Dislipidemias ASPECTOS GERAIS Lipoprotenas Natureza hidrofbica dos triglicerdeos e steres de colesterol ! o mecanismo de transporte e distribuio dos lipdeos necessita de adaptao hidroflica. Os l i p deos so ento transportados por estruturas micelares complexas, denominadas lipoprotenas. LIPOPROTENAS Lipdeos Protenas (apolipoprotenas) Lipdeos polares Camada externa que contm apolipoprotena (apo) Ncleo mais interno de lipdeos neutros (TG, steres de colesterol e vitaminas lipossolveis) ! As apos tm diversas funes no metabolismo das lipoprotenas , tais como:
Formao intracelular das partculas lipoproteicas, caso das apos B-100 e B-48 Ligantes a receptores de membrana, como as apos B-100 e E Co-fatores enzimticos, como as apos C-II, C-III e A-I ! Existem quatro grandes classes de lipoprotenas separadas em dois grupos:
Ricas em TG Maiores e menos densas: - Quilomcrons, de origem intestinal; - Lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL), de origem heptica. Ricas em colesterol Lipoprotenas de densidade baixa (LDL) e de densidade alta (HDL). Lipoprotenas de densidade intermediria (IDL) e a lipoprotena (a) [Lp(a)], que resulta da ligao covalente de uma partcula de LDL apo (a). Quilomcrons ! Os quilomcrons so formados nas clulas da mucosa intestinal. ! So responsveis pelo transporte dos lipdeos absorvidos pelo intestino (originrios da dieta e da circulao entero-heptica) aos tecidos perifricos. VLDL ! A VLDL produzida no fgado e composta predominantemente de triglicerdeos. ! responsvel pelo transporte de lipdeos de origem heptica aos tecidos perifricos. ! Durante sua circulao, a VLDL modificada, sendo depletada dos triglicerdeos e de algumas apos. ! Seus steres de colesterila so transferidas da HDL VLDL em uma reao de troca que transfere concomitantemente o triglicerdeo ou fosfolipdeo da VLDL HDL. ! Aps estas modificaes, a VLDL convertida no plasma em LDL.
LDL ! Esta lipoprotena tem um contedo apenas resi dual de tri gl i cer deos e composta principalmente de colesterol. ! Cerca de dois teros do colesterol plasmtico so transportados como LDL. ! Sua funo principal fornecer colesterol aos tecidos perifricos.
HDL ! As partculas de HDL so formadas no fgado, no intestino e na circulao; ! Esto envolvidas no transporte reverso do colesterol:
Tecidos perifricos ! Processo de esterificao do colesterol, que ocorre principalmente nas HDLs: Fundamental para sua estabilizao e transporte no plasma, no centro desta partcula.
! A HDL ai nda r esponsvel pel a transferncia de apoprotenas (apo E e apo C-II) para outras lipoprotenas.
! Al m di sso tem outras aes que contribuem para a proteo do leito vascular contra a aterognese, tais como:
Lipoprotena e apos Protena Colesterol TG Fosfolipdeos QM (B-48, E, C-II) 1-2 3-7 80-95 3-6 VLDL (B-100, E, C-II) 6-10 20-30 45-65 15-20 LDL (B-100) 18-22 50-60 4-8 18-24 HDL (A-1, A-II, E, CII) 45-55 20-25 2-7 26-32 Composio das lipoprotenas, em percentual, e principais apolipoprotenas ! As lipoprotenas podem diferir ainda entre si atravs da modificao in vivo por oxidao, glicao etc. ! Estas modificaes influenciam seu papel no metabolismo lipdico e no processo aterognico.
Viso geral do metabolismo das lipoprotenas Lipase lipoprotica cidos graxos livres Tecido adiposo, msculo Via exgena ApoE
Lipase lipoprotica cidos graxos livres Tecido adiposo, msculo Quilomcrons remanescentes Quilomcrons Apo B-100 Tecido extra-heptico LDL-R Fgado Gordura da dieta LDL-R Receptor Sais biliares e Colesterol A-I, A-II, ApoE, C-II
Intestino Apo C, triglicerdeos HDL Lipase heptica Ana Cristina Gomes, 2006 Metabolismo do colesterol A partir do acetil-CoA ! Embora praticamente todas as clulas tenham a capacidade de sintetizar colesterol, quase 90% da sntese ocorre no fgado e intestinos. ! As demais clulas perifricas utilizam a entrega de colesterol proveniente da circulao. ! O aumento da concentrao intracelular de colesterol livre tem os seguintes efeitos regulatrios: Inibio da enzima hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) redutase, impedindo a sntese do colesterol Inibio da sntese de receptores de LDL Estmulo da enzima acil-CoA colesterol aciltransferase (ACAT) para esterificao do colesterol citoplasmtico ! No fgado, o contedo de colesterol regulado por trs mecanismos principais: Sntese intracelular do colesterol Armazenamento aps esterificao Excreo pela bile: na luz intestinal, o colesterol excretado na forma de metablitos ou como sais biliares ! Metade do colesterol biliar e 95% dos sais/cidos biliares so reabsorvidos e retornam ao fgado (ciclo ntero-heptico). ! O fgado tem papel central na homeostasia do colesterol. Quebra da homeostase do colesterol Deposio gradual no endotlio Aterosclerose DISLIPIDEMIAS E ATEROSCLEROSE DEFINIO ! Dislipidemia: alterao dos nveis sanguneos dos lipdeos circulantes. ! Principal consequncia da dislipidemia: aterosclerose.
! Aterosclerose: doena inflamatria crnica de origem multifatorial que ocorre em resposta agresso endotelial.
! Acomete principalmente a camada ntima de artrias de mdio e grande calibre.
! caracterizada pela deposio de colesterol, fibrose e inflamao, tendo como principais consequncias o infarto do miocrdio, a isquemia cerebral e o aneurisma artico.
EPIDEMIOLOGIA ! Durante os ltimos trinta anos houve declnio razovel da mortal i dade por causas cardiovasculares em pases desenvolvidos; ! No entanto: el evao em pa ses em desenvolvimento, dentre eles o Brasil.
! Em relao s dislipidemias, os nveis sricos de colesterol total (CT) foram avaliados no Brasil em regies especficas: Estudo conduzido em nove capitais, mostrou que 38% dos homens e 42% das mulheres possuem CT > 200 mg/dL. Neste estudo, os valores do CT foram mais altos no sexo feminino e nas faixas etrias mais elevadas. QUADRO CLNICO ! Clinicamente, as hiperlipidemias podem manifestar-se como hipercolesterolemia e/ ou hipertrigliceridemia.
! Em decorrncia dessas alteraes, pode ocorrer o acmulo de lipoprotenas na pele e tendes (xantomas), alm de atingir os olhos (arco corneano).
! Casos mais graves (quilomcrons aumentados): dor abdominal, normalmente acompanhada por esplenomegalia e/ou hepatomegalia.
ETIOLOGIA ! As dislipidemias podem ser de origem:
Causa gentica (familiar) ou no- genticas (espordicas). Primria Dieta, uso de lcool ou drogas, ou doena de etiologia hormonal, infecciosa ou maligna. Secundria ! A etiologia pode variar ainda de acordo com a lipoprotena envolvida: - Hipertrigliceridemia; - Hipercolesterolemia.
Dislipidemias - Hipertrigliceridemia ! O acmulo de quilomcrons e/ou de VLDL no compar t i ment o pl asmt i co r esul t a em hipertrigliceridemia. ! Este acmulo decorre: " hidrlise dos triglicerdeos destas lipoprotenas pela lipase lipoprotica ou # sntese de VLDL ! Acmulo de lipoprotenas ricas em colesterol como a LDL no compartimento plasmtico. ! Pode ocorrer por doenas monognicas, em particular por defeito no gene do receptor de LDL ou no gene da apo B-100.
Dislipidemias - Hipercolesterolemia ! Mais comumente, a hipercolesterolemia resulta de mutaes em mltiplos genes envol vi dos no met abol i smo l i p di co: hipercolesterolemias polignicas. ! Nestes casos, a interao entre fatores genti cos e ambi entai s deter mi na o fentipo do perfil lipdico.
! Colesterol: - O colesterol diettico eleva o colesterol total e o LDL-C.
- A responsividade ao colesterol varia extensamente entre os indivduos " Indivduos hiper-responsivos podem ter nveis precrios de converso de colesterol em cidos biliares ! elevao do LDL-C.
Fatores dietticos ! cidos graxos saturados: Colesterol x AG saturados Colesterol: a maioria da populao absorve aproximadamente metade do ingerido.
Gordura saturada: a absoro no limitada ! efeito mais intenso sobre a colesterolemia. - As gorduras saturadas elevam o LDL- C por reduzirem a sntese e a atividade do receptor de LDL.
! cidos graxos trans:
- So sintetizados durante o processo de hidrogenao dos leos vegetais.
- So utilizados pela indstria alimentcia para melhorar a consistncia e proporcionar maior vida til dos alimentos.
- Esses cidos graxos aumentam o LDL-C e reduzem o HDL-C, e, da mesma forma que outros cidos graxos, aumentam os TG.
- Possuem propriedades estruturais semelhantes s dos cidos graxos saturados, o que pode explicar seus efeitos no perfil lipdico srico.
! lcool:
- Em i ndi v duos pr opens os hipertrigliceridemia a alta ingesto de lcool pode causar elevao dos nveis de triglicerdeos.
- Tal efeito decorre do estmulo da produo de VLDL pelo fgado.
Excesso de NADH produzido no metabolismo do lcool: # # #
N A D H
Hiperlipidemia O ciclo do cido ctrico est deprimido (precisa de NAD) Diminuio da oxidao de cidos graxos Promove a sntese de cidos graxos Aterosclerose ! A injria vascular (etapa inicial do processo aterosclertico), pode resultar da interao de vrias foras, incluindo: Dislipidemias Hipertenso arterial Toxinas exgenas como aquelas encontradas no tabaco Protenas anormalmente glicadas associadas com o DM Lipdeos ou protenas modificadas oxidativamente Infeces virais FISIOPATOLOGIA ! Excesso de lipdeos: resultado do acmulo de uma ou mais classes de lipoprotenas, devido menor remoo do plasma e/ou maior produo. Principal consequncia: aterosclerose Luz do vaso ntima (Edenil Aguilar, 2010) Aterosclerose EVENTO INICIAL: AGRESSO AO ENDOTLIO Clulas espumosas: componentes das leses ! Essas leses podem progredir, alcanando uma aparncia mais complexa "
Camadas alternadas de clulas espumosas e clulas musculares lisas com uma grande quantidade de tecido conjuntivo Leso avanada
(Placa instvel) Libby, 2002. Progresso do Processo Aterosclertico Cada um dos estgios da leso potencialmente reversvel, desde que o agente da injria seja removido ou os fatores de proteo intervenham para reverter o processo inflamatrio e fibroproliferativo.
Hipertrigliceridemia ! As hi pertri gl i ceri demi as so associ adas principalmente a episdios de pancreatite, sendo sua relao como causa independente de doena cardiovascular ainda controversa. Hipertrigliceridemia x Pancreatite:
! Lipase: libera grande quantidade de cidos graxos txicos para a microcirculao pancretica. ! Isto leva injria endotelial e isquemia. DIAGNSTICO ! O diagnstico possvel atravs das seguintes avaliaes: - Anamnese; - Exame fsico; - Avaliao bioqumica.
Anamnese ! A coleta de informaes necessria para: - identificao de antecedentes familiares; - fornecer subsdios para o diagnstico etiolgico das dislipidemias; - estratificao do risco de doena cardiovascular (a seguir). Exame fsico ! Poucos so os sinais visveis ao exame fsico. Em geral ocorrem na pele, tendes ou vsceras e no esto presentes em todos os pacientes. ! Xantomas: - So leses cutneas decorrentes da deposio lipdica na pele.
- Assemelham-se aos ateromas que ocorrem na parede arterial: " O excesso de lipoprotenas atinge o espao subendotelial, sendo captado por macrfagos que se acumulam nas regies de grande atrito ou tenso - Assim atingem principalmente bainhas de tendes, dobras cutneas, cotovelos, joelhos, dorso das mos, plpebras etc. - Al m dos xantomas, pode-se notar ao exame o arco corneano ao redor da ris e a hiperlipemia retinal. Triglicerdeos (TG) Colesterol total (CT) HDL-colesterol (HDL-C) LDL-colesterol (LDL-C) ! O perfil lipdico definido pelas determinaes bioqumicas, aps jejum de 12 a 14 horas, de: Avaliao bioqumica V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose, 2013 ! A utilizao de testes diagnsticos para deteco da aterosclerose subclnica no so preconizados como ferramentas de rotina na estratificao de risco. Deteco da aterosclerose ! Mas podem ser incorporados em indivduos que: Apresentem histria familiar de doena aterosclertica precoce Sejam considerados como de risco intermedirio segundo o Escore de Risco de Framingham (ERF).