Vol.

XXVIII, 2 Mayo-Agosto 2013

Molina Polo Lpez de Crdenas D y cols. Mecanismos bioqumicos y patolgicos del cncer de prstata 88
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L
,
A
. C .
Vol. XXVIII, 2 Mayo-Agosto 2013
pp: 88-94
Caso clnico
Mecanismos bioqumicos y patolgicos del cncer de prstata con
diferenciacin neuroendocrina. Actualizacin en el diagnstico y tratamiento.
Caso clnico y revisin de la literatura
Dagoberto Molina Polo Lpez de Crdenas,* Alejandro Arce Alczar,* Javier Baquera-Heredia,

Priscila Rojas Garca,

Jos Rafael Garca Ortiz,

Jos Luis Castillo Hernndez

||
* Cirujano Urlogo miembro del Staff ABC Medical Center IAP.

Mdico Patlogo miembro del Staff ABC Medical Center IAP.

Mdico Residente de CG, ABC

Medical Center IAP.

Jefe de Medicina Nuclear y PET, Depto. Radiologa e Imagen, ABC Medical Center IAP.
||
Cardioanestesilogo miembro del Staff ABC
Medical Center IAP.
Direccin para correspondencia: Dr. Dagoberto J. Molina Polo L.C.
Centro Mdico ABC Campus Observatorio. Consultorio 46. Torre Sur. Calle Sur 136 No. 116, Col. Las Amricas. C.P. 01120. Deleg. lvaro Obregn. Mxico,
D.F. Correo electrnico: drmolinapolo@mac.com, urologiabc@hotmail.com
RESUMEN
Las clulas neuroendocrinas estn presentes en los acinos y conductos prostticos en condiciones normales,
las cuales regulan crecimiento y secrecin. Puede encontrarse clulas neuroendocrinas malignas en algunos
casos de cncer de prstata. Las clulas neuroendocrinas pueden afectar a travs de algunos polipptidos a las
clulas blanco por transmisin neuroendocrina y paracrina transformndolas en hormonorrefractarias, debido a
la falta de receptor andrognico. La cromogranina A es el marcador tumoral ms sensible y especfico para este
tipo de cncer. La diferenciacin neuroendocrina est directamente asociada con la progresin tumoral y el com-
portamiento andrgeno resistente. No existe hasta el momento ningn tratamiento efectivo, por lo que se estn
desarrollando nuevos protocolos de manejo. Existen alrededor de 200 casos reportados en la literatura universal.
Presentamos el caso de un paciente con obstruccin urinaria baja de cuatro aos de evolucin y determinacin peridi-
ca de antgeno prosttico especfico, resultando ste siempre dentro de la normalidad, diagnosticndolo con cncer de
prstata con diferenciacin neuroendocrina en forma fortuita posterior a RTUP y estudio histopatolgico.
Palabras clave. Cncer de prstata, diferenciacin neuroendocrina, cromogranina A, hormonorrefractariedad.
ABSTRACT
Neuroendocrine cells originally exist in the normal prostate acini and ducts, regulating growth and
secretion. Neuroendocrine cells could be found in few cases of prostatic cancer. Neuroendocrine
malignant cells, could affect target cells, across certain peptides by neuroendocrine and paracrine transmission
converting them in an androgen independent, due to the lack of androgen receptor. Chromogranin A, is consider a
specific neuroendocrine tumor marker. Neuroendocrine differentiation appears to be associated with tumor
progression and the androgen independent behavior. There is no successful therapy at this time, so that, there are
new therapeutic protocols developing. There are around 200 cases reported in universal literature. We present a
case of one patient with normal PSA for 4 years and periodic PSA measurement with normal results, getting fortuity
diagnosis of neuroendocrine prostatic cancer, after TURP and histopatology protocol.
Key words: Prostatic cancer, neuroendocrine differentiation, cromogranin A, hormone non dependence.
INTRODUCCIN
El cncer de prstata contina siendo la neoplasia ma-
ligna ms frecuente en el hombre. Ha sobrepasado esta-
dsticamente al cncer de pulmn y al cncer de colon y
recto. La incidencia del cncer de prstata incrementa pro-
gresivamente de acuerdo con la edad. A partir de los 50
aos de edad, 5% de los pacientes pueden desarrollarlo y
se incrementa en forma importante de acuerdo con la edad,
ya que a los 80 aos de edad, el riesgo de presentar cncer
de prstata oscila alrededor de 70%. En EUA, de acuerdo
con el ltimo reporte epidemiolgico, se diagnostican alre-
89 Molina Polo Lpez de Crdenas D y cols. Mecanismos bioqumicos y patolgicos del cncer de prstata
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dedor de 210,000 casos nuevos de cncer prosttico por
ao y mueren alrededor de 30,000 pacientes por ao a cau-
sa de la enfermedad.
1
En Mxico el cncer de prstata cobra alrededor de
31,000 muertes por ao. Desafortunadamente en nuestro
pas, 75% del cncer de prstata se detecta en etapas avan-
zadas de la enfermedad, etapa en donde ya no es curable.
A pesar de su alta incidencia, existen muchos casos de
pacientes con cncer de prstata que no presentan sinto-
matologa clnica, razn por la cual, muchos pacientes son
diagnosticados tardamente, dejando lejos la oportunidad
de resolucin y curacin total.
Los tumores malignos de la prstata se clasifican, de
acuerdo con su origen histolgico, en:
Epiteliales.
Estromales y
Secundarios o metastsicos.
El 90% del cncer prosttico corresponde a tumores epi-
teliales de tipo acinar y 10% restante difieren de la histolo-
ga convencional y son considerados como variantes.
2,3
El tratamiento con bloqueo andrognico mixto est esta-
blecido para el manejo de la enfermedad metastsica, la
recurrencia despus de la prostatectoma radical o radiote-
rapia, y como terapia neoadyuvante. Sin embargo, 18 a 36
meses despus de una primera respuesta a la terapia an-
tiandrognica, la mayora de los casos sufren una mutacin
transformndose en cnceres hormonorresistentes u hor-
monorrefractarios, entrando as en una fase de la enferme-
dad ms agresiva y con mal pronstico.
4
Dentro de los carcinomas epiteliales de la prstata, se
encuentra el cncer con diferenciacin neuroendocrina
(CAPNE), el cual es un tipo de cncer poco frecuente y re-
presenta menos de 1% de las neoplasias prostticas malig-
nas.
5
Existen tres tipos de tumores neuroendocrinos prost-
ticos:
Tumor carcinoide o tumor neuroendocrino bien diferen-
ciado.
Carcinoma neuroendocrino de clulas pequeas o car-
cinoma neuroendocrino poco diferenciado y
Adenocarcinoma prosttico con diferenciacin neuroen-
docrina focal.
2,6
La mayora de estas neoplasias se originan de un cn-
cer de prstata convencional. Algunas de ellas como efecto
secundario al bloqueo andrognico y/o a la produccin de
algunos elementos como citocinas y factores de transcrip-
cin, que les proporcionan la capacidad de mutar y mos-
trarse, por ende, resistentes al bloqueo hormonal. Los car-
cinomas neuroendocrinos puros son neoplasias muy raras
y slo se cuenta con informes aislados en la literatura.
7
CASO CLNICO
Paciente masculino de 60 aos de edad, hipertenso con-
trolado, padece reflujo gastroesofgico secundario a her-
nia hiatal manejado de manera crnica con bloqueadores
de la bomba de protones.
Padecimiento actual de cuatro aos de evolucin, carac-
terizado por sintomatologa urinaria obstructiva baja, titubeo
miccional, chorro urinario disminuido en fuerza y calibre,
orina a pausas, inversin del nictmero, polaquiuria, pujo y
tenesmo vesical.
Exploracin fsica general sin alteraciones, tacto rectal
con glndula prosttica sin ndulos, sin irregularidades, no
dolorosa, aumentada de volumen.
USG vesicoprosttico observa prstata de 69 g, orina
residual 220 cc (51% de la capacidad total vesical), espe-
sor de pared vesical de 6 mm.
El paciente de manera anual se practicaba antgeno pros-
ttico especfico, como check up. El resultado del antgeno
oscil entre 0.9 y 1.6 ng/mL, registrando el ltimo en no-
viembre de 2012, de 1.8 ng/mL.
Se realiz reseccin transuretral de prstata, el paciente
evolucion satisfactoriamente, egres a su domicilio a las
30 horas de la ciruga.
El estudio histopatolgico report adenocarcinoma poco
diferenciado que infiltr extensamente tejido prosttico, con
necrosis multifocal, invasin vascular y perineural. Patrn
acinar convencional y suma de Gleason 7 (4+3), asociado
a neoplasia intraepitelial de alto grado y neoplasia poco
diferenciada que en cortes convencionales observ com-
ponente urotelial de alto grado Gleason 5 y/o diferencia-
cin neuroendocrina. Se realiz inmunohistoqumica
complementaria.
Cromogranina: Positiva en componente poco diferen-
ciado.
Sinaptofisina: Positiva en componente poco diferencia-
do.
Trombomodulina: Negativa. Compatible con componen-
te neuroendocrino de carcinoma prosttico asociado a
adenocarcinoma acinar convencional.
El carcinoma neuroendocrino representa alrededor de
90% del volumen tumoral total.
Se realiz gammagrama seo, PET-CT y resonancia
magntica, se observaron lesiones mltiples con zonas de
actividad osteoneognica incrementada en esqueleto axial
compatibles con lesiones seas metastticas.
Se interconsult a oncologa mdica iniciando tratamien-
to con docetaxel y carboplatino , se observ disminucin
del PSA de 1.8 ng/mL a 0.8 ng/mL en un periodo de 40
das. El paciente, hasta el momento, se encuentra asinto-
mtico, en buenas condiciones generales, en tratamiento
y vigilancia estrecha.
Histopatologa (Figura 1), gammagrama seo (Figura 2),
PET-CT (Figura 3), resonancia magntica (Figura 4).
DISCUSIN
El caso del paciente aqu presentado slo presentaba
sntomas urinarios compatibles con obstruccin baja y ant-
geno prosttico especfico dentro de parmetros normales,
Vol. XXVIII, 2 Mayo-Agosto 2013
Molina Polo Lpez de Crdenas D y cols. Mecanismos bioqumicos y patolgicos del cncer de prstata 90
razn por la cual, se le practic reseccin transuretral de
prstata, ya que no exista ningn dato que orientara a pen-
sar en enfermedad maligna de la prstata.
El epitelio prosttico normal contiene clulas basales y
un componente menor de clulas neuroendocrinas, cuya
funcin consiste en regular el crecimiento, diferenciacin y
secrecin de la glndula prosttica.
Debido a que las clulas neuroendocrinas carecen de
receptor andrognico, stas son hormono-independientes,
por lo tanto, la terapia hormonal empleada en el cncer de
prstata avanzado, no elimina las clulas neuroendocrinas
malignas; en vez de eso, dichas clulas se enriquecen y
establecen rutas parcrinas para estimular la proliferacin
de clulas cancerosas andrgeno independientes, invasin
y resistencia a la apoptosis.
8
Las clulas neuroendocrinas normales son indistingui-
bles de las clulas neuroendocrinas malignas en las pre-
paraciones convencionales de hematoxilina y eosina para
microscopa de luz, slo pueden ser identificadas por tin-
cin de inmunohistoqumica para marcadores neuroend-
crinos.
9
La cromogranina A es el marcador ms comnmente
usado, sensible y especfico.
2
Los niveles sricos de cro-
mogranina A, se incrementan en pacientes con cncer de
prstata y correlacionan con la estadificacin tumoral y la
resistencia al tratamiento con bloqueo hormonal.
En pacientes con tumores hormonorrefractarios, los ni-
veles sricos elevados de cromogranina A representan un
factor pronstico muy importante.
Se ha observado que el tratamiento con bloqueo an-
drognico intermitente reduce significativamente los nive-
les de cromogranina A, comparado con el tratamiento con-
tinuo. De igual manera la cromogranina A es uno de los
genes que correlacionan fuertemente con la escala de
Gleason y la expresin de sta puede predecir el resulta-
do del tratamiento.
A diferencia de las clulas epiteliales secretoras, las c-
lulas neuroendocrinas ya sean benignas o malignas no ex-
presan receptor andrognico y por lo tanto no elevan el an-
tgeno prosttico especfico. El mecanismo de la gestacin
tumoral de clulas neuroendocrinas exclusivamente toda-
va es incierto. Una posibilidad contempla un evento de
Figura 1. Adenocarcinoma poco diferenciado que infiltra extensa-
mente tejido prosttico, con necrosis multifocal, invasin vascular
y perineural. La neoplasia representa aprox. 50% de la superficie
tisular examinada. De sta, 10% representa un adenocarcinoma
moderadamente diferenciado de la prstata con patrn acinar con-
vencional y suma de Gleason 7 (4+3), asociado a neoplasia
intraepitelial de alto grado. El tumor restante es una neoplasia poco
diferenciada que en cortes convencionales podra representar
componente urotelial de alto grado, o bien, componente prosttico
con patrn de Gleason 5 y/o diferenciacin neuroendocrina. Se
realiz inmunohistoqumica complementaria Cromogranina: Posi-
tiva en componente poco diferenciado. Sinaptofisina: Positiva en
componente poco diferenciado. Trombomodulina: Negativa. Este
perfil es diagnstico de componente neuroendocrino de carcino-
ma prosttico asociado a adenocarcinoma acinar convencional.
El carcinoma neuroendocrino representa alrededor de 90% del
volumen tumoral total.
A B C
D E
91 Molina Polo Lpez de Crdenas D y cols. Mecanismos bioqumicos y patolgicos del cncer de prstata
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mutacin y proliferacin que conduce al desarrollo de tu-
mores neuroendocrinos puros como el tumor carcinoide o
el carcinoma de clulas pequeas.
10
En un pequeo porcentaje de los casos de cncer de
prstata, el receptor andrognico presenta una mutacin y
se convierte en una oncoprotena dentro de las clulas epi-
teliales prostticas.
11,12
Con base en lo anterior, asumimos
que la terapia con bloqueo andrognico funciona en los
pacientes con cncer de prstata convencional, debido a
que el receptor andrognico es normalmente un promotor
de crecimiento; por lo tanto, la mutacin de este receptor
condiciona el efecto contrario. La terapia con bloqueo hor-
monal produce disminucin en la secrecin de andromedi-
nas y en consecuencia apoptosis. Los tumores de clulas
neuroendocrinas secretan una variedad de neuropptidos y
citocinas, sustituyendo la funcin normal de las clulas es-
tromales prostticas, evitando la expresin del antgeno pros-
ttico especfico, dificultando el diagnstico y manejo oportu-
no en estos pacientes.
13,14
Investigaciones recientes sugieren que los tumores de
clulas neuroendocrinas, secretan productos como seroto-
nina, somatostatina y bombesina, los cuales tambin pro-
mueven el crecimiento, invasin y procesos metastsicos
en el cncer de prstata. El bloqueo andrognico conduce
a la disminucin la endopeptidasa neural 24.11 (metalopro-
teinasa zinc dependiente) y del antgeno prosttico espec-
fico.
15
El espectro de la diferenciacin neuroendocrina en el cn-
cer de prstata incluye clulas neuroendocrinas esparcidas
entre las clulas neoplsicas prostticas convencionales y
grupos de clulas neuroendocrinas con o sin componente
entremezclado de adenocarcinoma convenciona.
8
La diferenciacin neuroendocrina puede ser uno de los
mecanismos que contribuyen a la proliferacin independien-
te de andrgenos en el cncer de prstata.
9
Sin embargo, algunos autores consideran que pueden
originarse de novo, y proponen dos hiptesis sobre su his-
tognesis: una que postula que derivan de clulas neuroen-
docrinas normales que se encuentran en la prstata, y otra
que sugiere un modelo de clulas pluripotenciales
5,16-18
(Fi-
gura 5).
La mayora de los cnceres de prstata neuroendocrinos
muestran sobreexpresin significativa de los genes AURKA
Figura 2. Estudio positivo para la presencia de lesiones mlti-
ples con zonas de actividad osteoneognica incrementada en
esqueleto axial (predominantemente columna vertebral) compa-
tibles con lesiones seas metastticas. Zonas de actividad
osteoneognica levemente incrementada que sugieren ser se-
cundarias a procesos degenerativos locorregionales en mltiples
articulaciones de dudosa significancia clnica.
Figura 3. Cambios por RTUP, mostrando el tejido prosttico residual, concentracin heterognea del
radiofrmaco en probable relacin a actividad neoplsica. Lesiones blsticas en esqueleto axial y apendicular
con concentracin del radiofrmaco, en probable relacin a depsito secundario de primario conocido.
Ndulos pulmonares bilaterales que no muestran concentracin del radiofrmaco, en probable relacin a
depsito secundario. Imagen hipodensa en segmento 7 heptico que no presenta captacin del radiofrmaco,
de etiologa por determinar.
A
B C
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Figura 5. Mecanismo de transmisin y conversin a clulas neuroendocrinas malignas, a partir de clulas prostticas pluripotenciales.
Prstata
clulas pluripotenciales
Andrgeno dependiente Hormonorrefractario CA-P (NE)
Clulas epiteliales
normales
Clulas NE normales
y MYCN y 40% de estos tumores presentan copias extras de
estos genes. El gen AURKA produce Aurora A quinasa, que
desempea un papel importante en el crecimiento celular, y
algunos estudios han sugerido que se trata de un oncogn.
La sobreproduccin de la protena producida por el gen AU-
RKA se ha identificado en el cncer de colon, pncreas,
mama, hgado, cabeza y cuello, entre otros.
Por otro lado, el gen MYCN codifica un factor de trans-
cripcin implicado en el desarrollo del sistema nervioso que
acta activando otros genes. Las alteraciones en el gen
MYCN no se haban observado anteriormente en el cncer
de prstata. Las mutaciones de los genes AURKA y MYCN
necesitan actuar juntas para estimular la aparicin del cn-
cer.
Figura 4. Lesiones blsticas en es-
queleto axial y apendicular en rela-
cin con el primario prosttico co-
nocido.
A
B
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En un modelo experimental con animales de laboratorio,
un agente inhibidor de la aurora quinasa (PHA-739358)
actu contra las clulas prostticas neuroendocrinas y tuvo
una respuesta favorable en los modelos animales de cn-
cer de prstata neuroendocrino.
CONCLUSIN
El carcinoma de prstata con diferenciacin neuroendo-
crina es una neoplasia poco frecuente, muy agresiva, que
no eleva el antgeno prosttico especfico, y que puede agra-
varse por el tratamiento con bloqueo andrognico continuo,
lo cual la convierte en una enfermedad maligna que puede
pasar desapercibida empeorando el pronstico y el resulta-
do del tratamiento.
Debemos permanecer atentos con objeto de integrar un
diagnstico temprano en este tipo de patologa maligna, ya
que el principal marcador para cncer de prstata (antge-
no prosttico especfico) no se manifiesta en estos casos.
Resulta de vital importancia contar con un estudio histo-
patolgico y, en su caso, robustecerlo con inmunohistoqu-
mica, para integrar un diagnstico preciso y oportuno.
Es necesario reflexionar frente a esta neoplasia, en la
correcta seleccin del mtodo de tratamiento quirrgico ya
que an con antgeno prosttico especfico aparentemen-
te normal, prescindir de tejido para diagnstico histopato-
lgico, les quita a los pacientes la oportunidad de un diag-
nstico de precisin oportuno, dejndolos a merced de la
enfermedad.
En el inters de encontrar un tratamiento efectivo contra
ste tipo de cncer, se mantienen investigaciones a favor
de nuevas modalidades; por ejemplo, agonistas de soma-
tostatina, serotonina y bombesina que por un mecanismo
de retroalimentacin negativa pudieran suprimir la angio-
gnesis tumoral y la proliferacin, promoviendo la apopto-
sis de las clulas neuroendocrinas malignas.
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