamasas de amplio espectro (resistencia a penicilinas y cefalosporinas), oxacilinasas (resistencia a isoxazolilpenicilinas), carbenicilinasas, be- talactamasasas de aspectro ampliado (re- sistencia a cefalosporinas de tercera gene- racin y aztreonam), cefalosporinasas (algunas especialmente problemticas son cromosmicas, inducibles e hidrolizan ce- falosporinas de tercera generacin) y car- bapenemasas. En anaerobios tambin es relevante la pro- duccin de betalactamasas como meca- nismo de resistencia y suele tratarse de pencilinasas (Clostridium, Fusobacterium), cefalosporinasas (B. fragilis), o, ms rara- mente, carbapenemasas (B. fragilis). En la actualidad disponemos de frmacos que inhiben la accin de las betalactama- sas de manera que convierten en sensible la bacteria resistente que las produce. Es- tos inhibidores de betalactamasas, que son el cido clavulnico, el sulbactam y el ta- zobactam, se unen de forma irreversible a la enzima a traves de enlaces covalen- tes con aminocidos. Su actividad es va- riable en funcin del tipo de betalactamasa y del microorganismo productor; as, su eficacia suele ser mayor frente a betalac- tamasas codificadas por plsmidos, (S. au- reus, Escherichia coli y otras Enterobacte- riaceae, H. influenzae y Neisseria gonorrhoeae) que frente aquellas codifica- das cromosmicamente como las produ- cidas por Acinetobacter, Citrobacter, Ente- robacter, Proteus, Pseudomonas o Serratia. Sin embargo, s que son eficaces frente a algunas betalactamasas codificadas cro- mosmicamente como las producidas por Bacteroides y Moraxella. Impermeabilizacin de la membrana bacteriana Este mecanismo de resistencia no se pue- de dar en grampositivos ya que care- cen de membrana celular (exterior a la pa- red bacteriana). En cambio, las bacterias gramnegativas poseen dicha membrana que est constituida por una capa exterior lipopolisacrida y una capa interior fosfo- lipdica, y que tiene unas protenas trans- membrana, las porinas, que permiten el paso de nutrientes u otro tipo de molcu- las a su travs. Los betalactmicos, para ejercer su accin en la pared bacteriana, deben primero atravesar la membrana ex- terior a travs de las porinas, pero para ello deben tener unas caractersticas elc- tricas determinadas (zwitterinicas) y un peso molecular bajo; ello explica el por- qu algunas penicilinas no tienen activi- dad frente a gramnegativos. Mutaciones que conllevan la prdida de porinas, o cambios en su estructura, pue- den dificultar la penetracin del antibiti- co; en ocasiones tambin es importante el hecho de que el enlentecimiento del pro- ceso de penetracin facilita la accin de posibles betalactamasas, incluso si la can- tidad producida no es muy grande. As, por ejemplo, este mecanismo se ha des- crito en Salmonella thyphimurium que en condiciones normales presenta dos pori- nas, la Omp F, de gran permeabilidad a betalactmicos, y la Omp C de menor per- meabilidad; este microorganismo se pue- de hacer resistente a betalactmicos por una mutacin que es responsable de la prdida de la porina Omp F. Las altera- ciones de la permeabilidad, solas o aso- ciadas a la produccin de betalactamasas, son mecanismos relevantes de resistencia a cefalosporinas y carbapenems. Disminucin de la afinidad de las penicillin binding proteins En este caso la resistencia se puede pro- ducir por disminucin de la afinidad de las PBP a los betalactmicos, por dismi- nucin en el nmero de PBP o por ambos mecanismos. En cualquier caso suele ser slo un factor contribuidor a las resisten- cias a los betalactmicos, sobre todo en grampositivos, pero en ocasiones es el me- canismo principal como sucede en N. go- norrhoeae, Neisseria meningitidis y H. in- fluenzae betalactamasa negativos pero resistentes a penicilinas, o en S. aureus re- sistente a meticilina (SARM). Tambin es un mecanismo relevante en la resistencia de Streptococcus pneumoniae frente a pe- nicilina y cefalosporinas. Caractersticas farmacocinticas Las principales caractersticas farmacoci- nticas y dosificacin de los betalactmi- cos disponibles en el mercado farmacu- tico espaol quedan resumidas en la tabla 6 1,3,4 . Entre las penicilinas disponemos bsicamente de compuestos (o grupos de compuestos) que se pueden administrar por va oral y parenteral como las bencil- penicilinas, cloxacilina, ampicilina, y la combinacin amoxicilina+cido clavul- nico y, por otro lado, compuestos de ad- ministracin parenteral exclusiva como las carboxipenicilinas, las ureidopenicilinas y las combinaciones ampicilina+sulbactam y piperacilina+tazobactam. La biodispo- nibilidad de las penicilinas de administra- cin oral es variable y cabe destacar la baja biodisponibilidad de cloxacilina y am- picilina (adems, en ambos casos dismi- nuye en presencia de alimentos), esta l- tima prcticamente sustituida por la amoxicilina precisamente por su mejor ab- sorcin. As mismo, debe destacarse en- tre las bencilpenicilinas que los prepa- rados de liberacin prolongada de bencil- penicilina, penicilina benzatina y penicili- na procana, se administran por va intra- muscular y permiten unos intervalos de administracin amplios. En general las penicilinas presentan una buena distribucin tisular, aunque la di- fusin intracelular es escasa. La penetra- cin en el lquido cefalorraqudeo (LCR) de los compuestos ms estudiados se con- sidera buena en presencia de las menin- ges inflamadas y las concentraciones pue- den llegar a ser un 10%-20% de las plasmticas. La va de eliminacin de las penicilinas e inhibidores de betalactama- sas es fundamentalmente renal (con ex- cepcin del cido clavulnico que se elimina, en parte, por metabolizacin he- ptica) y las semividas de eliminacin uni- formemente breves y por debajo de las 2 horas, lo que obliga a unos intervalos de dosificacin cortos, o relativamente cor- tos, si exceptuamos el tratamiento de las infecciones leves o la utilizacin de los preparados de liberacin prolongada de bencilpenicilina. En el caso de las cefalosporinas dispone- mos de compuestos de administracin oral exclusiva, de administracin oral y parenteral y de administracin parenteral exclusiva; los compuestos de espectro ms amplio son mayoritariamente de admi- 3360 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III) Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. nistracin parenteral exclusiva. Su unin a protenas plasmticas es, por lo gene- ral, baja, con la excepcin de cefonicida y ceftriaxona que presentan una unin a protenas de alrededor del 95% lo que ex- plica, al menos parcialmente, que su se- mivida de eliminacin sea superior. La distribucin tisular es buena pero slo la cefuroxima y algunas cefalosporinas de tercera generacin tienen una buena pe- netracin en LCR. Por lo general, se lo- gran concentraciones satisfactorias en bi- lis, siendo especialmente elevadas para ceftriaxona y cefoperazona. Las cefalos- porinas se eliminan principalmente inal- teradas por va renal y alcanzan concen- traciones en orina muy altas. Sin embar- go, se debe destacar que el metabolismo heptico es relevante (20%-30%) en la eli- minacin de cefalotina, cefapirina y cefo- taxima, y que la excrecin inalterada por 3361 ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I) TABLA 6 Principales caractersticas farmacocinticas de los betalactmicos F oral Cmx oral Cmx parenteral EL renal t1/2 Rango de dosis e intervalo de Bilis/plasm LCR/plasm Betalactmico (%) (g/ml) (g/ml) (%) (horas) administracin utilizadas en el adulto (%) (%) Oral Parenteral 1 Penicilinas Penicilina G 20 90 0,5 1-4 mU q4-6 h 200-800 0-10 (2 mU/2 h IV) Penicilina G 0,15 U/ml 90 1,2-2,4 mU dosis nica Mnimo benzatina (1,2 mU IM) IM o q 15 das Penicilina G 1,95 90 0,6-2,4 mU q12 h procana (1,2 mU IM) IM Penicilina V 60-73 4,9-6,3 90 0,25-1,0 g q6-8 h (0,5 g) Cloxacilina* 37-60 6,9-15 2 88 0,5 0,25-1 g q6 h 2 g q4 h (0,5 g) Ampicilina* 33-50 3-6 47,6 90 1,2 0,25-1 g q6 h 0,5-3 g q4-6 h 100-3.000 35 (0,5 g) (2,0 g IV) Ampicilina/ 109-150 3 75 1,2 0,5-3 g q6 h sulbactam (3,0 g IV) (sulb) Amoxicilina 74-92 5,5-11 90 1,2 0,25-1 g q4-8 h 100-3.000 5-10 (0,5 g) Amox-clav 11,6 4 40-75 1,2 0,25-0,875 g q8 h 1-2 g q6-12 h 100-3.000 (0,875-0,125 g) (clav) Bacampicilina 80-98 19 1,2 0,4-1,6 g q12 h 17 (1,6 g) Metampicilina 75 0,75 0,25-1 g q6 h 0,25-1 g q6 h Ticarcilina 257 80 3 g q4-6 h 39 (3 g IV) Mezlocilina 199-597 55 1,1 3-4 g q4-6 h 1.000 1,2-11,7 (5 g IV) Piperacilina 695-849 57 1,1 2-4 g q4-6 h 100-6.000 30 (6 g IV) Piperacilina- 224 5 60-77 1,0 2-4 g q4-8 h >100 tazobactam (4,5 g IV) (taz) Cefalosporinas de primera generacin Cefadroxilo 90-100 24-35 80-90 1,5 0,5-1 g q12-24 h 22 (1 g) Cefalexina 90-100 15-18 80-92 1,0 0,25-1 g q6 h 216 Mnimo (0,5 g) Cefradina* >90 15-18 86 84-90 1,3 0,25-1 g q6 h 0,5-2 g q4-6 h 10-400 <1 (0,5 g) (1 g IV) Cefalotina 30 52 0,6 0,5-2 g q4-6 h 22-172 1,2-5,6 (1 g IV) Cefapirina 67 48 0,7 0,5-2 g q4-6 h (1 g IV) Cefazolina 64-76 80 1,9 0,5-2 g q8 h 29-300 1-4 (1 g IV) 188 (1 g IM) Cefalosporinas de segunda generacin Cefaclor* >52 13-15 53-79 0,8 0,25-0,5 g q8 h >60 (0,5 g) Cefuroxima 51 96 1,5 0,75-1,5 g q6-8 h 35-80 17-88 (0,75 g IV) Cefuroxima 37-52 7 7 30-32 1,5 0,125-0,5 g q12 h axetilo 6 (0,5 g) Cefprozilo 15,5-19,9 38-75 1,3-1,8 0,25-0,5 g q12-24 h (1 g) Cefamandol 534 96 1,0 0,5-2 g q4-8 h 300-400 (3 g IV) Cefonicida 221 88 4,0 0,5-2 g q24 h <10 (1 g IV) Cefoxitina 221 78 0,8 1-3 g q4-8 h 280 2,8-3 (2 g IV) Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. la bilis tiene un papel muy significativo en la eliminacin de cefixima y, en espe- cial, de ceftriaxona (40%) y cefoperazona (70%). Si exceptuamos cefonicida y cef- triaxona, que pueden administrarse con intervalos de dosificacin de 12-24 horas, las semividas de eliminacin se sitan por debajo de las 3 horas, y, en general, por debajo de las 2 horas, lo que obliga a una administracin frecuente, excepto para algunos compuestos y en el trata- miento de infecciones leves o moderadas por va oral. De los nuevos grupos de betalactmicos, tanto imipenem y meropenem como az- treonam, son de administracin parenteral exclusiva, tienen una buena distribucin ti- sular (incluyendo LCR con las meninges in- flamadas) y una eliminacin renal, con se- mividas de eliminacin cortas que obligan a una administracin frecuente. El imipe- nem es metabolizado por la dehidropepti- dasa I (DHP I) situada en el tbulo contor- neado proximal, lo que disminuye la actividad del frmaco en la orina y aumenta su toxicidad, pues da lugar a la produccin de metabolitos inactivos pero de elevado potencial nefrotxico. Por este motivo el imipenem se debe administrar conjunta- mente con la cilastatina, un inhibidor de la DHP I de perfil farmacocintico parecido al del imipenem. En combinacin con cilas- tatina la eliminacin renal inalterada pasa del 5%-38% al 50%-70%. El meropenem, por su parte, es estable frente a la DHP I y puede administrarse solo. Toxicidad Los antibiticos betalactmicos son valo- rados unnimemente como unos frma- cos muy seguros, con un margen tera- putico amplio, interacciones mnimas y escasos problemas de toxicidad, conside- rndose las reacciones de hipersensibili- dad como el problema ms importante y los sntomas digestivos los ms frecuen- tes cuando se administran por va oral. Sin embargo, es importante revisar su perfil bsico de toxicidad, aunque sin nimo de exhaustividad, por las siguientes razones: a) las reacciones presumiblemente me- diadas por mecanismos inmunolgicos pueden presentarse con una gran varie- dad de sndromes clnicos y ser de difcil diagnstico; b) adems de las reacciones de hipersensibilidad pueden producir, por mecanismos en general desconocidos, una gran variedad de reacciones adversas que pueden afectar a numerosos rganos y/o sistemas; c) algunas reacciones adversas pueden ser graves, y d) se pueden identi- ficar ciertos factores de riesgo para algu- nas de las reacciones adversas ms rele- vantes. Aunque las reacciones de hipersensibili- dad se consideran el problema ms im- portante de toxicidad, muchas reacciones no estn mediadas (como mnimo exclu- sivamente) por mecanismos inmunolgi- cos y pueden tener relacin con la dosis, lo que sugiere que existe algn mecanis- mo de toxicidad directa. Finalmente, para otras reacciones adversas no queda cla- 3362 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III) TABLA 6 Principales caractersticas farmacocinticas de los betalactmicos (continuacin) F oral Cmx oral Cmx parenteral EL renal t1/2 Rango de dosis e intervalo de Bilis/plasm LCR/plasm Betalactmico (%) (g/ml) (g/ml) (%) (horas) administracin utilizadas en el adulto (%) (%) Oral Parenteral 1 Cefalosporinas de tercera generacin Cefixima* 25-50 3,7-4,6 18-40,8 3,1 0,2-0,4 g q12-24 h (0,4 g) Cefpodoxima 50 3,9 40 2,3 0,1-0,4 g q12-24 h 102-127 proxetilo* (0,4 g) Ceftibuteno 80 23,3 68 2,4 0,2-0,4 g q12-24 h (0,8 g) Cefoperazona 253 29 1,9 1-2 g q6-12 h 800-1.200 1,8-3,1 (2 g IV) Cefotaxima 214 50 1,5 0,5-3 g q4-12 h 15-75 27 (2 g IV) Ceftazidima 159-185,5 84 1,8 0,5-2 g q8-12 h 13-54 20-40 (2 g IV) Ceftizoxima 221 86 1,7 1-3 g q6-8 h 34-82 22,5 (3 g IV) Ceftriaxona 216-281 50 8 0,5-2 g q12-24 h 200-500 16,32 (2 g IV) Cefalosporinas de cuarta generacin Cefepima 163,9 84 2,0-2,3 1-2 g q8-12 h 10 (2 g IV) Cefpiroma 80-90 2 1-2 g q12 h Carbapenems Imipenem 41-83 70 1,0 0,5-1 g q6 h Mnimo 1-10 (1 g IV) Meropenem 61,6 75 1,0 0,5-2 g q6-8 h 3-300 12-52 (1 g IV) Monobactams Aztreonam 204-255 60-70 2,0 1-2 g q6-8 h 115-405 3-52 (2 g IV) F: biodisponibilidad oral; Cmx: concentracin mxima; EL: eliminacin; t1/2: semivida de eliminacin; q: cada; LCR: lquido cefalorraqudeo; IM: intramuscular; IV: intravenoso; mU: millones de unidades; sulb: sulbac- tam; amox: amoxicilina; clav: cido clabulnico; taz: tazobactam. *Su biodisponibilidad oral disminuye con la comida. 1 Salvo que se indique lo contrario la va de administracin es (IV). 2 La Cmx se ha obtenido despus de administrar el frmaco conjuntamente con la comida. 3 La Cmx corresponde a la ampicilina. 4 La Cmx corresponde a la amoxicilina. 5 La Cmx corresponde a la piperacilina. 6 Se debe administrar despus de comer para as aumentar su biodisponibilidad. 7 El 52% despus de comer. Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. ra la relacin con la dosis y tampoco se identifican marcadores sugestivos de hi- persensibilidad, ni clnicos ni de labora- torio, lo que plantea la posibilidad de que se trate de una reaccin idiosincrtica de mecanismo desconocido. En cualquier caso la reaccin adversa pro- ducida por el antibitico betalactmico puede ser de difcil diagnstico debido a la ingesta concomitante de otros frma- cos (incluso otros antibiticos), la patolo- ga de base del paciente o las complica- ciones atribuibles a la propia infeccin; ante una sospecha de reaccin adversa es recomendable plantearse unos criterios explcitos sobre la relacin de causalidad entre el frmaco y la reaccin 5 . En las tablas 7, 8 y 9 se muestran algunas ca- ractersticas de distintos tipos de reaccio- nes adversas seleccionadas 6-10 . Reacciones adversas relacionadas con la dosis Actualmente se acepta que una parte de la toxicidad de los antibiticos betalact- micos es dosis dependiente ya que: a) para algunas reacciones adversas se ha descri- to como habitual una relacin con la do- sis y el tiempo de exposicin; b) para algunos compuestos se ha descrito la apa- ricin de reacciones adversas con una fre- cuencia inesperadamente alta en situa- ciones clnicas que requieren dosis elevadas y tratamientos prolongados, y c) se ha descrito que la exposicin a beta- lactmicos puede producir alteraciones en distintos cultivos de clulas eucariotas (por ejemplo, efectos antiproliferativos). Para algunas reacciones adversas como la neurotoxicidad, la inhibicin de la agre- gacin plaquetaria y las alteraciones de la sntesis de factores de la coagulacin de- pendientes de la vitamina K se acepta la relacin con la dosis a partir de que las evidencias procedentes de la clnica son coincidentes con modelos experimentales in vivo e in vitro. En cambio, para otras reacciones slo disponemos de evidencias clnicas de dicha relacin a partir de la pu- blicacin de casos anecdticos o series de casos (neutropenia, nefritis intersticial, he- patitis por isoxazolilpenicilinas, sndrome de tipo enfermedad del suero). En la tabla 7 se muestran algunas observacio- nes sobre algunas de estas reacciones ad- versas. A menudo la neutropenia, la he- patitis o la nefritis intersticial se acompaan de fiebre, eosinoflia y/o erup- ciones cutneas, que en algunos estudios se han documentado en ms del 80% de los casos. Estos sntomas sugieren, por un lado, la posible superposicin de meca- nismos patogenticos y, por otro, hacen dudar de la fiabilidad de estos sntomas acompaantes como marcadores de un mecanismo inmunolgico (como mnimo exclusivo). Otro dato de inters es la des- 3363 ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I) TABLA 8 Reacciones adversas de presumible mecanismo inmunolgico producidas por los antibiticos betalactmicos Incidencia esperable Reaccin adversa Igual o superior a 1/100 Erupcin maculopapular* 1/100 a 1/1.000 Urticaria, angioedema Fiebre Eosinoflia 1/1.000 a 1/10.000 Shock anafilctico Broncospasmo, disnea grave Trombopenia Sndrome tipo enfermedad del suero Vasculitis Menor a 1/10.000 Anemia hemoltica Lesiones cutneas vesiculares o ampollosas (incluyendo sndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidrmica txica) Eritema multiforme Eritema nodoso Nefritis intersticial *Puede ser de aparicin no inmediata (incluso ms de una semana despus de iniciar el tratamiento), especialmente con las aminopenicilinas. La erupcin puede desaparecer incluso si el tratamiento se mantiene; se ha sugerido que este fenmeno se debera a la produccin de anticuer- pos IgG bloqueantes. En los pacientes con mononucleosis infecciosa la exposicin a cefalosporinas y, sobre todo, a aminopenicilinas se asocia a la aparicin de erupcin cutnea con mucha frecuencia (superior al 40% para la exposicin a ampicilina). TABLA 7 Reacciones adversas producidas por betalactmicos y relacionadas con la dosis Reaccin Observaciones Neurotoxicidad Mecanismo propuesto: inhibicin del GABA Encefalopata de presentacin clnica variable y convulsiones como principal problema Factores de riesgo: insuficiencia renal, edades extremas, epilepsia, patologa estructural del SNC y meningitis Riesgo variable para penicilinas y cefalosporinas; imipenem se asocia a un mayor riesgo a las dosis habitualmente utilizadas Alteracin de la hemostasia Efecto antiagregante plaquetar por fijacin al receptor del ADP: penicilinas de amplio espectro, sobre todo ticarcilina Hipoprotrombinemia por alteracin de la sntesis de factores dependientes de la vitamina K: cefalosporinas con estructuras relacionadas con la cadena metiltiotetrazol (tabla 1): de las comercializadas en Espaa se ha descrito sobre todo para cefamandol y cefoperazona Neutropenia Descrita para betalactmicos en general y en particular para cloxacilina, bencilpenicilina, piperacilina y cefepima Se ha relacionado con la dosis, el tiempo de exposicin y el rea bajo la curva de concentraciones plasmticas Para algunos compuestos se han descrito incidencias superiores al 25% para las exposiciones ms intensas Se ha sugerido un efecto aditivo por el uso concomitante o secuencial de distintos betalactmicos La insuficiencia renal se considera un factor de riesgo La recuperacin suele ser rpida al interrumpir el tratamiento y se ha descrito la reaccin despus de la reexposicin Hepatitis Descrita fundamentalmente con oxacilina Se han descrito cuadros de hepatitis no relacionados con la dosis y de mecanismo de produccin desconocido para otras penicilinas isoxazlicas y otros betalactmicos (especialmente con la combinacin amoxicilina+cido clavulnico) (tabla 9) Nefritis intersticial Descrita fundamentalmente con meticilina. Tambin se ha descrito ms raramente y sin que exista una relacin tan clara con la dosis con otros betalactmicos (sobre todo penicilinas y cefalosporinas) GABA: cido gamma-amino-butrico; ADP: adenosin difosfato; SNC: sistema nervioso central. Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. cripcin de frecuencias desproporciona- damente altas de reacciones adversas en ciertos subgrupos de pacientes que re- quieren la exposicin a dosis acumuladas de betalactmicos muy altas (fibrosis qus- tica, osteomielitis, endocarditis); los sn- tomas pueden ser muy variados pero en ocasiones son del tipo sndrome de en- fermedad del suero y se han descrito para distintas penicilinas y cefalosporinas, con especial mencin de la piperacilina. Por otro lado, el sndrome de enfermedad del suero se ha descrito con cierta frecuencia con algunas cefalosporinas como el cefa- clor o tras exposicin prolongada de vo- luntarios sanos a cefalotina. Reacciones de hipersensibilidad Las reacciones de hipersensibilidad se de- ben a que las penicilinas o sus productos de degradacin pueden actuar como hap- tenos. Estas reacciones pueden ser media- das por anticuerpos IgE (urticaria, angioedema, broncospasmo, shock anafi- lctico) o por otros anticuerpos o procesos (anemia hemoltica, trombopenia, derma- titis de contacto), aunque en muchos casos el mecanismo se desconoce y slo se pre- sume que es de tipo inmunolgico (erup- cin maculopapular, fiebre, eosinofilia, le- siones cutneas vesculo-ampollosas, sndrome tipo enfermedad del suero, eri- tema nodoso, nefritis intersticial). La inci- dencia real de las reacciones de hipersen- sibilidad a los betalactmicos es muy difcil de estimar ya que probablemente vara en funcin del frmaco, la manera de admi- nistrarlo y las caractersticas de los pa- cientes. Hay notables discrepancias en las incidencias descritas en distintos estudios publicados; en la tabla 8 se muestran unas estimaciones realizadas, a partir de estu- dios publicados, en una revisin reciente que podemos considerar de referencia 7 . Sin embargo, como ya se ha mencionado, debe tenerse en cuenta que en algunas de las re- acciones citadas el mecanismo de produc- cin no se conoce lo suficiente y podran ser mediadas, parcial o totalmente, por me- canismos no inmunolgicos. En general hablamos de alergia a los be- talactmicos cuando hacemos referencia a las reacciones mediadas por anticuerpos IgE; estas reacciones requieren una sen- sibilizacin previa y pueden reaparecer con dosis claramente inferiores a las que desencadenaron el episodio de induccin. Habitualmente aparecen dentro de la pri- mera hora de la administracin (reaccio- nes inmediatas) o dentro de las primeras 72 horas (reacciones aceleradas). No de- ben confundirse con la reaccin de Jarisch- Herxhemier (fiebre, hipotensin y vasodi- latacin cutnea al inciar el tratamiento de infecciones por espiroquetas con peni- cilina) o el sndrome de Hoign (taquicar- dia, cuadro confusional agudo, aluci- naciones y posibles convulsiones al admi- nistrar penicilina procana o benzatina por va intramuscular) que, aunque tienen un perodo de latencia corto entre la admi- nistracin del antibitico y la aparicin de los sntomas, se producen por otros me- canismos (liberacin de medidadores de espiroquetas, micrombolos por adminis- tracin accidental intravascular). Para el diagnstico de alergia a los beta- lactmicos es fundamental la anamnesis farmacolgica y la realizacin de pruebas cutneas. Desgraciadamente slo se dis- pone de pruebas cutneas estandariza- das para las penicilinas y stas permiten evaluar fundamentalmente la hipersensi- bilidad inmediata mediada por IgE; otras pruebas ms sofisticadas como la deter- minacin de anticuerpos especficos y de transformacin linfocitaria deben conside- rarse en fase de investigacin. Los reacti- vos ms utilizados son la peniciloil-polili- sina (PPL) o determinante mayor (el peniciloil constituye el 95% de los pro- ductos de degradacin de la penicilina), la propia penicilina y las mezclas de deter- minantes menores (peniciloato, bencilpe- niciloato, entre otros; constituyen el 5% de los productos de degradacin de la pe- nicilina). Las pruebas cutneas realizadas correctamente se asocian a sntomas sis- tmicos en menos del 1% de los casos y se deben considerar seguras, aunque muy ocasionalmente se ha descrito la aparicin de reacciones graves e incluso mortales. La experiencia acumulada hasta ahora su- giere que: a) los pacientes con historia de reaccin previa a la penicilina tienen con mayor frecuencia pruebas cutneas positi- vas (7%-35% frente al 2%), y la frecuen- cia es superior si se presentaron sntomas especficos como urticaria o anafilaxia; b) la mayora de positivos se detectan con el PPL, con o sin determinantes menores, y menos de un 10%-20% se detectan slo con los determinantes menores; c) las re- acciones anafilcticas inmediatas estn me- diadas mayoritariamente por anticuerpos IgE dirigidos contra los determinantes me- nores ms que contra el determinante ma- yor que, en cambio, suele ser el respon- 3364 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III) TABLA 9 Reacciones adversas seleccionadas producidas por betalactmicos en el aparato digestivo Reaccin Observaciones Sntomas GI Descritos para todos los compuestos de administracin oral Pueden aparecer entre otros: nuseas, vmito, dispepsia, diarrea. Se ha descrito colitis pseudomembranosa Con ampicilina, la combinacin amoxicilina+cido clavulnico y algunas cefalosporinas orales (cefuroxima, cefixima) la incidencia puede ser superior que con amoxicilina Pseudolitiasis biliar Alteracin ecogrfica en pacientes tratados con ceftriaxona (en algunas series se ha descrito en el 20-%45% de casos) Habitualmente asintomtica y suele desaparecer en unas 2 semanas despus de interrumpir el tratamiento; ocasionalmente con sntomas compatibles con colecistitis Relacionada con la elevada excrecin biliar de la ceftriaxona y la formacin de precipitado que contiene calcio Se ha sugerido que puede ser ms frecuente en: nios, insuficiencia renal y dosis altas o administracin en bolus Hepatitis por amoxicilina+cido clavulnico Incidencia entre 1/10.000 y 1/100.000 (prcticamente inexistente en nios) Clnica aguda pero que puede aparecer hasta 4 semanas despus de finalizar el tratamiento. Habitualmente reversible en 4-6 semanas Biopsia heptica: habitualmente con colostasis centrolobulillar o panlobular El cido clavulnico desempea un papel etiolgico fundamental ya que el riesgo con amoxicilina sola es muy inferior Como factores de riesgo se han sugerido la edad avanzada y la duracin prolongada del tratamiento Mecanismo desconocido, aunque se ha descrito alguna reexposicin positiva y una asociacin con ciertos halotipos HLA GI: gastrointestinales. Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. sable de las reacciones aceleradas; d) la probabilidad de presentar pruebas cut- neas positivas decrece a medida que pasa el tiempo desde haber presentado la reac- cin alrgica; en algn estudio las pruebas eran positivas en un 80%-90% durante los 2 primeros meses y slo en un 20% al cabo de 10 aos; e) los pacientes con prue- bas cutneas negativas pueden recibir pe- nicilina con una seguridad de casi el 100%, aunque una historia de reaccin previa im- plica un riesgo de entre un 1% y un 3%, y f) la probabilidad de presentar una re- accin en pacientes con pruebas positivas pero sin antecedentes se sita alrededor del 10%, pero si existe historia previa la cifra puede llegar al 70%. En un paciente con el antecedente de pruebas cutneas positivas stas se deben repetir antes de cualquier nuevo tratamiento con betalac- tmicos. A partir de estos datos se recomienda que en los pacientes con historia previa de aler- gia a la penicilina se realicen las pruebas cutneas (PPL y determinantes menores) y en caso de ser positivas se administre un antibitico no betalactmico o se rea- lice una desensibilizacin (se pueden en- contrar protocolos estandarizados de de- sensibilizacin publicados aunque no son objeto de la presente revisin). El mane- jo del paciente con pruebas cutneas ne- gativas pero con el antecedente de una reaccin previa grave sugestiva de ser me- diada por IgE debe ser individualizado en funcin de las alternativas disponibles; se pueden plantear las dos opciones antes mencionadas y tambin la administracin de una dosis de prueba bajo una monito- rizacin intensiva. Es importante recordar que en las reacciones de presumido me- canismo inmunolgico pero no mediadas por IgE no se deben plantear ni las prue- bas cutneas ni la desensibilizacin. Se han sugerido ciertas limitaciones para las pruebas cutneas. As por ejemplo, pa- cientes con pruebas cutneas negativas que toleran dosis teraputicas de penicili- na pueden presentar reacciones a las ami- nopenicilinas; estos pacientes presentan pruebas cutneas positivas con amoxicili- na. Experiencias similares (hipersensibili- dad primaria en pacientes no alrgicos a la penicilina) se han comunicado con iso- xazolilpenicilinas y cefalosporinas lo que sugiere que, en algunos casos, la reaccion de hipersensibilidad depende ms de la antigenicidad de la cadena lateral que de las estructuras cclicas. Tambin se han descrito reacciones de hipersensibilidad inmediata atribuidas al componente cido clavulnico de la combinacin con amo- xicilina. Sin embargo, el principal proble- ma prctico es la decisin de administrar o no cefalosporinas en un paciente alr- gico a la penicilina, ya que no se dispone an de pruebas suficientemente especfi- cas que permitan predecir con cierta pre- cisin las reacciones de hipersensibilidad inmediata a estos antibiticos. Aunque existen grandes discrepancias entre los distintos estudios realizados, en general se estima que el riesgo de una reaccin de hipersensibilidad inmediata a cefalos- porinas se sita entre un 1% y un 3% en pacientes alrgicos a la penicilina (similar al riesgo de reexponer a penicilina a un paciente con pruebas cutneas negativas pero con historia previa) y, por tanto, las decisiones posibles son las mencionadas anteriormente, aunque en general si la reaccin a la penicilina ha sido una reac- cin anafilctica o grave se elegir un an- tibitico de otro grupo, siempre que sea posible. Se ha sugerido que las reacciones cruzadas con penicilinas seran ms fre- cuentes con las cefalosporinas de prime- ra generacin y que las reacciones de hi- persensibilidad producidas por las de segunda y tercera generacin se relacio- naran ms con las cadenas laterales que con las estructuras cclicas. Para los nuevos grupos de betalactmicos, carbapenems y monobactams, se haba sugerido una baja tasa de reactividad cru- zada con las penicilinas y que podan ser una alternativa para pacientes alrgicos. Sin embargo, para los carbapenems se ha confirmado una reactividad cruzada fre- cuente y no se aconsejan en pacientes alr- gicos a la penicilina. En cambio, para el aztreonam parece que la reactividad cru- zada con penicilinas y cefalosporinas es muy poco frecuente (excepto con ceftazi- dima que tiene las mismas cadenas late- rales) y podra ser una alternativa, aunque ya se han descrito algunos casos de reac- ciones de hipersensibilidad inmediata en pacientes alrgicos a la penicilina y se de- bera administrar bajo estrecha monitori- zacin. Uso en situaciones especiales Las caractersticas farmacocinticas des- critas anteriormente para los distintos be- talactmicos corresponden a las de pa- cientes adultos sin patologa asociada. Sin embargo, se debe tener en cuenta que hay varias situaciones en las que se producen modificaciones relevantes en la farmaco- cintica y que tienen consecuencias prc- ticas. De todas ellas, la edad y la insufi- ciencia renal son las dos situaciones en las que se producen alteraciones ms signifi- cativas que pueden obligar a modificar la pauta de dosificacin habitual. El emba- razo es otra situacin que se debe consi- derar a la hora de prescribir cualquier an- tibitico, aunque en este caso no es tanto por las alteraciones de la cintica sino por problemas relacionados con su seguridad. En la tabla 10 se muestra la pauta de do- sificacin aconsejada para nios, neona- tos, y pacientes afectos de insuficiencia renal, as como la categora de seguridad en el embarazo para cada uno de los be- talactmicos disponibles en el mercado farmacutico espaol 3,4 . La edad es uno de los principales condi- cionantes de la pauta de dosificacin de cualquier medicamento y, de hecho, tan- to en la infancia como en pacientes de edad avanzada se pueden producir modi- ficaciones relevantes de la farmacocinti- ca, sobre todo por lo que hace referencia a los procesos de eliminacin. En el caso de los betalactmicos la principal modifi- cacin en el paciente de edad avanzada es la eliminacin y se puede ajustar, como se revisa posteriormente, segn la funcin renal. El caso de la poblacin peditrica es ms complejo ya que, por un lado, exis- te una gran heterogeneidad de cambios segn la edad del paciente y, por otro, ha- bitualmente se dispone de pocos estudios cinticos realizados en nios. En la tabla 10 se ha dado una prioridad especial al perodo neonatal por ser ms sensible a los cambios en los procesos de elimina- cin. Debido a lo limitado de la informa- cin disponible, las recomendaciones de la tabla son orientativas y no implican ne- cesariamente una autorizacin formal para el uso en pediatra por parte de la autori- dad reguladora espaola. La segunda situacin que merece una con- sideracin especial es la presencia de una enfermedad renal concomitante. Los be- talactmicos y los inhibidores de betalac- tamasas son compuestos de eliminacin fundamentalmente renal con lo que un trastorno de su va de eliminacin puede llevar a un aumento de concentraciones plasmticas y tisulares, y a un aumento 3365 ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I) Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. de su toxicidad. Aunque los betalactmi- cos tienen un margen teraputico amplio, en esta situacin puede ser necesario ajus- tar la pauta de dosificacin, bien sea am- pliando el intervalo de dosificacin, dis- minuyendo la dosis correspondiente a cada toma o administracin, o realizando ambas cosas. Como norma general el ajus- te de la pauta de dosificacin se realizar en funcin del aclaramiento de creatini- na: cuando el aclaramiento de creatinina es superior a 10 ml/min tan slo son ne- cesarias pequeas modificaciones de la pauta de administracin habitual, mien- tras que cuando el aclaramiento de crea- tinina es inferior a 10 ml/min, o el pa- ciente est anrico, las modificaciones a realizar son ya notables. De las diferentes estrategias publicadas de ajuste de la pau- ta de dosificacin en la insuficiencia re- nal, en la tabla 10 se ha dado prioridad a un modelo de ajuste simple que, siempre que es posible, modifica nicamente el in- tervalo de dosificacin. En pacientes so- metidos a programas de hemodilisis o dilisis peritoneal habr que tener en con- sideracin la necesidad de la administra- 3366 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III) TABLA 10 Clasificacin de la seguridad en el embarazo y pauta de administracin de los betalactmicos en nios y en pacientes afectos de insuficiencia renal (continuacin) Seguridad Nios Neonatos (parenteral 1 ) Dosis e intervalo de administracin en la insuficiencia renal Betalactmico en el segn el aclaramiento de creatinina (ml/min) 2 en el adulto embarazo Oral Parenteral 1 <1 semana 1-4 semanas >80 80-50 50-10 <10 Penicilinas Penicilina G B 25.000-400.000 50.000-150.000 75.000-200.000 4-6 h 4-6 h 4-6 h 0,5-2,0 mU U/kg/d (q4-6 h) U/kg/d (q8-12 h) U/kg/d (q6-8 h) q4-6 h Penicilina G B 0,6 mU IM dosis benzatina nica 3 Penicilina G B 25.000-50.000 12 h 12 h 12 h 12 h procana U/kg/d (q4-8 h) Penicilina V B 25.000-100.000 6 h 6 h 6 h 6 h U/kg/d (q4-8 h) Cloxacilina BM 50-100 mg/kg/d 6 h 6 h 6 h 6 h (q6 h) Ampicilina B 25-100 mg/kg/d 25-200 mg/kg/d 50-75 mg/kg/d 75-100 mg/kg/d 4-6 h 4-6 h 8 h 12h (q6 h) 4 (q4-6 h) (q8-12 h) (q8 h) Ampicilina- B 5 100-300 mg/kg/d 6-8 h 6-8 h 8-12 h 24 h sulbactam (q6 h) Amoxicilina B 20-40 mg/kg/d 8 h 8 h 8-12 h 12-16 h (q8 h) Amoxicilina- BM 5 20-40 mg/kg/d 25-50 mg/kg/d 8 h 8 h 8-12 h 12-16 h cido (q8 h) (q8 h) clavulnico Bacampicilina BM 25-50 mg/kg/d 12 h 12 h 12 h (q12 h) Ticarcilina B 100-300 mg/kg/d 75 mg/kg/d 75-100 mg/kg/d 4-6 h 4-6 h 6-8 h 2 g q12 h (q4-6 h) 4 (q8-12 h) (q8 h) 6 Mezlocilina B 300-450 mg/kg/d 150 mg/kg/d 225-300 mg/kg/d 4-6 h 4-6 h 8 h 2 g q8 h Piperacilina- B 5 (q4 h) (q 12 h) (q 6-8 h) 6-8 h 6-8 h 2,25 g q6 h 7 2,25 g q8 h 8 tazobactam Piperacilina BM 300 mg/kg/d 4-6 h 4-6 h 8 h 12 h (q4 h) Cefalosporinas de primera generacin Cefadroxilo BM 30 mg/kg/d 12-24 h 12-24 h 0,5 g q12-24 h 0,5 g q36 h (q12 h) Cefalexina BM 25-100 mg/kg/d 6 h 6 h 8-12 h 24-48 h (q6 h) Cefradina BM 25-100 mg/kg/d 50-100 mg/kg/d 6 h 6 h 0,5 g q6 h 0,25 g q12 h (q6-12 H) (q6 h) Cefalotina BM 80-160 mg/kg/d 4-6 h 4-6 h 1-1,5 g q6 h 0,5 g q8 h (q6 h) Cefapirina BM 40-80 mg/kg/d 4-6 h 6 h 8 h 12 h (q6 h) Cefazolina BM 25-100 mg/kg/d 8 h 8 h 0,5-1,0 g q8-12 h 0,5-1,0 g q18-24 h (q6-8 h) Cefalosporinas de segunda generacin Cefaclor BM 20-40 mg/kg/d 8 h 8 h 8 h 8 h (q8 h) 9 Cefuroxima BM 50-100 mg/kg/d 30-100 mg/kg/d 8 h 8 h 8-12 h 0,75 g q24 h (q6-8 h) 10 (q8-12 h) Cefuroxima BM 125-250 mg/d 12 h 12 h 12 h 0,25 g q24 h axetilo (q12 h) 9 Cefprozilo BM 15 mg/kg/d 12-24 h 12-24 h 50% 11 q12-24 h 50% 11 q12-24 h (q12 h) Cefamandol BM 50-150 mg/kg/d 4-8 h 6 h 8 h (q4-8 h) Cefonicida BM 40 mg/kg/d 24 h 8-25 mg/kg 4-15 mg/kg 3-15 mg/kg (q24 h) q24 h q24-48 h q3-5 d Cefoxitina BM 80-160 mg/kg/d 6-8 h 8-12 h 12-24 h 0,5-1 g q12-48 h (q4-8 h) 12 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. cin de dosis suplementarias en caso de que el frmaco sea dializable (no es mo- tivo de la presente revisin). Pocos betalactmicos o inhibidores de be- talactamasas presentan una metaboliza- cin heptica o una eliminacin biliar sig- nificativa, pero ni en estos casos es nece- sario ajustar la dosis en caso de insufi- ciencia heptica. 3367 ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I) TABLA 10 Clasificacin de la seguridad en el embarazo y pauta de administracin de los betalactmicos en nios y en pacientes afectos de insuficiencia renal (continuacin) Seguridad Nios Neonatos (parenteral 1 ) Dosis e intervalo de administracin en la insuficiencia renal Betalactmico en el segn el aclaramiento de creatinina (ml/min) 2 en el adulto embarazo Oral Parenteral 1 <1 semana 1-4 semanas >80 80-50 50-10 <10 Cefalosporinas de tercera generacin Cefixima BM 8 mg/kg/d 24 h 24 h 0,3 g q24 h 48 h (q12-24 h) Cefpodoxima BM 5 mg/kg/d 12 h 12 h 24 h 24 h proxetilo (q12 h) Ceftibuteno BM 9 mg/kg/d (q24 h) Cefoperazona BM 25-100 mg/kg/d 25-100 mg/kg/d 6-12 h 6-12 h 6-12 h 6-12 h (q12 h) (q12 h) Cefotaxima BM 50-200 mg/kg/d 8-12 h 8-12 h 12-24 h 24 h (q4-8 h) Ceftazidima BM 75-150 mg/kg/d 60-150 mg/kg/d 90 mg/kg/d 8-12 h 8-12 h 12-24 h 0,5 g q24-48 h (q8 h) (q8 h) 13 (q8 h) Ceftizoxima BM 33-50 mg/kg/d 6-8 h 0,5-1,5 g 0,25-1,0 g 0,5 g q24 h (q6-8 h) q8 h q12 h Ceftriaxona BM 50-100 mg/kg/d 50 mg/kg/d 50-75 mg/kg/d 12-24 h 12-24 h 12-24 h 12-24 h (q12-24 h) (q24 h) (q24 h) 14 Cefalosporinas de cuarta generacin Cefepima B 8-12 h 12-24 h 24 h 0,25-0,5 g q24 h Cefpiroma 12 h 0,5-1 g q12-24 h 0,5-1 g q24 h 0,5-1 g q24 h Carbapenems Imipenem CM 60-100 mg/kg/d 6 h 0,5 g q6-8 h 0,5 g q8-12 h 0,25-0,5 g q12 h (q6 h) 15 Meropenem BM 30-160 mg/kg/d 8-12 h 8-12 h 0,5-1 g q12 h 0,5 g q24 h (q6-8 h) 15 Monobactams Azetreonam BM 60-200 mg/kg/d 60-200 mg/kg/d 6 h 8-12 h 12-18 h 24 h (q6-12 h) (q6-12 h) IM: intramuscular; IV: intravenoso; mg/kg/d: dosis por kg de peso y da, al lado, entre parntesis, figura el intervalo de administracin para ajustar el nmero de tomas. 1 Salvo que se indique lo contrario la va de administracin es IV. 2 Recomendaciones orientativas basadas fundamentalmente en el ajuste del intervalo de administracin manteniento la dosis habitual del adulto salvo indi- cacin contraria. 3 Dosis para nios de <20-27 kg. 4 Dosis para nios de <40-50 kg. 5 Clasificacin de seguridad en el embarazo para los inhibidores de la betalactamasa. 6 75 mg/kg/d en <2 kg y 100 mg/kg/d en >2 kg. 7 Pauta para una cifra de aclaramiento de creatinina de 20-40 ml/min. 8 Pauta para una cifra de aclaramiento de creatinina <20 ml/min. 9 La dosis diaria total no debe superar la cantidad de 1 g. 10 200-240 mg/kg/d q6-8 h en meningitis. 11 El 50% de la dosis habitual del adulto. 12 La dosis diaria total no debe superar la cantidad de 12 g. 13 30-50 mg/kg q12 h en <2 kg, 30 mg/kg q8 h en >2 kg. 14 50 mg/kg/d ern <2 kg, 50-75 mg/kg/d en >2 kg. 15 Pauta de administracin no autorizada en nios menores de 3 meses. El subndice M indica que los datos de seguridad del frmaco en el embarazo provienen exclusivamente del laboratorio fabricante. El subndice X indica que existen datos discrepantes entre distintos estudios en el embarazo. TABLA 11 Categoras de seguridad de medicamentos durante el embarazo 11 Categora A Se dispone de estudios controlados en mujeres que no han documentado un riesgo para el feto durante el primer trimestre del embarazo (y no hay evidencia de riesgo en trimestres posteriores) y la posibilidad de alteraciones fetales aparece remota Categora B Se dispone de estudios en animales que no han documentado un riesgo fetal pero no se dispone de estudios controlados en mujeres; o bien los estudios en animales han documentado un riesgo fetal que, sin embargo, no se han confirmado en estudios controlados realizados en mujeres durante el primer trimestre (y no hay evidencia de riesgo en trimestres posteriores) Categora C Se dispone de estudios en animales que han documentado efectos adversos en el feto (teratogenicidad o embriotoxicidad, u otros) pero no se dispone de estudios en humanos. Los frmacos de esta categora deberan ser utilizados slo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto Categora D Hay evidencia positiva de riesgo fetal en humanos, pero el riesgo de su uso en mujeres embarazadas es aceptable (por ejemplo, si el frmaco se utiliza en una situacin que pone en peligro la vida o para una enfermedad grave para la que no se dispone de una alternativa teraputica eficaz que sea ms segura) Categora X Estudios en humanos o en animaes han documentado el desarrollo de malformaciones fetales, o hay evidencia de riesgo fetal basada en experiencia en la especie humana, o ambos, y el riesgo de su empleo en mujeres embarazadas supera claramente su posible beneficio. El frmaco est contraindicado en mujeres que estn o puedan estar embarazadas El subndice M indica que los datos de seguridad del frmaco en el embarazo provienen exclusivamente del laboratorio fabricante. El subndice X indica que existen datos discrepantes entre distintos estudios de seguridad en el embarazo. Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/12/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. Finalmente, se debe mencionar que el em- barazo es una situacin en la que debe te- nerse una especial precaucin a la hora de administrar frmacos por el riesgo de to- xicidad materna, pero sobre todo por el riesgo de toxicidad fetal y malformacio- nes congnitas. Los frmacos se suelen clasificar en distintas categoras en fun- cin de la seguridad de su administracin durante el embarazo (en la tabla 11 se ex- pone una clasificacin considerada de re- ferencia 11 , utilizada en la presente revi- sin). Los betalactmicos, por lo general, son frmacos seguros y se dispone de una amplia experiencia de uso en el embara- zo; sin embargo, no disponemos de estu- dios especficamente diseados para eva- luar su seguridad en mujeres gestantes por lo que mayoritariamente se clasifican den- tro de la categora B. nicamente el imi- penem merece un comentario aparte pues se ha visto que su administracin a mo- nos gestantes de la especie cynomolgus in- duca alteraciones en el recin nacido, muerte fetal y abortos. BIBLIOGRAFA 1. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuti- cos. Catlogo de especialidades farmacuticas. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2001. 2. Gilbert DN, Moellering RC, Sande MA. The Sandford gui- de to antimicrobial therapy. 30 ed. Hyde Park: Antimicro- bial Therapy Inc; 2000. 3. Yu VL, Merigan TC, Barriere SL, editores. Antimicrobial therapy and vaccines. Baltimore: Williams Wilkins; 1999. 4. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editores. 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