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CANCER DE MAMA EN LA ERA MOLECULAR




YESSENIA GASCN PREZ
CLARA LOGREIRA TEJEDA
SHADIA MANJARRES CONTRERAS
DAYANA ROMERO VERGARA
STEFANY TORRES OSPINA





ONCOLOGIA CLNICA





UNIVERSIDAD COOPERATIVA DE COLOMBIA SEDE SANTA MARTA
23/ABRIL/2014
Tutor: JAVIER GRANADOS

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INDICE GENERAL

1. Introduccin 4
2. Cncer de mama en la era molecular 5
2.1. Incidencia y mortalidad 5
2.2. Bases moleculares 5
2.3. Clasificacin molecular 5
3. Subtipos de cncer de mama . 6
3.1. Tumor receptor de estrgeno positivo 6
3.2. Tumores receptor de estrgeno negativo . 6
3.2.1. Subtipo basal.. 6
3.2.2.. Subtipo sobre-expresin de HER2/neu. 7
3.3. Otros genes relacionados 7
4. Diagnstico. 8
5. Tratamiento para el cncer de mama ......
5.1. Ciruga
5.2.Quimioterapia .
5.3. Terapia hormonal ..
5.4. Terapia biolgica ..
5.5. Radioterapia
5.5.1. Radioterapia externa ...............................................................
5.5.1.1. Radiacin acelerada del seno ....
5.5.1.2. Radiacin conformacional tridimensional ...
5.5.1.3. Posibles efectos adversos de la radiacin externa .
5.5.2. Braquiterapia .
5.5.2.1. Braquiterapia intersticial .
5.5.2.1. Braquiterapia intracavitaria ....
5.6 Actualizacin en la terapia para cncer
5.6.1. Bifosfato
5.6.2. Denosumab ..
5.6.3. Vitamina D ..
6. Conclusin ..
7. Anexos ...
8. Bibliografa .

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INTRODUCCIN
El cncer de mama es un tumor que se origina en el tejido de la glndula mamaria
que est formada por los lobulillos o glndulas productoras de leche, los
conductos galactforos o tubos que conducen la leche desde los lobulillos al
pezn, y tejido adiposo y conectivo que rodea los conductos y los lobulillos, los
vasos sanguneos y los vasos linfticos
El cuerpo humano est constituido por un conjunto de rganos, que a su vez estn
formados por clulas, que se dividen de forma regular con el fin de reemplazar a
las ya envejecidas o muertas; y mantener as la integridad y el correcto
funcionamiento de los distintos rganos. Este proceso est regulado por una serie
de mecanismos que indican a la clula cundo comenzar a dividirse y cundo
permanecer estable. Cuando estos mecanismos se alteran en una clula, sta y
sus descendientes inician una divisin incontrolada que, con el tiempo, dar lugar
a un tumor o ndulo. Si estas clulas adems de crecer sin control, adquieren la
facultad de invadir tejidos y rganos de alrededor (infiltracin) y de trasladarse y
proliferar en otras partes del organismo (metstasis) se denomina tumor maligno,
que es a lo que llamamos cncer. El cncer de mama es el tumor maligno que se
origina en el tejido de la glndula mamaria. Cuando las clulas tumorales
proceden del tejido glandular de la mama y tienen capacidad de invadir los tejidos
sanos de alrededor y de alcanzar rganos alejados e implantarse en ellos,
hablamos de cncer de mama.




















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CANCER DE MAMA EN LA ERA MOLECULAR


INCIDENCIA Y MORTALIDAD

Clculo del nmero de casos nuevos y defunciones por cncer de mama solo en
mujeres en los Estados Unidos en 2014:
Casos nuevos: 232.670
Defunciones: 40.000 (1)

En Colombia, el cncer del seno es el cncer ms comn entre las mujeres,
despus del cncer de la piel. Es la tercera causa principal de muerte por cncer
en las mujeres, despus del cncer de cuello uterino y del cncer gstrico. Tiene
una incidencia de 7.007 casos/ao (2002- 2006) y una tasa cruda anual 32,6 por
100.000 Hab. Los departamentos donde se presenta una mayor incidencia son
Bogot (1.386), Antioquia (1.120) y Valle del Cauca (1.039). Hasta el 2006 se
registran 2000 muertes anuales con una letalidad de 9.5 por 100.000 muertes. (2)

El presidente de la Asociacin Colombiana de Mastologa (ACM), Jos Joaqun
Caicedo aseguro el 66%de los casos de cncer son detectados en estadios
tempranos de la enfermedad, etapa en la cual las mujeres tienen mayores
probabilidades de responder favorablemente a los tratamientos. (2)

BASES MOLECULARES

Existen varias formas para determinar la expresin gnica, siendo el uso de cDNA
microarray, el mtodo de mayor difusin. Este, se basa en la hibridacin de
molculas de ADN complementario (cDNA), preparadas a partir de RNA aislado
del tejido tumoral, a secuencias del genoma humano impresas en un soporte
slido (lminas de vidrio o membranas de nitrocelulosa). Con el fin de reconocer
los genes expresados en el tumor, el cDNA es marcado con una molcula
fluorescente, la cual luego es detectada a travs de un lser segn la longitud de
onda determinada para el efecto deseado. (3)

CLASIFICACIN MOLECULAR
La principal contribucin de los microarreglos de cDNA al estudio del CA de mama
ha sido develar la complejidad de los tipos histolgicos tradicionales, como
contribuir a la hiptesis que plantean que el cncer mamario no es una simple
enfermedad derivada de un nico progenitor. Se han identificado cuatro subtipos
principales de cncer mamario: (3)
I) Luminal
II) Similar a basal
III) Similar a normal
IV) HER2/ERBB2
Esta taxonoma molecular se bas en la identificacin de una lista de genes y la
posterior agrupacin jerrquica de estos. Este procedimiento identifica subgrupos
de tumores ms homogneos que presentan un comportamiento clnico similar y
6

sensibilidad a los agentes teraputicos. Cabe destacar que puede haber
variabilidad de respuesta teraputica entre tumores del mismo grupo, por esto se
plantea que diferentes tipos de canceres mamarios los comandan diferentes
genes y esto ha dirigido la investigacin hacia diversos oncognicos en busca de
dianas teraputicas especficas. (3)

SUBTIPOS DE CANCER DE MAMA

Tumores receptor de estrgeno positivo
Este grupo de tumores comprende los tumores luminales; los cuales poseen un
patrn inmunofenotpico similar al componente epitelial luminal de la glndula
mamaria. Expresan citoqueratinas luminales, receptores de estrgeno y los genes
asociados a su activacin (LIV1 y CCND1). Habitualmente son de bajo grado
histolgico y tienen mutacin de p53 en menos del 20%. (3)

Existen varios subtipos, sin embargo los ms considerados por su frecuencia son
el Luminal A y B. El subtipo Luminal A es el ms frecuente, correspondiendo al
67% de los tumores, posee alta expresin de genes relacionados con los
receptores hormonales y baja expresin de genes relacionados con la proliferacin
celular. A la inversa el subtipo Luminal B presenta niveles menores de receptores
de estrgeno y altos niveles de genes de proliferacin. Es necesario mencionar el
subtipo Luminal HER2/neu, que se caracteriza adems, por expresar
citoqueratinas CK9 y CK10. (3)

Los tumores luminales se subtipificaron utilizando paneles de inmunotincion y
fueron divididos en tres grupos: Luminal A (RE o RP positivos, HER2/neu
negativo, y bajo ndice de proliferacin), Luminal B (RE o RP positivos, HER2/neu
negativo e ndice de proliferacin alto), el tercer grupo fue denominado Luminal
HER2/neu positivo. Se determin que un punto de corte del Ki-67 de 14% o ms
poda discriminar entre los subtipos Luminal A y B. (3)

Los tipos A y B son de buen pronstico, pero el tipo B tiene un peor pronstico que
el A, debido a variaciones en la respuesta al tratamiento, pues expresan menor
cantidad de RE. No obstante, ambos se tratan con hormonoterapia. (3)

TUMORES RECEPTOR ESTROGENO NEGATIVO

Existen dos grandes grupos: El subtipo basal y el subtipo con sobre-expresin de
HER2/neu.

Subtipo basal
El subtipo basal/mioepitelial, se describi originalmente por su patrn de expresin
inmunohistoqumico, al comprobarse que expresan citoqueratinas de alto peso
molecular en sus clulas mioepiteliales. Corresponde entre el 2 al 18% del total de
los cnceres de mama. Fue reconocido como triple negativo por ser RE negativo,
RP negativo y HER2/neu negativo. Es un subgrupo que expresa genes asociados
a clulas mioepiteliales cuyo inmunofenotipo corresponde a CK5, CK17, c-kit (una
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tirosina quinasa del epitelio mamario), factores de crecimiento de hepatocito e
insulina, calponina 1, caveolina y laminina. Los datos clnicos actuales muestran
que es el subtipo ms agresivo, cuya sobrevida total y libre de enfermedad es
baja, debido a que las terapias endocrinas y con trastuzumab son ineficaces en
este grupo de tumores. (3)

En estos tumores hay adems alteraciones de genes reparadores del DNA. El
promotor de BRCA1 est metilado, lo cual ocasiona un silenciamiento de la
expresin gnica, tambin inactivacin transcripcional de BRCA1 o ambos. El 80%
de las mujeres que nacen con mutaciones de inicio temprano en BRCA1 tienen el
subtipo basal, aunque estos casos corresponden a un pequeo porcentaje del
total de tumores de subtipo basal, ya que la mayora son de tipo espordico.
Adems, la estructura gnica de BRCA1 y su producto transcripcional estn
aparentemente intactos. (3)

Subtipo de sobre-expresin de HER2/neu
Este subtipo corresponde entre el 10 a 15% de los cnceres de mama y sobre-
expresa genes ubicados en el cromosoma 17q. Incluyen el gen del EGFR-2
(ERBB2) y el growth factor receptor bound protein 7 (GRB7), adems de sobre-
expresar genes de proliferacin y presentar escasos genes asociados al fenotipo
luminal. El ERBB2 es un proto-oncogen que cuando est sobre-expresado
(amplificado), se asocia con caracteres histopatolgicos asociados a mal
pronstico un alto grado histolgico, baja expresin de RE y R P, adems de mala
respuesta a terapia. Este subtipo corresponde a la mitad de los cnceres de mama
que son HER2/neu positivos. (3)

Este subtipo es particularmente resistente a la terapia hormonal, debido a la
ausencia de receptores hormonales. En cambio los tratamientos basados en el
anticuerpo monoclonal recombinante (Trastuzumab/Herceptin) producen una
mejora significativa en los pacientes. La amplificacin de ERBB2 y la sobre-
expresin de su protena HER2/neu puede ser evaluada con precisin mediante
FISH o inmunohistoqumica. Los nuevos protocolos definen como negativo la
tincin 0 1+ y positivo 3+, requiriendo confirmacin de la amplificacin por FISH
a los casos 2+. El silenciamiento gnico por metilacin parece estar disminuida en
este subtipo de tumores respecto a los luminales. (3)

OTROS GENES RELACIONADOS
Otros genes asociados son el gen de la ataxia telangiectasia (AT), situado en el
cromosoma 11q23.1 y el oncogen H-RAS1, localizado en el cromosoma 11p15.5.
El incremento del riesgo de desarrollar cncer de mama en portadoras de
mutacin en AT, se estima que es del 8%, y lo confiere aumentando la sensibilidad
a las radiaciones. Por el contrario, H-RAS1 parece estar asociado a cncer de
mama y ovario, cuando uno de sus alelos se comporta de forma inestable. Los
genes reparadores, supuestamente relacionados con el cncer colorrectal
hereditario no poliposo (HNPCC), hMSH2, hMLH1, hPMS1 y hPMS2, incrementan
el riesgo de tumores de ovario. Uno de los ltimos genes relacionados es un gen
supresor de tumores, responsable de la enfermedad de Cowden, y que se clon
8

a principios de 1997 en el cromosoma 10q23.3: el gen PTEN/MMAC1. Este gen se
encuentra mutado en un 4% de los cnceres de mama y se cree que puede jugar
un papel importante en la cohesin de los diferentes tipos celulares de un
rgano. Se piensa que deben existir otros genes responsables que justifiquen el
resto de los cnceres familiares que no estn ligados ni a BRCA1 ni a BRCA2 y
que tampoco se explican con las escasas mutaciones en lnea germinal en los
genes arriba mencionados. (4)

TRATAMIENTO PARA CANCER DE MAMA
Hay varios tipos de tratamiento de cncer de mama; esto depende del tipo de
tumor y del grado de diseminacin. Generalmente los pacientes con cncer de
mama reciben ms de un tratamiento. (5)

Ciruga: tomorectomia, mastectoma parcial, mastectoma total. Depender del
tamao y diseminacin del tumor. (5)
Quimioterapia. Tratamiento que utiliza medicinas especiales para reducir el
tamao del tumor o eliminarlo. Estos medicamentos pueden administrarse en
pldoras o por va intravenosa y, en ocasiones, de ambas maneras. (5)
Usualmente se recomienda la quimioterapia para todas las mujeres con cncer de
seno invasivo cuyos tumores son receptores de hormona negativos, y para
aquellas mujeres cuyos tumores son positivos para receptores de hormona,
quienes podran obtener un beneficio adicional al recibir quimioterapia junto con
terapia hormonal, segn la etapa y las caractersticas de sus tumores. (5)
Los medicamentos de quimioterapia que se emplean con ms frecuencia contra el
cncer de seno en etapa inicial incluyen antraciclinas (tal como
doxorrubicina/Adriamycin y epirrubicina/Ellence) y los taxanos (tal como
paclitaxel/Taxol y docetaxel/Taxotere). Estos se pueden usar en combinacin con
otros medicamentos, tal como fluorouracilo (5-FU) y ciclofosfamida (Cytoxan). (5)
Se emplean muchos otros medicamentos de quimioterapia en el tratamiento de
mujeres con cncer de seno, tales como: (5)
Agentes que contienen platino (cisplatino, carboplatino).
Vinorelbina (Navelbine).
Capecitabina (Xeloda).
Doxorrubicina liposomal (Doxil).
Gemcitabina (Gemzar).
Mitoxantrona.
Exabepilona (Ixempra).
Paclitaxel basado en albmina (Abraxane).
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Eribulina (Halaven)
Terapia hormonal: Se usa en pacientes que tienen cncer de seno con receptor
de hormona positivo (estrgeno o progesterona), la eficacia de este tipo de
tratamiento dependientemente del tamao del tumor. (6)
Existen varias terapias entre ellas: (6)
recesin de ovarios usado en premenopausicas
tamoxifeno, es el modulador selectivo de los receptores de estrgeno el
ms usado a nivel mundial
Fulvestrant, receptor antagonista de los estrgenos
anti estrgenos puros, usado en personas resistentes a tamoxifeno y a
inhibidores de aromatasa
Inhibidores de aromatasa, son usados en primera lnea contra
enfermedades metstasicas
Progestagenos en altas dosis
hipofisectomia: rara vez utilizada
Andrgenos o estrgenos aditivos: poco utilizados por su toxicidad.
(7)
Trastuzumab (Herceptin): por lo general, las mujeres que tienen cnceres
con HER2/positivo deben recibir trastuzumab junto con quimioterapia como
parte del tratamiento.
Terapia biolgica. Este tratamiento trabaja en conjunto con el sistema inmunitario
a combatir el cncer o a controlar los efectos secundarios de otros tratamientos
para el cncer. Los efectos secundarios son la reaccin que puede tener el cuerpo
a los medicamentos o a otros tratamientos. (6)
El objetivo de la inmunoterapia para el cncer es el de superar estas barreras para
una reaccin inmunitaria anticancerosa efectiva. Estas terapias biolgicas
restauran o incrementan las actividades de componentes especficos del sistema
inmunitario o contraatacan las seales inmunosupresoras producidas por las
clulas cancerosas. (6)
Los efectos secundarios asociados con varias terapias biolgicas pueden diferir
segn el tipo de tratamiento. Sin embargo, el dolor, la inflamacin, la irritacin, lo
enrojecido de la piel, la comezn y la erupcin en el sitio de la infusin o de la
inyeccin son bastante comunes con estos tratamientos. (6)
Las terapias biolgicas son: (6)
Anticuerpos monoclonales
Citocinas (interferones, interleucinas, factores de crecimiento hematopoytico)
Vacunas de tratamiento
Bacilo de Calmette-Gurin
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Virus oncolticos
Terapia gnica

Radioterapia: Usualmente se administra despus de la ciruga de conservacin
del seno. Las mujeres pueden considerar la ciruga de conservacin del seno sin
radioterapia si tienen al menos 70 aos de edad y TODAS las caractersticas
siguientes: (6)
El tumor mide 2 cm de ancho o menos y ha sido extirpado completamente.
El tumor contiene receptores hormonales y se administra terapia hormonal.
Ninguno de los ganglios linfticos que fueron extirpados contiene cncer

La radioterapia puede administrarse de dos formas principales.
Radioterapia externa: La radioterapia externa es el tipo ms comn de
radioterapia para las mujeres con cncer de seno. La radiacin se concentra,
desde una mquina externa al cuerpo, al rea afectada por el cncer. La
extensin de la radiacin depende de si se ha hecho una mastectoma o una
ciruga de conservacin del seno, y si los ganglios estn o no afectados. Si se
hizo una mastectoma y los ganglios linfticos no tenan cncer, se dirige
radiacin a la pared torcica y a los lugares donde cualquier drenaje sale del
cuerpo. (6)
Radiacin acelerada al seno: el mtodo convencional de administrar
radiacin externa 5 das a la semana por muchas semanas puede ser
inconveniente para muchas mujeres. (6)
Radioterapia conformacional tridimensional (3D): en esta tcnica, la
radiacin se administra con mquinas especiales de manera que sea
mejor dirigida al rea donde estaba el tumor. Esto permite preservar ms
el seno sano. El tratamiento se administra dos veces al da por 5 das.
Debido a que solo se trata parte del seno, a esto se le considera una forma
de radiacin parcial acelerada al seno. (6)
Posibles efectos secundarios de la radiacin externa: los efectos secundarios
principales a corto plazo de la radioterapia externa son inflamacin y pesadez del
seno, cambios en la piel del rea tratada que son similares a las quemaduras
solares, y cansancio. Es posible que su mdico le aconseje evitar la exposicin de
la piel tratada a los rayos solares, ya que puede empeorar los cambios que
ocurren en la piel. La mayora de los cambios en la piel se alivian dentro de pocos
meses. Los cambios en el tejido del seno generalmente desaparecen en 6 a 12
meses, aunque puede tomar hasta 2 aos. (6)
BRAQUITERAPIA: tambin conocida como radiacin interna, es otra manera de
administrar radiacin. En lugar de aplicar los rayos de la radiacin desde el
exterior del cuerpo, las semillas o perdigones radioactivos se colocan en el tejido
del seno adyacente al cncer. Se usa con ms frecuencia en pacientes que se
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sometieron a ciruga de conservacin del seno como una manera de aadir un
refuerzo de radiacin al rea del tumor (junto con radiacin externa a todo el
seno). (6)
Braquiterapia intersticial: en este mtodo, varios tubos pequeos y
huecos, llamados catteres, se insertan en el seno, alrededor del rea
donde se extrajo el cncer, y se dejan en ese lugar por varios das. Cada
da se insertan partculas radiactivas en los catteres por un corto periodo
de tiempo y luego se remueven. Este mtodo de braquiterapia ha estado
disponible por ms tiempo (y existe ms evidencia para apoyarlo), aunque
ya no se usa tanto.(6)
Braquiterapia intracavitaria: este constituye el mtodo ms comn de
administrar braquiterapia en pacientes con cncer de seno y se considera
una forma acelerada de radiacin parcial al rea del seno. Se coloca un
dispositivo en el espacio que qued despus de la ciruga de conservacin
del seno y se deja all hasta que se complete el tratamiento. Se pueden
usar varios dispositivos diferentes: MammoSite, SAVI, Axxent, y Contura.
(6)
ACTUALIZACIONES EN LAS TERAPIAS
En los ltimos aos, se han identificado otros blancos potenciales de nuevos
medicamentos contra el cncer de seno. Actualmente se estn estudiando
medicamentos basados en estos blancos, pero la mayora an se encuentra en
fases iniciales de estudios clnicos. (8)
Bifosfonatos
Los bifosfonatos son medicamentos que se usan para ayudar a fortalecer y
reducir el riesgo de fracturas en huesos que han sido debilitados por el
cncer metastsico del seno. Ejemplos de stos son el pamidronato
(Aredia) y el cido zoledrnico (Zometa). (8)
Algunos estudios han sugerido que el cido zoledrnico puede ayudar a
otras terapias sistmicas (como el tratamiento hormonal y la quimioterapia)
a funcionar mejor. En un estudio de mujeres tratadas con quimioterapia
antes de la ciruga, los tumores de las mujeres que recibieron cido
zoledrnico con quimio se redujeron ms que los tumores de las mujeres
que slo recibieron quimioterapia. (8)
En otros estudios se ha analizado el efecto de administrar cido zoledrnico
con otro tratamiento adyuvante (como quimio o terapia hormonal). Hasta el
momento, los resultados han sido mixtos. Algunos estudios han mostrado
que este mtodo ayud a reducir el riesgo de que el cncer regresara, pero
otros estudios no mostrado este efecto. Los resultados de un estudio
vincularon el uso de estos medicamentos con quimio adyuvante con un
aumento en el riesgo de cncer de seno recurrente en mujeres ms
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jvenes. En general, la informacin obtenida no apoya el uso de
bifosfonatos como parte de la terapia convencional para el cncer de seno
en etapa inicial. (8)
Denosumab
El denosumab (Xgeva, Prolia) tambin se puede usar para ayudar a
fortalecer los huesos y reducir el riesgo de fracturas en huesos que han
sido debilitados por el cncer metastsico del seno. Actualmente se
realizan estudios para determinar si este medicamento puede ayudar a los
tratamientos adyuvantes a funcionar mejor. (8)
Vitamina D
Un estudio reciente encontr que las mujeres con cncer de seno en etapa
inicial que tuvieron deficiencias de vitamina D tenan una mayor
probabilidad de que sus cnceres regresarn en una parte distante del
cuerpo y de tener un pronstico menos favorable. Se requiere de ms
investigacin para confirmar este hallazgo y an no se ha aclarado si el
consumo de suplementos de vitamina D sera til. No obstante, tal vez
quiera consultar con su mdico sobre someterse a una prueba para
determinar si sus niveles de vitamina D son saludables. (8)

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CONCLUSIN
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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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tratamiento. Recuperado de:
http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/seno/HealthProfessional/pa
ge5/AllPages
2. Ministerio de la Proteccin Social. 2011. Proyecto de guas de atencin de
cncer en adultos. Recuperado de:
http://www.minsalud.gov.co/salud/DropOffLibrary/Presentaci%C3%B3n%20
GAI%20Instituto%20Nacional%20de%20Cancerolog%C3%ADa.pdf
3. Imigo, F; Mansilla, E; Delama, I; Poblete, M; Fonfach, C. 2011. Clasificacin
molecular del cncer de mama. Recuperado de:
http://mingaonline.uach.cl/scielo.php?pid=S0718-
28642011000100010&script=sci_arttext
4. Lange, D. 2007. Factores pronsticos moleculares del cncer de mama.
Recuperado de: http://www.monografias.com/trabajos63/pronosticos-
moleculares-cancer-mama/pronosticos-moleculares-cancer-mama.shtml
5. American Cancer Society. 2014. Quimioterapia para el cncer de seno.
Recuperado de:
http://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeseno/guiadetallada/cancer-
de-seno-tratamiento-quimioterapia
6. American Cancer Society. 2014. Radioterapia para cncer de seno.
Recuperado de:
http://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeseno/guiadetallada/cancer-
de-seno-tratamiento-radiacion
7. Principios de Medicina Interna. Harrison. 18 edicin. Volumen 1. Editorial:
Mc Graw Hill. Pgina: 761
8. American Cancer Society. 2014. Qu avances hay en la investigacin y el
tratamiento del cncer de seno? Recuperado de:
http://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeseno/guiadetallada/cancer-
de-seno-que-hay-de-nuevo-nueva-investigacion