Genetica Clínica Apuntes Completos

Gentica Clnica
Felipe Rangel Hassey

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GENTICA CLNICA

Que es un gen? Secuencia de ADN que codifica para un ARN o una proteina
Cdigo gentico? es el conjunto de normas por las que la informacin codificada en el material gentico (secuencias
de ADN o ARN) se traduce en protenas (secuencias de aminocidos) en las clulas vivas
Que es el dogma de la gentica? Es la copia idntica del ADN por medio de: replicacin, transcripcin, traduccin
Cromosoma? Es un nivel de empaquetamiento que porta la informacin gentica
Replicacion? Da ADN
Transcripcion? = Da ARN
Transduccion?= Da Proteinas
Que es mutacion?
Proceso de reparacin mas comn humano? Reparacion directa?
Esquema ciclo cel? 0,G1, S, G2, M, 0
Que es recombinacin? Es cuando una hebra material gentico es rota y unida a otra molecula de ADN
Mitosis VS meiosis? Duplica exactamente el numero de cromsomas: 46, Meiosis es la reproduccin sexual de una
celula diploide en 4 haploides
Espermogenesis VS ovognesis?
Aneuploidias mas frecuentes? Down

ADN

Componentes
Purina (dos anillos): G, A
Pirimidinas (1 anillo): C, T

Enlaces: G con C tiene 3 puentes de hidrogeno
T con A tiene 2 puentes de hidorgenos

Caracterisitcas:
Desoxirribosa
Tiene carga negativa por el grupo fosfato
Fosfodiester
La doble hlice es antiparalela
En una cadena l grupo fosfato se pega al 5 y 3de los grupos carbono del anillo ester
En una cadena l grupo fosfato se pega al 3 y 5de los grupos carbono del anillo ester

Histona: Las histonas son protenas bsicas, de baja masa molecular. Forman la cromatina junto con el ADN, sobre
la base de unas unidades conocidas como nucleosomas.

Nucleosoma: El nucleosoma es una estructura que constituye la unidad fundamental y esencial de cromatina. Los
nucleosomas estn formados por un ncleo proteico constituido por un octmero de histonas + ADN envuelto.

Selenoide: La unin de varios nucleosomas

Cromatina: La cromatina es el conjunto de ADN, histonas y protenas no histnicas que se encuentra en el ncleo de
las clulas eucariotas y que constituye el cromosoma eucaritico.
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Se dice que:
1% son genes
99% son junk del cual
Promotores
Reguladores
Total de genes: 30,000

ARN
1 sola hebra
Bases: G, C, U, A
Tipos : mensajero , ribosomal, transferencia

Replicacion ADN:
Por medio de la ADN polimerasa ( o ARN polimerasa para ARN) y esta solo se desplaza de 5 a 3
Fragmentos de Okasaki son pegados por una ligasa
Discontinua
Crea una cadena parental y otra hija
La cadena original tiene grupos metilo pegados y la hija no

Transcripcion
Es el paso de ADN a ARN
ARN polimerasa
Secuencias necesarias:
Promotoras : Basicamente son secuencias de bases que terminan en 3
Facs de transcripcin: Aceleradores o enlentecedores externos q se le pegan a la polimerasas

ARN transcrito primario
Exones
Intrones
Caps en 5 y una cola de adeninas en 3
Se cortan los intrones, por RNA small nuclear
Pasa a citoplasma = ARN mensajero

ARN transferencia
3 braazos y burbujas de bases no complementarias
Transfiere el aminoaciodo
Es estabilizado por RNA ribosomal

Traduccion
Siempre se inicia con triplete AUG
Siempre se concluye con tripletes de terminacin son UAA, UAG, UGA

Mosaicismo: Presencia de 2 o mas lneas celulares en un individuo

MITOSIS
Fases:
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3

Profase: Se puede alargar el cromosoma
Metafase: Mayoria de estudios
Anafase: se empiezan a dividir
Telofase: Divididos

MEIOSIS:
Se lleva a cabo en oocitos y espermatocitos primarios
Reduccion del estado diploide a haploide

RECOMBINACION:

1era Ley de Mendel: Segregacion de los cromosomas, se separan los miembros de cada pareja de cromosomas
2nda Ley: El reparto de los coromosomas de las cormatides se hacer al azar

TRISOMIA 21
El nico factor de riesgo es la edad avanzada de la madre ya que el ovocito lleva en G0 desde el 5 mes de ser
gestada

ESPERMATOGENESIS
De una primario habr 4 espermas

OOGENESIS
De 1 oocito, = 1 ovulo + 1 cuerpo polar

Cigotomorulablastocitsto

FEcundacion en el tercio de la trompa
Implantacion: Fertilizacion a la 3 sdg
Periodo embionario de la 4 a 7 sdg
Periodo fetal: de la 8sdg al nacimiento ( temprano 28sdg, tardio mas de 28sdg)
Termino 37 a 40 sdg a partir de la FUM
Aborto: menos de sdg 500gr o menos
Obito:

EXPLORACION GENETICA EN EL RN
Fontanela anterior y posterior son las suturas palpables en el RN
La fontanela anterior cierra aporz al ao 3 meses
La posterior en 3 meses
SI la fontanela anterior es muy grande, se piensa en hipotiroidismo
Anterior es en forma rombo, posterior es como triangulo
Se checan la manos y cara primordialmente:
Distancia inter cantar
Distancia interpuoilar
Puente nasal
Narinas
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Filtrum
Menton
Labios

Canto ocular in synco con pabelln auricular con prominencia pico es normal
TEletelia
Proceso Xifoides

Extremidad general llega a la primera porcin del muslo
Rizomelia: Corto el segmento proximal del brazo
Mesomelia: Corto el segmento medio
Acromelico: Corto el segmento distal (mano y pies)

Braquidactilia: Dedos cortos
Sindactilia: Dedos fusionados

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CITOGENTICA
Es el estudio de los cromosomas y sus anomalas :Numero y estructura
Haploide = 23
46 cromosomas es lo normal
22 autosomas
1 par sexual

Cromosomas:
Telomeros: las puntas
Centromero: el centro
Cromatide: bracito
1 es el mas grande
22 es el mas pequeo
Par sexual al final

Tcnicas:
Bandas G: Empleado cuando solo se quiere saber el numero de cromosomas.
Bandas C: Se revela el centromero as como el ADN compactado
Bandas NOR: Sirve para ver las regiones de organizacin nucleolar ( Nucleolar Orgganization Regin)
(Cromosomas acrocenticos son 13, 14, 15, 21, 22)

Bandas Claras:
Tiene muchos genes
Ricas en GC
Replicacion Temprana
Repetidos Alu
Repetidos SINE

Bandas Oscuras:
Pocos Genes
Ricas en AT
Replicacion tardia
Repetidos LINE
Tiene muchas protenas no histonas
Minisatelites

Siempre se emplea tincin Giemsa que revela bandas en los cromosomas

Que resolucin se da? De 500 Bandas . Se analizan minimo 15 celulas

Brazos p (de petit) y q ( de cola o siguiente)

Clasificacion segn centromero
Metacentricos: Centromero centro. Cromosomas : 1, 3, 19, 20
Submetacentrico: Centromero mas hacia un exrtremo: Brazo p es mas pequeo que q
Acrocentrico: El centromero esta muy cerca del telomero, dando 2 satelites. Brazo p es mas corto.
Cormosomas: 13, 14 , 15, 21, 22
Telocentrico: Un cromosoma telocntrico, es un cromosoma en el que el centrmero est localizado en un
extremo del mismo.

Se requiere un minimo de 15 clulas para hacer un estudio citogenetico
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A la muestra se le aplica fitohemaglutina para inducir mitosis, luego colchicina para arrestar la celula en
prometafase. Luego se lave y tie
Las bandas G se tien con Giemsa

CROMATINA

Eucromatina es de banda clara
Heterocromatina es de banda oscura

POLIMORFISMOS:
Los cromosomas que tienen qh mas (heterocromatina de ms en el brazo largo) son 1, 9, 16 y Y
Esto es normal (ej 46, XY, 16qh+)
Notar que es en el brazo Q (largo) y solamente Q para q sea normal
q= brazo h= heterocromatina ( ya que eucromatina NO es normal)
Otro polimorfismo seria de un tallo ( o stalk [stk+] ) incrementado. Esto generlamente es en cromosomas
acrocentricos. Es normal
Otro polimorfismo seria de un satelite ( o sat [sat+] ) incrementado. Esto generlamente es en cromosomas
acrocentricos. Es normal

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CARIOTIPO
Que es el cariotipo?
Es un esquema o mapa de los cromosomas , ordenados de acuerdo a su morfologa (metacntricos,
submetacntricos, telocntricos, subtelocntricos y acrocntricos) y tamao, que estn caracterizados y
representan a todos los individuos de una especie. El cariotipo es caracterstico de cada especie, al igual que el
nmero de cromosomas; el ser humano tiene 46 cromosomas (23 pares porque somos diploides o 2n) en el ncleo
de cada clula, organizados en 22 pares autosmicos y 1 par sexual (hombre XY y mujer XX)
En un cariotipo solo se ven cromosomas y No genes
Generalmente se pide en prometafase

Nomenclatura
En Sx de down se pone asi: 47, XX +21
En deleciones asi: 45, XY -13

INDICACIONES PARA REALIZAR UN CARIOTIPO EN GENERAL (el paciente en cuestin)
Multiples defectos congnitos
Retraso Mental de causa desconocida
Ambigedad genital
Esterilidad
Perdidas Gestacionales Recurrentes
Muerte Fetal
Cancer o sindromes de rupturas cromosmicas

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Alteraciones Numricas Felipe Rangel Hassey
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ALTERACIONES CROMOSMICAS NUMRICAS

Aneuplodia: (An no + eu bien o normal +plo nmero) = Un mltiplo inexacto del numero haploide (ej trisomia
21)
En los seres humanos la mayor parte de los casos de aneuploida se originan a partir de una no disyuncin
materna y la frecuencia de aneuploida se correlaciona con la edad materna.
Esta se deben a un error en la fase de separacin cromosmica que ocurre en la primera divisin meitica o
meiosis I.
Generlamente en Trisomia 47,XX+21 el cromosoma extra es de la madre
En monosomia 45,X, el cromosoma faltante es del padre

Poliploidia: Es mltiplo exacto del numero haploide muchos mltiplos
Triploidia 69 XXX es generalmente por dispermia (dos espermas fecundan 1 ovulo)
Tetraploidia 92 XXYY es es por dispermia o disginia (no se expulsa el cuerpo polar)
Las poliplodias son el 30% de abortos en el primer trimestre

CAUSAS GENETICAS DE PERDIDA GESTACIONAL
Las alteraciones:
20% de oovocitos + 10% de espermas son anormales= 30% de posible anormalidad por clulas sexuales
La mitosis es disfuncional en un cigoto en un 20%
Por lo tanto, un 50% de los embriones ser anormal (90% de estas son numricas y 10% estructurales)
Las nicas alteraciones viables son :
Trisomias: Patau 13, Edwards 18, Down 21
Trisomias de los genes sexuales: XXY Klinefelter, XYY supermacho, XXX superhembra
Monosomias X

PERDIDA GESTACIONAL
Aborto Clnico: 10-15% de embarazos
Mas del 50% tienen alteraciones cromosmicas: 90% de ellas son numricas y 10% estructurales, mosaicos y
gnicas

Las trisomias son un 60% de las alteraciones numricas, de la cual la trisomia 16 es la mas frecuente e incompatible
con vida.
Las monosomias del X son en un 20% de las alteraciones numricas
Las Triploidia son el 15% de los casos.

Muerte Fetal: 15-40% tienen alteraciones cromosmicas
Recien nacidos: 1 de cada 250

Aborto: Cuando el feto es 20 semanas de gestacin (5 meses) pesa 500 gr
Una perdida recurrente es cuando ya se han perdido 3 o mas fetos.

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Estudios para perdidas espordicas o recurrentes (3 o mas)
Cariotipo fetal
Cariotipo de la pareja
Autopsia
Evaluacion placentaria

Preguntas de Perdida Gestacional
1) Si es el primer aborto de la primera gesta y este es temprano, no se manda a estudiar al feto en teoria.
SIN EMBARGO si mandamos a estudiar al feto
A los padres no se les manda a hacer estudio, pero sin embargo si se le eleva el riesgo a la paciente

2) Si es la segunda gesta y vuelve a abortar, si se le manda a estudiar el cariotipo del feto.
Si este es trisomia libre, no se estudia a los padres ya que se sabe q fue por una no disyuncin materna.

3) Si hubo 3 abortos clnicos y no se hizo estudios a ningn feto previamente y hay antecedentes de varios abortos
por parte del rbol genealgico del padre, entonces se estudia al padre y madre.
Por frecuencia, en el hombre puede haber sido por una translocacion, lo cual es lo mas frecuente.

Etiologa de la perdidas espordicas y recurrentes
Geneticas: cromosomal, trombofilias, mosaicismo
Endocrino: DM, tiroides, defecto en la fase lutea, sndrome de ovario poliquistico
Ambientales: OH, tabaco, drogas y qumicos
Inmunologicos: Sindrome antifosfolipido, factores maternos autoinmunes
Infecciones: Virales, bacterianas ( clamidia y mycoplasma generlamnete)
Anatomia: malformaciones uterinas congnitas, miomas, anormalidades cervicales

Como abordar a pacientes?
Co-sanguiniedad?

Si llega una pareja cosanguinea con una bebe, como o que estudio puedo hacer para ver alguna alteracin? = TAMIZ
METABOLICO
TAMIZ METABOLICO: Detecta la existencia de enfermedades o deficiencias congnitas o metablicas antes de que estas se
manifiesten, para instaurar su tratamiento y evitar sus consecuencias que pueden ser desde el retraso mental hasta incluso la
muerte.

El tamiz neonatal ampliado es actualmente el ms moderno y permite diagnosticar oportunamente acilcarnitinas, errores innatos
del metabolismo de aminocidos, acidemias orgnicas y de la oxidacin de los cidos grasos, incluye as mismo la deteccin de
hipotiroidismo congnito, fibrosis qustica, hiperplasia suprarrenal congnita y galactosemia. Para efectuar el tamiz metablico
ampliado se emplean diferentes mtodos como son pruebas bioqumicas, cromatografa en capa fina, HPLC, cromatografa en
Tandem, y cromatografa de gases acoplada a espectrometra de masas.

En el tamiz neonatal de rutina, cubre las alteraciones mas frecuentes del recin nacidos y en el efectuamos las cuatro primeras
pruebas:
1. Hormona estimulante del tiroides (TSH)
2. 17-alfa-hidroxiprogesterona (17OH-P)
3. Transferasa de galactosa 1-fosfato
4. Hidroxilasa de la fenilalanina (Cloruro frrico)
5. Tripsingeno
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6. Deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato
7. Tirosina (Nitrosonaftol)
8. Cetoaciduria
9. Mucopolisacaridos
Si se estudian 100 parejas que tuvieron perdidas recurrentes, de 3-5% de las parejas tiene alteraciones
cromosmicas de las cuales lo mas comn son translocaciones balanceadas

De 100 abortos, el 50% tienen alteraciones cromosmicas de las cuales la mas frecuente son trisomias

Por lo tanto SI EL CARIOTIPO DEL FETO NO ES UNA TRISOMIA, entonces SI SE LE HACE UN CARIOTIPO A LOS PADRES
. Es decir, si es alteracin estructural del bebe en cuestin, si se le hace cariotipo a los padres
. Si es alteracin numrica del bebe, no se le hace cariotipo a los padres (ya que se sabe antemano que es por no
disyuncin materna)

CARACTERISTICAS GENERLAMES DE LAS CROMOSOMOPATIAS
Retraso en el crecimiento
Defectos congnitos especficos de cada uno
Retraso en el desarrollo psicomotor y retraso mental es lo mas comn, excepto Klinefelter, o patologas de
cromosomas sexuales

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ANEUPLOIDIAS
TRISOMIA 21 , DOWN
Incidencia: 1:700 de RN
Del 100% de los nios Down:
70% son de mujeres jvenes
30% son de mujeres mayores de 35 aos
Causa:
95% es una no Disyuncin incidente materna durante la meiosis
generalmente materna terna que es: 47,XX, +21
2-3% Es por mosaicismo incidente durante la mitosis. 46,XX/47,XX,+21
2-3% Es por Translocaciones. Aqu si se hace un cariotipo de los padres (25%
heredada, 75% novo)
Factores de Riesgo:
Mayor o igual a 35 aos

Trisoma libre
El sndrome de Down se produce por la aparicin de un cromosoma ms en el par 21 original (tres cromosomas:
trisoma del par 21) en las clulas del organismo. La nomenclatura cientfica para ese exceso cromosmico es 47,
XX,+21 o 47, XY,+21; segn se trate de una mujer o de un varn, respectivamente. La mayor parte de las personas
con este sndrome (95%), deben el exceso cromosmico a un error durante la primera divisin meitica (aquella por
la que los gametos, vulos o espermatozoides, pierden la mitad de sus cromosomas) llamndose a esta variante,
trisoma libre o regular. El error se debe en este caso a una disyuncin incompleta del material gentico de uno de
los progenitores. (En la formacin habitual de los gametos el par de cromosomas se separa, de modo que cada
progenitor slo transmite la informacin de uno de los cromosomas de cada par. Cuando no se produce la
disyuncin se transmiten ambos cromosomas).
No se conocen con exactitud las causas que originan la disyuncin errnea. Como en otros procesos similares se
han propuesto hiptesis multifactoriales (exposicin ambiental, envejecimiento celular) sin que se haya
conseguido establecer ninguna relacin directa entre ningn agente causante y la aparicin de la trisoma. El nico
factor que presenta una asociacin estadstica estable con el sndrome es la edad materna, lo que parece apoyar las
teoras que hacen hincapi en el deterioro del material gentico con el paso del tiempo.

Translocacin del brazo corto del cromosoma 21 en uno de los dos cromosomas del par 14.
En aproximadamente un 15% de los casos el cromosoma extra es transmitido por el espermatozoide y en el 85%
restante por el vulo.
[4]

Translocacin
Despus de la trisoma libre, la causa ms frecuente de aparicin del exceso de material gentico es la translocacin.
En esta variante el cromosoma 21 extra (o un fragmento del mismo) se encuentra pegado a otro cromosoma
(frecuentemente a uno de los dos cromosomas del par 14), por lo cual el recuento gentico arroja una cifra de 46
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cromosomas en cada clula. En este caso no existe un problema con la disyuncin cromosmica, pero uno de ellos
porta un fragmento extra con los genes del cromosoma translocado. A efectos de informacin gentica sigue
tratndose de una trisoma 21 ya que se duplica la dotacin gentica de ese cromosoma.
La frecuencia de esta variante es aproximadamente de un 3%
[5]
de todos los SD y su importancia estriba en la
necesidad de hacer un estudio gentico a los progenitores para comprobar si uno de ellos era portador sin saberlo
de la translocacin, o si sta se produjo por primera vez en el embrin. (Existen portadores sanos de
translocaciones, en los que se recuentan 45 cromosomas, estando uno de ellos translocado, o pegado, a otro).
Mosaicismo
La forma menos frecuente de trisoma 21 es la denominada mosaico (en torno al 2%
[6]
de los casos). Esta mutacin
se produce tras la concepcin, por lo que la trisoma no est presente en todas las clulas del individuo con SD, sino
slo en aquellas cuya estirpe procede de la primera clula mutada. El porcentaje de clulas afectadas puede abarcar
desde unas pocas a casi todas, segn el momento en que se haya producido la segregacin anmala de los
cromosomas homlogos.

La protena beta amiloide se encuentra en el cromosoma 21

Criterios Exploracion Fisica para Down:
Fisura palpebral hacia arriba
Puente nasal plano
Hipotonia musucular
Diatesis entre 1 y 2 ortejo ( dedos pies separados)
Nistagmus
Braquicefalia
Clinodactilia
Paladar estrecho
Helix doblado (oreja)
Cuello cortado
Leucemias monocitias, M7 en pequelos y en grandes LLA

Evaluacin Clinica de Sx Down:
Cariotipo
Ecocardiograma ( NO ELECTROCARDIOGRAMA!!!)
Perfil tiroideo (generalmente hipotiroidismo 20%)
La patologa mas frecuente es Canal A-V (50%)
Vigilar evacuaciones ( generalmente por pncreas en anillo o atresia dudodenal)
BH
Estimulacion Temprana
Mortalidad por : cncer, cardiopatas, infecciones
Potencial Enfocados Auditivos y Visuales del Tallo Cerebral

Tipos de SX Down:
T21 regular es q la trisomia est en las 15 cels del estudio
T21libre es que el cromsoma extra esta literalmente por si solo ( no pegado, etc)
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T21 translocacion es que el extra cromosoma 21 esta pegado a otro. Ej ( 46,XY, t(14;21)+21 ( lo mas comn
es 14;21)
En una translocacion en 21;21, entonces el riesgo de incidencia para un hijo con Sx Down es 100% [
45,XX,t(21;21)]

El 80% de las gestas con Sx Down vive
EL 20% de Sx Down tienen alteracione renales

Ya q tiene una atresia duodenal el liquido amnitico crece y la capacidad uterina llega a plenitud causando
contracciones prematuras al termino del feto llevando a un nacimiento prematuro. Se da indometacina para regular
la produccin de el liquido por los riones.
Realizar ecocardiograma fetal

A las 12 sdg el nico marcador indicador de Sx Down es la traslucencia Nucal. Es decir, solamente cuando el feto es
de 45-88mm q sucede entre las 11 y 13 sdg. Este dato tiene un ndice d deteccin del 75%

Si la paciente tuviese 16sdg, se hace un USGII (deteccin de un 70%) y un cudruple marcador( realizado entre las
16-19dg) el cual es un estudio en la sangre de la madre (su deteccin de Sx Down es de 85%)

Riesgo de hacer aborto por amniocentesis 1:200

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TRISOMIA 13 , PATAU
Cariotipo: 47, XY +13
Es la trisomia mas rara. 1 en 10,000
Polidactilia
Aplasia cutis= falta de cierre de cuero cabelludo
Holo-prosencefalia = heterogecidad etiolgica ( por DM, OH)
Fisuras faciales, aplasia cutis micro/anoftalmia, polidactilia postaxial
Holoporsencefalia con otros defectos
Cardiopatia CIV
Debido a una no disyuncin materna en un 80% casos
Sobreposicion de dedos en mano es el dato mas constante en trisomia 18

Labio leporino o paladar hendido
Manos empuadas (con los dedos externos sobre los dedos internos)
Ojos muy juntos: los ojos pueden realmente fusionarse en uno
Disminucin del tono muscular
Dedos adicionales en manos o pies (polidactilia)
Hernias: hernia umbilicalhernia umbilical, hernia inguinalhernia inguinal
Agujero, divisin o hendidura en el iris (coloboma)
Orejas de implantacin baja
Retardo mental
Defectos del cuero cabelludo (ausencia de piel)
Convulsiones
Pliegue palmar nicoPliegue palmar nico
Anomalas esquelticas de las extremidadesAnomalas esquelticas de las extremidades
Ojos pequeos
Cabeza pequea (microcefaliamicrocefalia)
Mandbula inferior pequea (micrognaciamicrognacia)
Testculo no descendido (criptorquidiacriptorquidia)
100% fallecen antes de los 6 meses de vida generalmente por alteraciones de SNC central

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TRISOMIA 18, EDWARDS
47, XY + 18
1 : 8,000
Dismorfia facial, sobreposicion de dedos, hipoplasia ungueal, esternn corto
Multiples defectos
Cardiopatia: CIV
No disyuncin 50% en meiosis 1 y 50% meiosis 2
El 90% de casos fallecen antes de los 6 meses vida generalmente por apneas
100% tienen retraso mental
Primer dedo del pie esta en gatillo
Translucencia nucal (trisomias 13, 18, 21) = en 1er trimestre
La abnormalidad de extremidades e hioplasia = 2ndo trimestre
Sensibilidad de USG 95%

MONOSOMIA X, TURNER
45, x
1:2,500
La ausencia de uno de los cromosomas sexuales causa:
Linfedema congnito de cuello alado
Talla baja
Disgenecia gonadal
Cariotipo: 50% tienen 45,X. El restante 50% puede ser mosaicismo como 45X/46XX o 45X/45XY o 46XXp-
El 80% de los casos el cromosoma sexual faltante es de origen paterno
No se relaciona con la edad materna/paterna

El sndrome de Turner es un trastorno gentico que afecta el desarrollo de las nias. La causa es un cromosoma X
ausente o incompleto. Las nias que lo presentan son de baja estatura y sus ovarios no funcionan adecuadamente.
La mayora de ellas son infrtiles. Corren el riesgo de tener problemas de salud como hipertensin arterial,
problemas renales, diabetes, cataratas, osteoporosis y problemas tiroideos.
Otras caractersticas fsicas tpicas del sndrome de Turner son:
Baja estatura, "pliegues" en el cuello que van desde la parte superior de los hombros hasta los lados del cuello
Nacimiento del cabello hacia abajo en la espalda
Implantacin baja de las orejas
Manos y pies inflamados
Hipoplasia ungueal

Se estaciona en su crecimiento a los 2 o 5 aos = talla baja
A los 4 aos se le da tx de hormona de crecimiento
Teletelia (pezn separado)
Soplo por alteracin en la valvula aortica
Coartacion aortica

Dx:
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Cariotipo
Perfil tiroideo
USG renal

Cuadro clx
Hipotiroidismo 15-30% alrededor de los 26 a
Disgenesia gonadal
DM 2
Ptosis/estrabismo
Otitis media o hipoacusia
Malformaciones renales 40%

TX
Hromona crecomioento a 4 aos
Estrgenos a lso 12 aos

Evaluacion media
Cariotipo
Etc
Etc

TRISOMIAS DE CROMOSOMAS SEXUALES
47 XXY, 47 XYY, 47, XXX
Son 1:1000. Su principal problema es por una infertilidad

47 XXY = Klinelfelter: Son anomalas de cromosomas sexuales mas comn y causa mas dcomun de hipogonadismo
masculino.
La longitud de la brazada es mayor a la de la estatura

Infertilidad en egeneral.
Del 10-15 % de parejas son infrtiles
De estos, 50% son por masculinos
En espermatobioscopio menos de 20 millones es anormal. En Klinefelter NO HAY NADA = azooespermia

KLINEFELTER 47 XXY generalmente
Hormonas: Testosterona esta un pcoo baja y FSH y LH estn elevadas
Cromosoma X sexual extra
Tiene mucho pelo
Poco vello en la cara
Altos
IQ un poquito bajo
30% ginecomastia
Osteoporosis
Grasa y vello de tipo femenino
Atrofia testicular
Brazada mayor a estatura
Azoospermia
Pene pequeo (10-25%)
Infertilidad 99-100%
Gonadotropinas elevadas 99-100%
Testiculos pequeos 99-100%
Ginecomastia 50-75%
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La mitad de los casos es por no disyuncin paterna (53.2%)
Y 45% por patologas de la madre en meiosis 2
Mientras mas cromosomas X, mas retraso mental.

MANEJO:
Cuadro Clinico
Cariotiop SP
Consejo gentico
Reemplazo hormonal con testosteroa en la pubertad termprana
Niveles de FSH, LH, testosterona
Estimulacion temprana

47, XYY superhombre
1:1000
Debido a q 1% de espermas con 2 Y
Cuadro clnico:
Talla alta 180-186
IQ normal
Disminucion de desarrollo motor y lenguaje
Comporamiento antisocial, temblores e incoordinacin
Solo el 1% es infrtil
Por no disyuncin patrerna

47,XXX Supermujer
Prevalencia 1:1000
Talla alta
Minimas dismorfias
Incremento en la frecuencia de clinodactilia y epicanto
Pubertad y fertilidad normal
Pude haber amenorrea secundaria y falla ovrica temprana (menos 40a)
Se debe a no disyuncin materna
IQ de 55-115

Si hay disminucin de espermatoziodes, se hace cariotipo. Si sale normal.:
En el cromosoma X hay 4 regiones encargados para espermatogenesis. Con que falte una de esas regiones hay
menos espermas (microdelecion de genes espermatogenicos AZF errneamente llamados azoosperm zone factor)

Gentica Clnica
Alteraciones Cromosmicas Estructurales Felipe Rangel Hassey
19

ALTERACIONES CROMOSMICAS ESTRUCTURALES
Pueden ser de dos tipos: Balanceadas & No Balanceadas

1) BALANCEADAS
No pierden ni ganan material gentico
1 de cada 100 una alteracin de tipo estructural
Adyacente 1: Es cuando el centromero es diferente
Adyacente 2: Es cuando el centromero es igual
Una persona con puros abortos se pensara que fuese un adyacente 2
Si se tiene a un hijo con alteraciones, se pensara un adyacente 1
3 Subtipos:
TRANSLOCACIONES: t[ ]

a) Reciprocas: Entre todas. Por ejemplo: 46,XX, t[4:6](p15:q20)
b) Robertsonianas: 45,XY t[13:14](q10:q10)
Solo de cromosomas acrocentricos 13, 14, 15, 21, 22
Se pierden tallos y satlites
De importancia clnica porque podra NO estar enfermo aunque presentase
una monosomia.
q10:q10 es que se corta el centro
Alternas da normal
Trisomia 13
Trisomia 14 no es viable a vida
La translocacin 13:14 es la mas comn
El 99% tiene una segregacin alterna, es decir, los hijos son normales.
Si hay una 46,XX, t(21:21) +21 Trisomia 21 por translocacion, entonces:
Se llama Sx Down por translocacion Robertsoniana
Con esta alteracin, el 100% de los hijos tendrn Down
Se le debe de hacer cariotipo a los papas, el cual ser:
: 46,XY
: 45,XX, t(21:21)..afectado!

INSERCIONES: ins( )
Si se rompe y se pega en otro cromosoma es una insercin.
46,XX, ins(15:8)(q25:p28)

INVERSIONES: ins ( )
Pericentrica: Es cuando solo se cambia al otro lado del centromero.
Paracentrica: Es cuando se voltea pero NO al otro lado del centromero.

Gentica Clnica
20

2) NO BALANCEADAS
Suelen estar causadas por deleciones, duplicaciones, en algunos casos ambas, anillos e isocromosomas. La
delecin de parte de un cromosoma origina monosoma parcial, mientras que la duplicacin origina trisoma parcial.

ANILLO CROMOSMICO RING: r ( )
La parte seccionada representa genes que confieren inteligencia, por lo que siempre habr
retraso.

ISOCROMOSOMA
Se repiten dos brazos cortos dos brazos largos.

POR DELECIN:

SINDROME DE WOLF-HIRSCHHORN: 4p:4p
Es causada por una microdelecin distal del brazo p o corto del cromosoma 4 4p:4p

Retraso severo,
microcefalia
Hipotonia y convulsiones
Dismorfia facial
Cejas en yelmo de
guerrero
Comunicacin inter
auricular
Criptorquidias
Hacer pruebas de: Deglucion, EEG, renal, cardiaca, oftalmo, audio
El 87% de los casos es por delecin 4p del cromosoma paterno
Media file 1: A child with Wolf-Hirschhorn syndrome. Note the characteristic dysmorphic facial features,
including prominent glabella, hypertelorism, beaked nose, and frontal bossing, collectively described as "Greek
warrior helmet" facies.

SINDROME DE CRI-DU-CHAT (maullido-de-gato) 5p:5p
Delcin cromosmica terminal o intersticial del brazo corto o p del
cromosoma 5
El afectado normalmente presenta retraso de crecimiento intrauterino con
peso bajo al nacimiento y llanto caracterstico que recuerda al
maullido de gato, por laringomalacia con hipoplasia de la epiglotis y
relajacin de los pliegues ariepiglticos.
Dismorfia fascial
Hipotonia
CIV

SINDROME DE DELECIN 22q:11
Este puede originar varios sindromes hermanos como:
Sx Di George
Sx Shprintzen o Velocardiofacial.
Sx de Anomala conotruncal
Sx Cayler

Gentica Clnica
21

CHARGE (coloboma [eye], heart anomaly, atresia [choanal],
retardation [mental and growth], genital anomaly, ear anomaly) syndrome.

POR DUPLICACIN:

SINDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN:
Se debe a una microduplicacion del cormosoma 11en el padre o activado en mama
Criterios Mayores:
DPA
Macrosomia
Pliegues y fosetas en pabellones
Macroglosia
Gigantismo
Hemi Hiperplasia
Hipoglucemia
Criterios Menores:
Pitis auriculares
Nevus Flemus
Nefromegalia e Hemihipertrofia
Tumores embrionarios
TX:
EGO y BH
USG abdominal cada 3 meses
Rx torax hasta los 4 aos
Alfa feto protena cada 4 meses

Gentica Clnica
Herencia Monognica /Clsica Felipe Rangel Hassey
22

HERENCIA MONOGNICA-CLSICA

ARBOL GENEALOGICO

Herencia de tipo vertical u horizontal
Afeccion de varones y mujeres
Transmision padre e hijo

TIPOS DE HERENCIA MONOGNICA:
1)AUTOSOMICO DOMINANTE
Alelo A Materno, Alelo B Paterno
2)AUTOSOMICO RECESIVO
Alelos deben ser iguales para expresin (alelo b + alelo b)
3)LIGADO AL X
Dominante
Recesivo

1) HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE
Herencia de tipo vertical
No salta generaciones
Afecta ambos sexos por igual
Se presenta en heterocigotos
El alelo mutado se representa con la letra mayscula
El riesgo de transmisin es del 50%

Caractersticas:
Expresion variable: Es la presentacin diversa de carcteristicas clnicas de una ditesis genetica, pero
siempre habr por lo menos 1 caracteristica clsica de la enfermedad.
Penetrancia: Porcentaje de individuos que expresan un determinado rasgo fsico que corresponde a un
gen dado
Mutaciones nuevas
Mosaico gonadal : El error esta en las clulas sexuales especficamente

MARFAN:

Enfermedad que afecta al tejido conectivo (esqueleto, pulmones, corazn, vasos, etc)
Mutacin en el gen FBN1 que codifica para la protena fibirlina 1 del cromosoma 15
Mecanismo dominante negativo (la funcin del alelo enfermo afecta la funcin del alelo bueno)
RN: asma, fibrosis, enfisema, hiperlaxitud, no es diagnosticable al nacimiento
Caracteriza por longitud inusual de extremidades sup e inf (talla alta, brazada mayor que estatura)
Articulaciones flexibles + aracnodactilia
Torax excavatum
Prolapso valvular (mitral es el mas comn) + Dilatacion aorta ascendente
Luxacion cristalino

Gentica Clnica
Herencia Monognica /Clsica Felipe Rangel Hassey
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ACONDROPLASIA

Displasia esqueltica = trastorno del crecimiento seo
Mutacin en un gen del cromosoma 4 que codifica receptor crecimiento fibroblasto FGFR3
Este receptor mutado es un inhibidor del crecimiento que se haya activado todo el tiempo :
Evita la diferenciacin del condrocito hacia tejido seo formal
La mayora vienen del alelo paterno por error de la espermatognesis
Factor de riesgo es la edad del padre : 45 aos.
**Estenosis del foramen yugular y de la unin cervico-medular **
Retraso psicomotor sin retraso mental
Hipoplasia medio facial
Disfuncion del odo medio
Hiperlordosis lumbar
Rizomelia (extremidades cortas)
Hidocefalia hay : fontanela abombada y signo de sol naciente
Mano en tridente
DX intrauterino = amniocentesis DNA fetal PCR enzima de restriccin
(si si hay mutacion, me de 2 bandas en ese estudio)
Rx: columna vertebral con hiperlordosis
Craneo, El femur proximal es corto
La densidad osea es buena
USG: al neonato: para ver incremento de ventrculos

NEUROFIBROMATOSIS
Expresion variable es caracterstico, incide1:3,500
Gen se q se vuelve inactivado es supresin tumoral NF1
Codifica para protena neurofirbromina
Puede dar crisis convulsivas
Tipos
Gentica Clnica
Herencia Monognica/Clsica - Autosmica Dominante Felipe Rangel Hassey
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I: da en en piel manchas caf con leche
II: afecta mayormente a SNC
Criterios:
6 manchas caf con leche
2 neurofibromas 1 neurofibroma plexiforme
Pecas en las axilas o regin inguinal
2 nodulos de Lisch (hamartomas de iris)
Lesion osea: displasia esfenoides y encorvamiento seo
Familiar de primer grado afectado

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Mutacion en el receptor de la lipoprotena de baja densidad LDL. Incidencia 1:500
Aterosclerosis , xantomas en pliegues

SINDROME DE NOONAN
Sindrome que causa desarrollo anormal de varias partes corporales
Mutacion cromosoma 12: causa una de las cardiomiopatas mas frecuentes
o Estenosis valvula pulmonar: 50-62%
o Cardiomiopatas hipertrficas 20%
Anomalas faciales (ptosis, cuello corto con pliegues)
Criptorquidia y pene pequeo
Trax hendido/excavado
Retraso mental en un 25% de los casos
Estatura baja
Retardo de la pubertad
Alteraciones de la coagulacin
Hipertelorismo
Displasia linftica
Filtrum amplio
Origen paterno cuando es di novo. De la madre cuando es heredado. Hacer translucencia nucal 12 sdg.
Gentica Clnica
Herencia Monognica/Clsica Autosmica Recesiva Felipe Rangel Hassey
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2) HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA
Se necesitan dos alelos mutantes de cada padre para que el hijo desarrolle la enfermedad
Padres: portadores sanos heterocigotos
Se manifiesta de manera horizontal
Afecta ambos sexos por igual
Los hijos de los pacientes sern portadores sanos (heredan el afectado de uno y el sano del otro)
Factor de riesgo: cosanguinidad : Hacer tamiz metabolico 40 + audiometria
El alelo recesivo (indicado con letra minscula) es el afectado

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Son defectos enzimticos en el metabolismo de:
- aminocidos
- carbohidratos
- cidos grasos
- metabolismo energtico mitocondrial
Causas:
Se debe por la falta de la sntesis de una enzima
Por la acumulacin de precursores
ambos

Pueden dar datos agudos y crnicos
Agudo: ejemplos:
Acidosis, hiperamonemia, hipoglicemia
Crnico: Ejemplos
Neurolgica: Regresin psicomotriz
Hepticas: Hepatoesplenomegalias
Cardiacas: CardioMIOPATIAS:
Musculoesqueleticas: Hipotonia

Caractersticas que sugieren EIM

Enfermedades graves
neonato
Vomito, estenosis pilrica
Acidosis aguda
Cetosis masiva
Hipoglicemia
Coagulopatia
Coma porfundo
Convulsiones mioclonicas
Hipo cornicas
Olor inusual
Dermatosis generalizada
AHF de muerte neonatal
temprana
Emparejamiento Descendientes Riesgo de
enfermedad
Portador +Portador
R/r + R/r
R/R, R/r,
r/r
no afectados (75%)
afectados (25%)
Portador + Afectado
R/r + r/r
R/r, r/r no afectados (50%)
afectados (50%)
Afectados + Afectado
r/r + r/r
r/r solamente 4/4 afectados (100%)
Gentica Clnica
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Estudios de Labortario Iniciales para EIM
Sangre:
Electrolitos HCO3, anion gap
Gasometra
Amonio
Glucosa
Lactato, piruvato
Calcio
3 hidroxibutirato
Acido urico
CPK
BH completa

Orina:
Cetonas
Sustancias reductors
Sulfitos

FENILCETONURIA ( EIM por aminoacidopatia)
Deficiencia de fenilalanina hidroxilasa que metaboliza la fenilalanina en tirosina
Pelo y piel delgados
Ojos azules en 90%
Paralisis Cerebral 30%
Retraso psicomotor severo
Hiperactividad en 25%
Crisis convulsivas y microcefalia
Inician con vomito, rash, irritabilidad eccematoso y olor caracteristico
Tx: Dieta de por vida
Dx: fenilanannina plasmtica 1200 mol/l

HOMOCISTEINURIA (EIM por aminoacidopatia)
Homocisteinuria se debe a incremento de homocisteina
DX dif de Marfan ya que presenta convulsiones y retraso mental
TX: restriccin diettica

GALACTOSEMIA ( EIM por carbohidratos)
Acumulacin del disacrido galactosa por un dficit enzimatico
Siempre que haya sepsis + vomito en RN por E colli, piensa en galactosemia
Hepatomegalia
Hipoglicemia
Si no se diagnostica, entonces se desarrolla en:
Sx Fanconi (flicosuria, acidosis tubular, )
Cirrosis heptica
Retraso mental
Cataratas lenticulares
Gentica Clnica
27

ENFERMEDAD DE TAY SACHS (EIM por acidos grasos)
Deficiencia de enzima hexosaminidasa A (normalmente degrada a lpidos- gangliosidos en SNC)
Degeneracin progresiva del SNC
Aguda (3-6meses)
Hipotonia progresiva
Hipersensibilidad al ruido
Regresion del desarrollo
Ceguera
Rigidez y decerebracion de los 18 meses
Crisis convulsivas, fallacen a los 4 aos
Mancha rojo cereza
Subaguda:
Ataxia 2-6 aos
Crnica:
Marcha y postura anormal
Psicosis

FIBROSIS QUISTICA
Es la enfermedad autosomica recesiva mas comn
Mutacin en gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR o FQ)
Este gen interviene en la produccin de sudor, jugos gstricos, y moco
La mutacion mas comn (70%) es posicin delta F508 delecion (heterocigoto)
de3 pares de bases q causa la perdida de fenilananina
1:2,000
Obstruccion pulmonar con infecciones recurrentes por:
o Pseudomona, staph y h influenzae
o Caracterisitico infeccin por pseudomona
Disfuncion pancretica con malabsoricion, ictericia
Polipos nasales
Prolapso rectal
Dx: 60 meq/litro de cloruros en sudor
Ileo meconial en 10-20% en rn
Desarrolla: cirrosis heptica, DM, ausencia de vas deferentres
Talla y pesos bajos para la edad
Fallecen a los 15 aos
Gentica Clnica
Herencia Monognica/Clsica Ligada al X Felipe Rangel Hassey
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3) HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X

Puede ser
DOMINANTE
Herencia vertical
Basta con un gen afectado de un cromosoma sexual X de cualquiera de los padres para dar la
enfermedad
Generalmente es letal en varones = se ven mas mujeres afectadas (viven)
No es por transmisin padre-hijo varon, debido a que los hombres siempre transmiten el
cromosoma Y a varones

SINDROME DE RETT
Patologa dominante ligada al X
Patologia neurolgica, letal en varones
*Esterotipia (movimientos repetitivos= frotar las manso) es caracterstico*
*Detencion del desarrollo y retraso de funciones adquiridas = retraso mental*
Crisis convlusivas (50%), ataques de pnico,
Falta de lenguaje y datos de autismo
Escoliosis

INCONTINENCIA PIGMETI
Patologa dominante ligada al X
Derma: vesculas con distribucin lineal en extremidades y tronco
Lesiones hiperquerastosicas + hiperpigmentadas
Mutacin en el factor de transcripcin Kappa B
Enfermedad que afecta a piel, pelo, dientes, uas y al SNC
Alopecia, hipodontia
Ojos: 30%
Gentica Clnica
29

RECESIVA
Herencia Vertical
Solo afecta a hombres
No es por transmisin padre-hijo varon, debido a que los hombres siempre transmiten el
cromosoma Y a varones
Los hombres afectados pasan su gen mutado al 100% de sus hijas mujeres , volvindolas
portadoras
Las mujeres portadoras (puede transmitirle el gen X bueno o el malo) = 50% hijos varones
afectados
50% hijas mujeres portadoras

HEMOFILIA
Patologa recesiva ligada al X
Deficiencia del factor VIII de la coagulacin
Degeneracin articular por alteracin sinovial.
1 en 5,000 varones
Hemorragia articular y muscular
95% presentan una mutacin puntual gen Xq28
Tx: Concentrado factor VIII

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Es la distrofia muscula mas comn
Patologa recesiva ligada al X
Sintomas aparecen a los 6 aos generalmente
La distrofina (estabiliza contraccin muscular)
en el 60%
presenta una delecin de 1 o ms exones.
Gentica Clnica
30

locus Xp21
Hipertrofia de los gemelos (pantorrilla)
Perdida de reflejos
Aspecto hipertrfico de la musculatura
DX: cuantificar CPK fosfocreatin cinasa
Evolucion por aos:
Atrofia muscular progresiva de comienzo proximal escoliosiscardiomiopatiadisfagia

Gentica Clnica
Herencia No Clsica Felipe Rangel Hassey
31

HERENCIA NEOMENDELIANA o NO CLSICA
Tipos:
Enfermedad por expansin de tripletes (X frgil y distrofia miotonica)
Enfermedades mitocondriales
Disoma uniparental: (prader willi, angelman)
Enferemdades por alteracin del imprinting gentico

EXPANSION DE TRIPLETES

SINDROME DEL X FRAGIL
Por repeticin de tripletes
Ligada al X dominante no clsica (puede haber varones normales)
Aumenta la penterancia y expresividad con mas generaciones = fenmeno de anticipacin
Cara alargada, frente prominente, mentn pronunciado, orejas grandes, macrocefalia
Retraso mental
Problemas de atencin
Macroorquidismo
Poco contacto visual
DX: Cariotipo y buscar expansin triplete

DISTROFIA MIOTNICA de STEINERT
Ligada al X dominante no clsica (puede haber varones normales)
Por repeticin de triplete CTG en gen DM1 regin 19q13.3
Segunda distrofia muscular mas comn (despus de Duchenne)
Caracteriza por distrofia muscular
Fenomeno de anticipacin
Miotonia, cataratas
Calvicie prematura
Atrofia testicular
Cara en forma de hacha

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
Cada cel tiene mas de una mitocondria
Ademas hay un genoma mitocondrial
Su adn codifica para las protenas de la fosforilacion oxidativa : ATP
22 ARN de tranferencia
Cuatro complejos respiratorios mitocondriales del cual el ultimo es el que da la conversin de ADP a ATP
Su genoma es cricular de doble cadena y no tiene intrones por lo q cualquier afeccion daa a partes
importantes
La tasa de mutacion es mucho mayor que una celula (de 10 a 20 veces mas)
Gentica Clnica
32

No se puede establecer riesgos de recurrencia
Ya que no se puede determinar que cantidad de mitocondrias estn afectadas en el ovulo.
Homoplasmia
Heteroplasmia
Se da enfermedad cuando las mitocondrias enfermas pasan un unmbral de numero.(se vuelven
mayoritarias).

Afectan principalmente rganos con gran gasto energtico como:
Higado, +musuculo + SNC + rion. = Heteroplasmia

LHON: Atrofia ptica de Loever
MELAS: mythocondrial encefalopatic lactid acid stroke
MERFF fibrosis rojas rasgadas encefalopatas
Sordera + DM

Basicamente se afecta SNC, seguido de cardio , ojo

DISOMA UNIPARENTAL
Presencia de ambos cromosomas provenientes de un mismo progenitor
Generalmente secundario a rescate trisomico ( uno de los componentes genticos extras en eviado a
placenta) y complementacin gametica ( de igual forma, la naturaleza intenta complemetnar la falta de algn
cromosoma duplicando algn otro
Es deletreo en aquellos cromosomas que tienen genes con impronta

SX PRADER WILLI
donde el hay un doble gen A materno heredado (falta expresin del alelo paterno)
Nios obesos
Rubios
Hiperfagia
Hipotonia RN
Retraso mental
Hipogonadismo
Ojos en almendra
Su incidencia es 1:15,000
70% del 15q12 paterno 4mb (EL 15 q le falta debe ser de PAPA)
28% DUP materna
2% mutacion en imprinting
Microdelecion de 4.3kb (grande)
DX:
Hiperfagia no controlada de 12-18meses
Talla baja
Completamente hipotnicos a RN
Hiporeflexia
No degluten
Criptorquidea
Gentica Clnica
33

Con hipoplasia de pene o labios mayores
Al 1 ao dejan de comer
Acromicria (dedos meiques pequeos)

SX DE ANGELMAN
Happy puppet
Doble gen B paterno heredado (falta expresin de alelo materno)
Rubios
Se rien a carcajadas
Movimientos de las manos .ataxicos
Crisis convulsivas
Retraso mental severo

Incidencia 1:15,000
3-5% de DUP paterna
8-20% mutaciones en UBE3A
6% por mircordelecion materna de 15q12
67% de los cromosomas 15 de la madre tiene una inversin
1% mutacion en el centro deimprinting
70% son explicar

CUADRO CLX:

Afecta mucho mas SNC
Paroxismos de risa
Disposicion alegre
Hiperactividad
Micro /braquicefalia
Macrostomia
Protrusion lingual
Retraso mental y ausencia de lenguaje
Marcha ataxica
Dientes separadas
Epilepsia 80%

CONSECUENCIAS CLINICAS DUP
Heredar mutacion recesiva
Disrupcion del imprinting
Secundarios a rescate trisomico
RCIU y defectos fetales por lneas anormales placentaria
Problemas de fertilidad o cncer
Riesgos posterior a evento de recombinacin somatica

ENFEREMDADES POR ALTERACIN DEL IMPRINTING GENETICO

El alelo herdado de uno d elos padres se comporta diferente al alelo herdado de la madre
Uno de los alelos ha sido marcado por un marcador bioqumico = metilacin y acetilacin de histonas

PRESENTACION
Gentica Clnica
34

KEARNS SAYER

Gentica Clnica
Herencia Multifactorial Felipe Rangel Hassey
35

HERENCIA MULTIFACTORIAL

Genetica de los trastornos con herencia compleja

Resultado de complejas interacciones entre varios factores de predisposicin (incluido el genotipo en uno ovarios
loci) y diversas exposiciones ambientales que desencadenan, aceleran o incrementan el proceso de la enfermedad.
Sigue un modelo de herencia llamada multifactorial

Caracteristicas
NO son enfermedades monogencias
Presentacion agregacin familiar mayor posibilidad de tnere los alelos que predisponen a la enfermedad
Los parientes con el mismo genotipo pueden ser discordantes
La enfermedad es mas comn entre los parientes cercanos y se hace menso frecuente entre parientes lejanos
Con un familiar afectado el mximo riesgo es de 4-25%

Solo existen algunas enfermedades multifactoriales en los que conocemos los modelos genticos subyacentes
Numero de loci
Naturaleza de los factores ambientales
Interaccion entre ambos

DEFECTOS CONGENITOS

Frecuencia 2 3 de los recin nacidos
4-6% de los bitos

Defectos mayores: afectan la funcin de algn rgano, etc
Defectos menores: afectan meramente la esttica

Si veo una orejita malformada, hay que checar: fascio-auriculo-vertebral

Etiologa de los Defectos Congenitos
Multifactorial 65-75%
Genetico: 15-25% (monogenicos y cromosmicos)
Ambientales (10%)

DEFECTO CONGNITO
MAYOR
Multiple:
Sindromatico
No sindromatico:
Defecto de campo
Asociacion
Complejo
Aislado
Malformacion
Gentica Clnica
36

Deformacion
Disrupcion
Displasia = secuencia (una causa me desencadena la patologa de otras)

MENOR
Multiple
Sindromatico
No sindromatico:
Defecto de campo (solo se afecta una regin)
Asociacion (3 o mas defectos congnitos)
Complejo (se alteran las 3 capas cuando se estaba formando el bebe)
Aislado

Frecuencia:
El 14.7% de RN tienen por lo menos 1/26 anomalias menores
14.3% tienen 1/14 de variantes fenotpicas normales
Con 3 o mas el 90% tendrn un defecto mayor
La probabilidad de anomalas cromosmicas es proporcional al numero de signos dismorficos

Malformacion: Anomala causada por una altreracion intrisneca del desarrollo de un rgano o tejido. Es un error
durante morfogenesis
Deformacion: Fuerzas mecanicas externas que alteran la forma de estructuras previamente normales.
Factores intrnsecos (enfermedades neruomuscular del feto) o extrnsecas (gemelar)
Disrupcion: Defectos ocasionados por la destruccin de un tejido previamente normal.
Mecanismos:
Comprension por bandas amniticas
Interrupcion del flujo vascular
Teratogenos
Displasia: Organizacin o funcin anormal de todo un tejido en especifico
Displasia esqueltica
Errores innatos del metabolismo
Secuencia: Cascada de eventos resultantes de un defecto primario que interfiere con los procecsos normales del
desarrollo.
Secuencia de prune belly
Secuencia Potter
Asociacion: Conjunto de defectos morfolgicos que se preenstan con una mayor frecuencia que el azar
Sindrome: Patron reconocible de multiples defectos congnitos, relacionados genticamente y con una causa
aparente.

DEFECTOS DE TUBO NEURAL
Puntos de cierre
Neuroporo anterior 26-28 dias
Neuroporo posterior cierra de 28-30 dias
Gentica Clnica
37

El nico que se cree y sabe que se puede cerrar y volver a abrir es el del sacro
Variantes genticas de la enzima MTHFR interfiere con la metilacin de la homocisteina
Deficiencia de acido flico
Suplementacion 400 mircorgramos dia . (toda mujer reproductiva debe de tragar 400 microgramos x dia)
5mg si ya tuvo un hijo con malformacion

La parte causante del onfalocele no es 100% dependiente del acido flico. Solo es el 85% redutivo
La fiebre tambin ocasiona onfalocele (es mejor tomar paracetamol en embarazo que dejarse con fiebre)
solo se requiere 1.5C por un dia para hacer que no cierre el neuroporo.
Acido valproico es factor ambiental
DM materna
Deficiencia de ac flico

LABIO PALADAR HENDIDO
Habla, audicin, apariencia e integracin social
Atencion multidisciplinaria
Anormalidades estructurales del cerebro
Varias presetnaciones

Epidemiologia
Predominante en raza blanc ay asiticos
Padres mayores de 40 aos

Patogenesis:
Migracion de cels cresta neural
Prominencias frontonasalkles, maxilares y mandibulares
Mnadibulares: labio inferior
Maxilar: labio superior
Frontonasal: nariz, filtrum

A la 4ta semana los teratogenos tienen efectos lesivos

Perdida de la funcin del FGF
Reduccion en la proliferacin mesenquimal
Aumento de apoptosis

Facs ambientales:
OH, alcoholm frmacos retinoides (anomalas craneofasciales), drogas

Complejo multivitaminico reduce el riesgo en 25%
Zinc, ac flico, riboflavina y vitamina A

Factores genticos
Concordancia gemelar
Predomino del lado izq y mas en hombres
Gen IRF6

Gentica Clnica
38

Manejo clnico
Cirugia Recosntructiva y plstica
Nutricion
Psicologo

RIESGOS DE RECURRENCIA EN HERENCIA MULTIFACTORIAL

Presencia de mas de un pareinte afectado
Forma grave o inicio tempradno de la enfermedad
Persona afectada dek sexo con menos probabilidad de estar afectada
Consanguineidad
Riesgo empirico: experiencia cumulada
4-6% recurrencia

Gentica Clnica
Teratgenos & Defectos Felipe Rangel Hassey
39

TERATOGENOS
Agente externo que daa la formacin de un feto.
Tiempo, dosis, interaccin de los agentes qumicos
Por definicin todos los teratgenos son disruptivos
El riesgo de recurrencia se debe al control de sustancias de la madre.
El primer teratogeno clasificado fue la Talidomida (antihemetico) causando micromelia (focomelia)
Los teratogenes pueden clasificarse como: A, B, C, D, X

Agentes que actan alterando un organismo en desarrollo irreversiblemente:
La estructura (Teratgenos)
El crecimiento (Trofgenos)
La funcin (Hadgenos)

TERATOGENOS
Alteran la organognesis y por lo tanto la estructura = malformaciones
Alcohol: altera cuerpo calloso, hipocampo, etc
TROFOGENOS:
Alteran el crecimiento celular
HADGENOS:
Alteran la funcin celular
Como los de sx alcoholo fetal

A) CRITERIOS TERATOGENICOS

1) Exposicin comprobada durante etapa temprana de gestacin
2) Hallazgos dismrficos reconocidos en estudios epidemiolgicos
3) Defectos especficos con teratgenos especficos
4) Defectos raros
5) Estudios en animales referidos

B) DEFECTOS SEGN EDAD GESTACIONAL

3 a 5 sdg
22-23 dias: ciclopia, sirenomelia, microtia
26dias: anancefalia
28: mielomeningocele
34: transposicon de grandes vasos
6 a 9 sdg
36 dias: labio hendido
6 semanas: hernia diafragmtica, atresia rectal, CIV, sindactilia
9 semanas: paladar hendido
10 sdg: onfalocele

ETAPAS DEL EMBARAZO:
Preimplantacion: todo o nada
Gentica Clnica
40

Embrionario: 2 a 9 ( es la peor etapa)= teratogeno
Fetal: 10 en adelante = trofogeno y hadegeno

SNC es rgano blanco mas afectado en las ultimas sdg

C) PREMISAS BASICAS PARA EFECTOS TERATOGENICOS

1) Sensibilidad de acuerdo a etapa en desarrollo
Etapa de pre implantacin : todo o nada
Ventana de accin: 2 a 10 sdg
Periodo fetal: crecimiento y funcin cel
Preguntar cuando tomo el medicamnneto a partir de FUM
A partir de gastrula es donde mas afecta

2) Relacin dosis-respuesta
Dosis por debajo de la cual no existen efectos adversos
Farmacogenetica
Mayores dosis = Mayores efectos adversos
Cunto tom? Cada cuando?

3) Variabilidad Genetica
Umbral de suceptibilidad individual
Farmacogenetica

4) Interaccin entre varios agentes
Potenciar o anular el efecto de otros agentes cuando son empleados juntos.

DEFECTOS
El 90% de defectos son de tipo congnitos
Solo 10% de defectos es por teratgenos, de los cuales:
4% Condiciones maternas (como DM materno)
3% Infecciones (varicela, etc.)
2% problemas mecnicos
1% medicamentos, drogas, hipertermia y radiacin

1) CONDICIONES/ENFERMEDADES MATERNA:

DIABETES MELLITUS
La DM es teratgeno, trofo y hade
Cardiopatias 35% (en mex, cardiomiopata mas comn de este tipo es de septum
engrosado)
Menores en cara 26%
Musculo esqueltico 19%
causa regresin caudal = no puede extender piernas, ano imperforado, no sacro,
etc
Gentica Clnica
41

Es 16x mas frecuente en mama DM descontrolada
( menos 110mg/dl es lo normal gluc en mama)
Renal
SNC 1%
TX
Privado: Hipoglucemiantes orales x 12 semanas (es un control muy riguroso
[aparatito])
Publico: Insulina
DX
Para paciente fem embarazada : se hace curva tolerancia oral a la glucosa CTOG a
los 60 min y 120min para poder controlar una posible diabetes gestacional
La hemoglobina glucosilada (HbA1c) me dice el control de DM a 3 meses previos
Si es mayor de 6% es un control metabolico. Se le hace ahora a todas las
embarazadas

LUPUS ERITEMATOSO
Dermatologicas
Cardiomiopatias: Bloqueo, miocarditis
Aplasia medular
Hepatomegalia y colestasis
Condrodiplasia puntata

SINDROME ALCOHOLO-FETAL (FAS)
Prevalencia de 1:500
Afecta al 6% de las madres alcoholicas
Retraso den el crecimiento, microcefalia, dismorfia facial, cardiopata, retraso mental (IQ:
65)
Consumo diario : 8 a 10 copas al dia en europeas
Mas de 5 bebidas al dia en poblacin gral
Es peor un consumo masivo de alcohol en corto tiempo que un poquito en mucho tiempo
Hipertricosis
Filtrum plano y muy grande* (dx dif de Down)
DISMORFIA + SNC + COMPORTAMIENTO = TRIADA de FAS
1/3 tiene cardiopatias
Pliegue epicantico, y a veces soplo
Ojos hundidos y pequeos
El alcohol afecta: cuerpo calloso e hipocampo
Propuestas:
Apoptosis: efecto citotoxico
Acetaldehido: metilacin aDN

2) INFECCIONES MATERNAS

RUBEOLA:
Determinacion de IgM
Prevencion: Vacuna
Triada Clasica:
Gentica Clnica
42

Cardiopatia
Sordera
Alteraciones oculares
IgG es exposicin previa o vacuna
IgM es enfermedad actual y no atraviesa placenta
Otras: microcefalia, lesiones, osteoliticas y trombocitopenia
Si se quiere vacunar antes de embarazarse, esta debe ser minimo 3 meses previos a
embarazo

Infeccion Fetal:
80% 1er trimestre
76 % 2ndo trimestre
10% Aborto espontaneo

Rubeola congnita ( da en ultimo trimestre)
Se puede hacer TORCH

VARICELA
Deficiencia mental con o sin crisis convulsivas
Retraso en el crecimiento y microcefalia
Afecta SNC (familia herpes)
Corioretinitis
Hipoplasia de extremidades con o sin paralisis y atrofia
Cicatrices cutneas

TOXOPLASMA
Hidrocefalia* (por hemorrafia y cicatrizacio del acuedcuto de Silvio)
Coriorretinitis
Calcificaciones cutneas e intracraneales

CITOMEGALOVIRUS
Microcefalia*
Calcificaciones intracreaneales
Coriorretinitis
Puede recurrir en el siguiente embarazo (se queda en el org materno) = 0.5 a 1%

3) MEDICAMENTOS, DROGAS, HIPERTEMIA Y RADIACIN

MEDICAMENTOS
Sx de Hidantoina fetal:
No tienen uas
Carbamazpinas:
Mielomeningocele
1% de espina bifida
Ac. Valproico (es el mas teratogncio)
5% espina bfida
Dismorfia facial
Gentica Clnica
43

Coartacion aorta
Ventriculo izq hipoplasico
Warfarina: (anticoag)
Cara: hipolasia nasal con puente nasal deprimido
Esqueleto: Puntilleo de epfisis no calcificadas
Extremidades: Falanges distales hipolasicas
TX: entre 8 y 12 sdg dar heparina (si hay recursos todo el embrazo)
Misoprostol:
En el 2ndo trimestre, afeca nervios VI, VII (inexpresion facial)
Pie equino.varo
Defectos terminales transversas
Es el abortivo usado por adolescentes
DROGAS
Siempre preguntar por consumo de alcohol
5 % de las embarazadas consumen drogas
Cannabis: 1.7 Intervalo confianza
Cocaina: 2.2
Estimulantes
Opioides: 4.5

TABACO:
Es el nico teratogeno relacionado como causal alteraciones cromosmicas 11q23
Restriccion del crecimiento intrauterino
Bajo peso al nacer
Nicotina: Vasculitis patolgica
Defectos congnitos:
Labio paladar hendido es 6x mas con genotipo TGFA
Polimorfismo

RADIACIN:
Perdida gestacional
Defectos congnitos
Anormalidades congnitas
Cancer en edad adulta
RCIU = Retraso Crecimiento Intra Uterino
Consenso Actual:
Si la rad es menor a 5 no hay riesgo
Si hay una exposicin mayor a 5 rad si hay riesgo
100 rads = 41% de malformaciones cerebrales y 90% oculares en raton

HIPERTERMIA:
Mas de 1.5C en un dia causa defecto cierro tubo nerual

Gentica Clnica
Trastornos Diferenciacin Sexual Felipe Rangel Hassey
44

TRASTORNOS DIFERENCIACION SEXUAL
INACTIVACIN CROMOSOMA X
La inactivacin del cromosoma X es la compensacin de dosis gnica
La primera inactivacin es en la etapa de blastocisto
Uno de ellos se forma en corpsculo de Baar
Hay un grupo de genes en los telmeros que formaran el PAR 1 y 2 (regin pseudo autosomica)
Hay otros genes a lo largo del cromosoma X q no se desactivan (es decir, se preservan)
Generalmente se inactiva el X patolgico
La inactivacin es clonal
Hay genes q escapan la inactivacin: son aquellos q se comparten con el cormosoma Y

Regin XIC : X Inactivation Center Todos los cromosomas X lo tienen
Gen XIST: Se ubica en la regin XIC y es un transcrito especfico del X inactivo
Al activarse el XIST esto creara un ARN que compactara el gen X

DETERMINACIN SEXUAL:
Depende de genes y dara las gonadas
Mecanismos necesarios para el desarrollo de la gnada indiferenciada en ovario o testculo.
Lo principal para determinacin sexual son los cromosomas sexuales
XX mujer, XY varon
Se requiere XX a fuerza para formacin de ovarios.

DIFERENCIACION SEXUAL:
Depende de hormonas y dara el fenotipo
Es la respuesta sexo-especfica de los tejidos a las hormonas producidas por las gnadas despus de haber
sido diferenciadas en ovario o testculo. Dara el fenotipo.

Por lo tanto las etapas de diferenciacin sexual en total ser: Genetica, Gonadal y Fenotpica

DESARROLLO GONADAL

CROMOSOMA Y
Gen SRY (Sex- determining Regin on the Y chromosome) Esta por debajo de la region PAR 1
Es un causal importante del desarrollo de la gonada masc.

1:10,000 varones fenotpicamente llegan por no haber espermatognesis si se le hace cariotipo es
XX (femeninio)
Esto se debe a que en una de tantas recombinacines de las regiones PAR1 y 2 y en una de esas
recombinaciones
se pasa el SRY al X y por lo tanto produce una masculinizacion
Vesicula sexual es la forma de recombinacin entre X y Y

Ademas en el brazo largo hay 4 regiones para produccin de espermatozoides. Si hay una delecin de esta parte,
habr un varon fenotpicamente pero con azoospermia

Gentica Clnica
45

Si hay un gen Y. a huevo masculinizacin

Un mosaico puede darme una estria ovrica fibrosa y adems una gonada testicular

Se cree que SRY inhibe a otros genes formadores de ovario

Entonces..
46 XY.. + gen SRY bueno = gonada masc
46 XX + gen RSP01 = buena gonada fem Para que se forme el ovario tiene que haber las cels germinales (que
vienen del saco vitelino)
Es decir, si NO hay oovocitos NO SE FORMA NADA

CROMOSOMA X
Se requiere 46 XX

DIFERENCIACION SEXUAL
Es regulada por hormonas
La diferenciacin de los genitales concluye en el 2ndo trimestre embarazo o 24 semanas
A la 7ta semana ya hay una diferencacion de gonadas sexuales

TESTICULO
Cel Sertoli : protege a cel germinales y hace hormona anti mulleriana
Cel mioides: musculares q dan sosten
Leydig: Produce testosterona estereidogenesis
Testosterona hace genitales internos
DHT es genitales externos
Factor inhibidor de meiosis en G0 en el hombre

OVARIO
Gonoda indiferenciada
7sdg ya hay un ovario
El acido retinoico en ratas prepuberes induce la entrada de meiosis
Cels geminales llegan del saco vitelino y llegan a la cresta urogenital = forman cel primordiales

Ejemplo:
Mujer fenotpicamente sin utero. Cario 46XY
Es un paciente con insensibilidad a la testosterona y pos sertoli tuvo regresin de genitales internos.
Seria una hrencia recesiva ligada al X

Caso
Paciente con ovarios, trompas y utero.y Criptorquidea bilateral.. + hiperpigmentacion
Gentica Clnica
46

Hacer cariotipo
Resulta ser 46 XX
Primera causa es Hiperplasia Suprarrenal Congenita dara muchos andrgenos = masculinizacin

Test + 5 alfa reductasa = DHT
Si no hay 5 alfa reducatasa no habr DHT y por ende diferenciacin de genitales externos masculinos

Conductos mullerianos forman:
Utero, 1/3 superior de vagina, trompas
Seno urogenital:
Vagina
Meiosis
Foliculos primarios

En ausencia de inhibidorea mulleriana si se desarrolla utero

,cont diferenciacin sexzual
GENITALES INTERNOS
Wolf:
Epididimo, conducto deferente y vesicula seminal

Muller:
Utero, 1/3 superior de vagina, trompas

Estrogeno bajo y FSH y LH elevados, hipogonadismo
FSH y LH bajaos no habr estrgenos= hipogonadismo hipogonadotropico

Causa mas frec de chafa diferenciacin sexual 46 XY (se hace mujer) es INSENSIBILIDAD A ANDROGENOS #1.
#2 AUSENCIA 5 alfa reductasa
El nico Dx seria por biopsia

Y de 46 XX: #1 es hiperplasia suprarrenal congnita (se hace hombre)

Las condiciones intersexuales se desarrollan por:
46XY DSD : Anomala en la via masc q interfiere con la masculinizacin ..

Falta..

Si no hay gonada masculina = ser fenotpicamente femenina
Otros: hipospadias, micropene, extrofia de cloaca
Sx de hormona antimulleriana persistente: por defecto hormonal o en el receptor

46 XY DSD

Gentica Clnica
47

Disgenesia Testicular:
46 XY:
Disgenesia gonadal completa
Disgenesia gonadal parcial
Regresion gonadal
DSD Ovotesticular (hormona vs hormona) lo mas comn es que ovario y test estn juntos

Puede haber quimeras ( un individuo con 2 lineas cel diferentes)
Gonada mas frecuente es ovotestes
Cariotipo mas frecuente es 46 XX (80% no tienen SRY)

BIOSINTESIS DE ANDROGENOS
Cuadro clnico:
Hipospadias perineoescrotal
En la pubertad se masculiniza
Cario 46 XY:
Dx ser.. def de 5 alfa reductasa

Caso 2 de insensibilidad a los andrgenos (receptor andrgeno en Xq11)
Hernias inguinales bilaterales
Pauta es vello escaso
Muuy altas

Mutacion di novo de 27 a 33%
Recesiva ligada al X

46 XX DSD

Desarrollo gonadal
GENITALES HIPERPIGMENTADOS! Es el nico dato y adems choque hipovol

DX la 17 hidroxiprogesterona esta muy alta y el cortisol muy bajo

Herencia autosom recesiva ligada al X

Hiperplasia suprarrenal congnita
95% variedad perdedora de sal= choque hipovol

VALORACION

Hacer buena clnica
Gentica Clnica
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AHF
Hormonas durante embarazo?
EF
Cariotipo
Niveles hormonales
Si es XY, buscar SRY
Si es XX pedir luego luego perfil 17 OH progesterona
Gentica Clnica
Cncer y Gentica Felipe Rangel Hassey
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CANCER Y GENETICA

Conjunto de enfermedades con un crecimiento celular desordenado y una colonizacin tisular (metstasis)
Cambio gentico inicial determinado por una mutacion inicial seguida de la acumulacin de otras mutaciones
sucesivas
Perdidad de control de la proliferacin celular.
Ganancia de la funcin de los genes que promueven la proliferacin celular y previenen la muerte cel
Las mutaciones son 2: agentes cancergenos, errores en la replicacin y reparacions del ADN

1) Ganancia de Funcion (oncogenes) P53
2) Perdida de la funcin (tumor-supresores) BRCA
3) Reparacion del ADN

(poner ejemplos de c/u)

Mutacion, hiperplasia, displasia, in situ (se dice asi despus de la 3era mutacion)
Cerca de 6 mutaciones suceden para que se convierta en un cncer per se.

El oncogen haya un estimulo o no, la protena continuara llevando su accin proliferativa indiscriminadamente.
Adquiere una funcin propia en seales de crecimiento oncogen
Perdida de sensibilidad a seales antiporliferativas tumor supresor
Evasion de apoptosis. oncogen
Adquisision de un potencial de replicacin ilimitado. oncogen
Angiogenesis sostenidaoncogen
Capacidad invasiva..todos

1) PROTOONCOGEN
crea una protena normal la cual efectuara una accin dependiente a un estimulo
Control positivo de proliferacin
O control negativo de apoptosis

Ganancia de funcin
Heterocigoto: Carcter DOMINANTE (solo se requiere q 1 protooncogen cambie para tener todos los efectos)

Origen: (son 2)
VIRAL: VPH 16 y 18, VHB, EBV, VIH
Requieren de la maquinaria del husped para poder replicarse (transcriptasa reversa)
En un tipo: la protena expresada es de origen viral
Otro tipo : la protiena expresada es de la celula propia, propiciada por le virus.
Otro tipo, la protiena expresada del virus funciona como un promotor de una
funcin (como un factor de replicacin)

CELULAR: Es el mas frecuente

Gentica Clnica
50

MECANISMOS DE ACTIVACION:
1) Alteraciones de la regin codificante por mutaciones
2) Incremento en el numero de copias del gen
3) Rearreglo cromosmico : Da el DX para leucemias y la biopsia tendra q ser por biopsia de MO
Una yuxtaposicin Filadelfia (9:22) seria un buen DX para leucemias mieloides crnica
Entonces una ruptura cromosmica crea una yuxtaposicin de 2 genes.
Un caso podra ser que un protooncogen se yuxtaponga a uno q codifica a una Ig = muchas
Ig

Mutacion Puntual: Con una mutacion, se va a sobreexpresar
Amplificacion de un gen: Varias secuencias mas codificaran a mas sobreexpresin
Translocacion: creando un portooncogen de fusin . Ej: BCR-ABL
Translocacion a un promotor activo.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
Cromosoma Filadelfia une BCR-ABL
Genes linfoma/leucemia de clulas B: Union a promotor o enhancer de Ig
Las alteraciones cromosmicas determinana el diagnostico y el pronostico de estos tipos de
canceres.

Trasduccion de seales
En receptor de memebrana o intrael
Intracitosolico
En membrana del nucleo
Intranuclear (p52)

CICLO CEL

G1/S = Es el primer STOP. Si la sntesis no es buena se va aapoptosis
G2/M= Si no se repara lo sintetizado, se detiene
AQU VIMOS TODO LO QUE VIMOS DE REGUALCION MOLECULAR DEL CICLO CEL EN PATO

APOPTOSIS
Induccion: Reaccion ante un estimulo real
Ejecucion: activacin de oriteasas y nucleasas
Fase Final: Cuerpos apoptoticos

Control positivo: como el citocromo C
Control negativo: Bcl2 y Bclx

2) GEN TUMOR SUPRESOR
Regula negativamente a la proliferacin
O un control positivo de apoptosis
Gentica Clnica
51

Cuando hay una mutacion, NO hay una actividad por lo que no induce apoptosis
Es una perdida de funcin.

Caretaker: aseguran porpragacion estable durante la divison. Inestabilidad genmica: cromosmica y
microsatelites
Gatekeeper:
Protenas que regula progresin

Hipotesis de Knudson
Se aplica para cncer hereditario casi exclusivamente
Dos hits: Una mutacion es heredada por lnea germinal y la segunda es en lnea somatica
Inactivacin de mas de un gen tumor supresor
Mutacion en APC + p53
Haploinsuficiencia
Dominante negativas
Impronta

Algunos tipos: RB1, P53, MSH, VHL

RANDOM

El cncer de mama es hereditario en 5-10% de los casos, secundario mutaciones en lo sgenes BRCA
La presneica de BRCA anormal en mujeres se asocia a un riesgo de 50-80% de padecer CA mama.

CA MAMA: mastografa y USG
CACU: papa de 8 a 12 meses.
CA prosttico: antgeno prosttica y tact
CA colon: hacer colonoscopia si hay antecedentes

MARCADORES TUMORALES
De secrecin o clsicos:
AFP: Ca Higado
----etc

MICRO ARN
Es de nuevo descubrimiento en el cual se dice que hay pequesimos fragmentos de ARN que modifican la
conducta gnica:
Good
Bad: Modifica oncogenes y genes tumor.supresores
Ugly: Desestabilizan la identidad celular: progresin

Gentica Clnica
Diagnstico Prenatal Felipe Rangel Hassey
52

DIAGNOSTICO PRENATAL

Permite informar a las parejas con riesgo tener un hijo con alguna anomala
Proporciona tranquilidad y reduce la ansiedad en los embarazos de alto riesgo (DM, perdidas recurrentes,
anticoagulantes)
Permite elegir un manejo apropiado del nacimiento de un hijo con trastornos genticos (HSC)
Posibilita el tratamiento prenatal del feto afectado

El 70% de los RN con Down se captan en pacientes menores de 35 aos
Mayor o igual de 35 aos ser el 30%
Por lo que la teora de poner 35 como barra es obsoleta
Sin embargo el riesgo de una anomala en una madre igual o mayor de 35 aos es 1:375
A partir de la semana 11 sdg se puede hacer un cariotipo por biop de vellos corionicas.

INDICACIONES DE DX PRENATAL

Edad materna??
Edad paterna 45 a 55 aos
Hijo previo con aneuploidia
+ 0.75% Sx Down
1% otra trisomia
Portadores de rearreglos estructurales: translocacion e inversin
Marcadores bioqumicos positivos
Aneuploidias parental 45X/46XX
47 XXX
47 XX+21
Sospecha de mosaicismo gonadal
Perdida gestacional recurrente
Padres con enfermedad gentica : monogenica, mitocondrial, multifactorial

Amniocentesis: El mximo es riesgo de perdida fetal q es 1:200
A toda paciente independientemente se le debe ofrecer: tamizaje y pruebas ivasivas (amnioc, y biop de vellosidades
corio)

Riesgo de Down
Riesgo total
Riesgo de defectos congentios (AHF y enfermedad materna)

1) PRIMER TRIMESTRE se realiza de 11-13.6 sdg
Metodos No Invasivos o de Tamizaje
Marcadores Bioquimicos : Muestra de sangre PAPP- BhCG
USG de primer trimestre: Translucencia nucal, hueso nasal
Translucencia nucal Deteccion de 85% de fetos con trisomia 21. Arriba de 3mm es dx de
down
Hacerla en toda mujer embarazada
Una TN+ da un riesgo de 75% base
Gentica Clnica
53

Toda mujer de primer trimestre debera de hacerse un tamizaje
ID es de 87 a 99% de SX Down con 5% de falsos positivos

Metodos Invasivos
Biopsia de vellosidades coriales
Resultado temprano
1-2% de mosaicismo placentario
1% de perdida fetal
No hacerse antes de las 10 sdg ya que puede causar afecciones.
Se realiza entre las 11 y 14 sdg
Indicaciones:
Estudios 1er trimestre positivos
AHF
Cariotipo & extraccin ADN

2) SEGUNDO TRIMESTRE se realiza de 16 a 20 sdg
Metodos No Invasicos
USG de alta definicin: Toda mujer embarazada
Sirve para ver la estructura fetal
Sirve para marcadores de alt cromosmicas
Personal calificado solo detecta el 70%
Se soliciata entre las 18 y 20 sdg para poder ver corazn
Permite identificar defectos estructurales mayores
Indicacion: Toda mujer embarazada
Se ve encefalocele
Gastrosquisis
Ventriculomegalia
Higroma quistico

Cuadruple marcador serico ( Trisomia 21, 18 y tubo neural)
Se emplea en la madre que no se hizo estudios en primer trimestre
Realizar entre las 16 y 19 sdg a toda mujer embarazada
Determinacion serica de
Alfafetoproteina (se eleva en defectos de tubo neural)
Total de Hormona Gonadotropina Corionica (se eleva para down)
Estriol
Inhibina

Metodos Invasivos
Amniocentesis
Procedimiento invasivo que se realiza a partir de las 15sdg
Hacer cariotipo y estudio molecular
Indicaciones:
Alteraciones por USG
Cuadruple marcador serico
Antecedentes hijo previo con aneuploidia
Riesgo de perdida fetal es de 0.5-1%
Si no puedo hacer un amniocentesis, hago una cordocentesis
Gentica Clnica
54

Cordocentesis
Se realiza posterior a 15 sdg
Indicacion:
Disminucion o ausencia de liquido amnitico
BH, TORCH, frotis sanguineo

NUEVAS TECNICAS DE DX PRENATAL

Diagnostico de Preimplantacion
Biopsia de 1 o 2 clulas de la blastomera
Corpusculo polar FSH + PCR
Permite el estudio del embrin previo a su implantacin
Se realiza para alteraciones:
Cromosomicas
Extraccion de ADN

Dificultad: El estudio nico de una celula

Clulas de ADN fetal en sangre materna
Cuerpos apoptoticos del feto en la sangre materna

Paciente fem 32 a con hijo previo de down, esta en las 10 sdg
Riesgo?
qfPCR: con 3 ml se estudian los cromos mas frec: 21, 18, 13 y sexual . Resultado en 3 dias

Siempre que haya holoporsencefalia hay que descartar patau
Si son gemelos solo hacer USG, bioqumica es estpido hacerlo

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