Manifestaciones y

Complicaciones
Extraintestinales de la
Enfermedad Inflamatoria
Intestinal
Dr. Eduard Cabr Gelada
Manifestaciones y Complicaciones
Extraintestinales de la Enfermedad
Inflamatoria Intestinal
Dr. Eduard Cabr Gelada
Ttulo:
Manifestaciones y Complicaciones Extraintestinales
de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Autor:
Dr. Eduard Cabr Gelada
Mdico Adjunto
Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Badalona
2007 @ Temis Mdical, S.L.
(para todos los idiomas)
Rossell, 235, pral. 1 08008 Barcelona
e-mail: temis@edicionestemis.com
I.S.B.N.: 978-84-936019-1-1
INTRODUCCIN 5
MANIFESTACIONES ARTICULARES 7
Prevalencia 8
Patogenia 9
Presentacin clnica 10
Tratamiento 13
MANIFESTACIONES DERMATOLGICAS 16
Pioderma gangrenoso 16
Eritema nodoso 19
Sndrome de Sweet 21
Manifestaciones orales 22
MANIFESTACIONES OCULARES 25
Episcleritis 26
Escleritis 27
Uvetis 27
Enfermedad corneal 28
Patologa ocular rara 29
MANIFESTACIONES HEPATOBILIARES 30
Colangitis esclerosante primaria 30
Otras complicaciones y manifestaciones hepatobiliares 39
OSTEOPATA METABLICA 41
Patogenia 42
Manejo diagnstico y teraputico 43
ENFERMEDADES TROMBOEMBLICAS 45
OTRAS COMPLICACIONES Y MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES 49
Anemia 49
Nefrourolgicas 49
Pancreticas 50
Pulmonares 50
Neurolgicas 50
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA 51
INDICE
Ninguna parte de esta obra, incluido el diseo de la cubierta,
puede reproducirse almacenarse o transmitirse de ninguna
forma, ni por ningn medio, sea ste electrnico, qumico
mecnico, ptico, de grabacin o de fotocopia, sin la previa
autorizacin escrita por parte de la editorial.
(5019)
INTRODUCCIN
La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son las principales entidades incluidas
bajo el concepto de enfermedad inflamatoria intestinal (Figura 1). Mientras la colitis
ulcerosa es una enfermedad que afecta exclusivamente al colon (con diferentes gra-
dos de extensin), la enfermedad de Crohn es un trastorno que puede afectar cual-
quier porcin del tubo digestivo, si bien las localizaciones ms frecuentes son el leon
terminal, el colon o combinaciones de ambos. Por otra parte, mientras la colitis ulce-
rosa es una enfermedad exclusivamente mucosa, la afectacin en la enfermedad de
Crohn interesa todo el espesor de la pared del tubo digestivo.
Ambas tienen un curso crnico que evoluciona a brotes, y no existe un tratamien-
to mdico curativo. Los aminosalicilatos, los corticoides, los inmunosupresores y, ms
recientemente, diversos agentes biolgicos constituyen el armamentario teraputico
para controlar la inflamacin intestinal en estas enfermedades. Cuando est indicada,
la proctocolectoma total cura la colitis ulcerosa. En cambio, la reseccin quirrgica
(que est indicada para el tratamiento de determinadas complicaciones locales de la
enfermedad) no es curativa en la enfermedad de Crohn, que tiene el potencial de
recurrir en la anastomosis o en localizaciones alejadas de la misma.
Aunque la enfermedad inflamatoria intestinal afecta sobre todo al tracto gastroin-
testinal, tanto la colitis ulcerosa como la enfermedad de Crohn deben considerarse
como trastornos sistmicos, ya que con frecuencia aparecen sntomas extraintestina-
les que no siempre coinciden con la actividad de la enfermedad intestinal de base. Los
rganos afectados con mayor frecuencia son las articulaciones, la piel, los ojos y la va
biliar.
La afectacin extraintestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal depende de
varios factores y, a veces, es difcil distinguir las verdaderas manifestaciones extraintes-
Figura 1. Imgenes endoscpicas
de enfermedad
inflamatoria intestinal.
A: Colitis ulcerosa
B: Enfermedad de Crohn.
5
MANIFESTACIONES ARTICULARES
Los trastornos articulares son, probablemente, la manifestacin extraintestinal ms
frecuente de la enfermedad inflamatoria intestinal. La relacin entre artritis perifrica
y colitis ulcerosa ya se estableci a finales de la dcada de 1920 y, a partir de entonces,
las artritis asociadas a colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, y tambin a enferme-
dad de Whipple, se consideraron una variante de la artritis reumatoide. En 1964, se
diferenci claramente la artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal de la
artritis reumatoide, en base a sus caractersticas clnicas y la negatividad del factor
reumatoide. Desde 1976, estas artropatas se incluyen bajo la denominacin de
artropata enteroptica dentro del grupo de las llamadas espondiloartropatas sero-
negativas (Tabla 1).
La artropata enteroptica puede adoptar dos formas clnicas principales: la artritis
perifrica y la artritis axial, adems de un variado grupo de otras manifestaciones
periarticulares (Tabla 2). La artritis perifrica se subdivide en dos tipos, de acuerdo con
la distribucin de la afectacin articular y su historia natural (Tabla 2): a) Tipo 1 o pau-
ciarticular, cuando afecta a menos de cinco articulaciones, cursa en forma de brotes
agudos autolimitados (menos de 10 semanas) que, en general, coinciden con los bro-
tes de la enfermedad intestinal, y se asocian con frecuencia a otras manifestaciones
extraintestinales, como eritema nodoso y uvetis; y b) Tipo 2 o poliarticular, en el que
la artritis afecta a cinco o ms articulaciones, y sus sntomas persisten durante meses
o aos, independientemente del curso de la enfermedad intestinal; puede asociarse
con la uvetis pero no con otras manifestaciones extraintestinales.
7
tinales (afectacin sistmica primaria) de la enfermedad, de las complicaciones extrain-
testinales de la misma, secundarias a inflamacin crnica, malnutricin o efectos
adversos de los frmacos. Algunas manifestaciones extraintestinales (por ejemplo, la
colangitis esclerosante primaria, la espondilitis anquilosante) tienen un curso indepen-
diente de la enfermedad intestinal, pero en general las manifestaciones extraintestina-
les siguen el curso de la enfermedad de base y pueden tener un impacto importante
en la calidad de vida, la morbilidad y la mortalidad de estos pacientes.
En diferentes series de la literatura, la frecuencia de manifestaciones extraintestina-
les de la enfermedad inflamatoria intestinal oscila entre el 10 y el 50%. El desarrollo
de una manifestacin extraintestinal parece incrementar la susceptibilidad a padecer
otras. Enfermedades como la artritis perifrica, el eritema nodoso, la colangitis escle-
rosante primaria y la uvetis muestran una especial propensin a solaparse, lo cual hace
pensar en un mecanismo patognico comn. Algunos autores han sugerido la existen-
cia de una reaccin autoinmune frente a una isoforma de la tropomiosina (tropomyo-
sin related peptide) que se expresara en el ojo (epitelio ciliar no pigmentario), la piel
(queratinocitos), las articulaciones (condrocitos) y el epitelio biliar e intestinal.
La elevada concordancia de manifestaciones extraintestinales de la enfermedad
inflamatoria intestinal en familiares de primer grado sugiere una base gentica comn.
Tanto la colitis ulcerosa como la enfermedad de Crohn son trastornos polignicos, y
determinados genes de susceptibilidad en el complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC), localizado en el cromosoma 6, parecen ligados al desarrollo de manifestaciones
extraintestinales. En la enfermedad de Crohn, la comorbilidad extraintestinal es ms fre-
cuente en pacientes con HLA-A2, HLA-DR1 y HLA-DQw5, mientras que en la colitis
ulcerosa los genotipos HLA-DRB1*0103, HLA-B27 y HLA-B58 estn relacionados con
manifestaciones articulares, cutneas y oculares. Entre el 50 y 80% de los pacientes
con espondilitis anquilosante son positivos para el HLA-B27. Adems, el haplotipo
HLA-B8/DR3 se asocia con colangitis esclerosante primaria y otras enfermedades
autoinmunes en pacientes con colitis ulcerosa, y el gen NOD2/CARD15 en la enferme-
dad de Crohn no slo se asocia con afectacin ileal sino con la presencia de sacroiletis.
En esta monografa se repasan las diferentes manifestaciones y complicaciones
extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal, y se hace hincapi en sus
aspectos epidemiolgicos, patognicos, clnicos y teraputicos.
6
*Segn el Grupo Europeo para el Estudio de la Espondiloartropata.
Tabla 1. Criterios diagnsticos de espondiloartropata seronegativa*
Dolor de espalda inflamatorio, o sinovitis asimtrica o predominantemente en los miembros
inferiores, asociado con uno o ms de los criterios siguientes:
Historia familiar positiva
Psoriasis
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Uretritis, cervicitis o diarrea aguda, un mes antes de la artritis
Dolor en nalgas alternante
Sacroiletis
cos para diagnosticar sacroiletis son relativamente subjetivos y dependen en gran medi-
da del observador, as como de la tcnica radiolgica utilizada (la TC y la RM son ms
sensibles que las tcnicas de radiologa convencional).
Patogenia
Los mecanismos patognicos de la artropata enteroptica no se conocen con exac-
titud. Las dos teoras patognicas ms verosmiles (y no mutuamente excluyentes) son
(Figura 2): a) la activacin de los mecanismos de inflamacin articular a causa de la lle-
gada por va sistmica de antgenos procedentes de la luz del intestino (sobre todo de
origen bacteriano) que penetraran a travs de un epitelio intestinal con una funcin
de barrera disminuida, y b) un desbordamiento de la respuesta inflamatoria intestinal
que encontrara en las articulaciones otra localizacin donde manifestarse.
A favor de la primera teora existen datos como el aumento de la permeabilidad
intestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal, pero tambin en la espondilitis
anquilosante, la artritis crnica juvenil o la artritis psorisica, incluso en ausencia de
enfermedad intestinal. Asimismo, se ha involucrado a ciertas bacterias anaerobias en la
patogenia de distintos tipos de artritis. La segunda teora (hiperrespuesta inflamatoria)
se base en la presencia de linfocitos T con idntica memoria antignica en el intestino
y en la membrana sinovial de las articulaciones afectadas en pacientes con artropata
enteroptica, as como macrfagos que expresan el receptor CD163.
9 8
Prevalencia
Como se ha mencionado, los trastornos articulares son las manifestaciones extrain-
testinales ms frecuentes de la enfermedad inflamatoria intestinal. Se estima que hasta
una tercera parte de los pacientes las presentarn a lo largo de su curso evolutivo.
Artritis perifrica
En las series publicadas, la prevalencia de la artritis perifrica en la enfermedad
inflamatoria intestinal oscila entre el 0,5 y el 35%. Estas diferencias tan destacadas son
debidas, fundamentalmente, a razones metodolgicas (criterios diagnsticos de artri-
tis, procedencia de los pacientes, etc.). En estudios de base poblacional, la tasa de pre-
valencia oscila entre el 10 y el 12%, con un marcado predominio de la artritis de tipo
1 (entre el 90 y el 95% de casos).
Artritis axial
En las series de base poblacional, la prevalencia de artritis axial en pacientes con enfer-
medad inflamatoria intestinal oscila entre el 3 y el 4% si se aplican criterios diagnsticos
estrictos (criterios de New York), o entre el 17 y el 18% cuando se aplican criterios diag-
nsticos ms laxos (criterios del Grupo Europeo para el Estudio de la Espondiloartropata).
Un factor adicional que contribuye a la variabilidad en la tasa de prevalencia de la artro-
pata axial es la inclusin de pacientes con sacroiletis asintomtica. Los criterios radiolgi-
Tabla 2. Clasificacin de la artropata enteroptica
Artritis perifrica
Tipo 1 (pauciarticular)
Tipo 2 (poliarticular)
Artritis axial
Sacroiletis
Espondilitis anquilosante
Otras manifestaciones
Artralgias
Entesitis
Tendinitis
Periostitis
Osteopata hipertrfica
Lesiones granulomatosas articulares
Figura 2. Hiptesis patognicas de la artropata enteroptica.
Alteracin de la
permeabilidad
intestinal
Antgenos bacterianos
e inmunocomplejos
circulantes
Inflamacin
articular
Expresin anmala
de molculas de
adhesin
Linfocitos T
Hiperrespuesta
inflamatoria
Inflamacin
intestinal
Macrfagos
CD163
tran tendencia a presentarse con posterioridad al diagnstico de la enfermedad intes-
tinal (entre el 45 y el 75% de casos, segn las series).
Artritis axial
La afectacin axial en la enfermedad inflamatoria intestinal se comporta como una
espondilitis anquilosante idioptica o como una sacroiletis asintomtica. El diagnstico
de espondilitis anquilosante se establece segn los criterios de New York modificados
(Tabla 4). La espondilitis anquilosante enteroptica difiere de la idioptica en que puede
presentarse a cualquier edad (la idioptica es ms frecuente antes de los 40 aos) y no
muestra predominio de gnero (la idioptica es 2,5 veces ms frecuente en los varones).
Clnicamente, la espondilitis anquilosante enteroptica se manifiesta con dolor de
espalda de caractersticas inflamatorias, dolor en nalgas espordico y alternante, o
dolor torcico, que evolucionan a una anquilosis sea generalizada y progresiva desde
la regin lumbar a la columna cervical (Figura 5). Los cambios radiolgicos son seme-
jantes a los de la forma idioptica y consisten en cuadratura vertebral por acortamien-
to de los cuerpos vertebrales y disminucin de su densidad, seguidos de calcificacin
ligamentosa con desarrollo progresivo de columna en caa de bamb (Figura 6).
11
La artropata enteroptica como todas las espondiloartropatas seronegativas se
asocia fuertemente con HLA-B27, aunque esta asociacin es variable en los diferentes
tipos de artropata, e incluye asociaciones con otros marcadores del HLA (Tabla 3).
Presentacin clnica
Artritis perifrica
La artritis perifrica se manifiesta por dolor, hinchazn y/o aumento de la tempera-
tura de las articulaciones afectadas. Como ya se ha mencionado, puede presentarse
bajo dos formas: pauciarticular (tipo 1) aguda, relacionada con los brotes de enferme-
dad intestinal, y poliarticular (tipo 2), de curso ms crnico y sin relacin con la activi-
dad inflamatoria intestinal.
Las articulaciones afectadas con mayor frecuencia
son las rodillas (55%) (Figura 3), los tobillos (35%) y
las articulaciones de los dedos de las manos y de los
pies (18%). Es frecuente la presencia de manifesta-
ciones periarticulares, como entesitis o dactilitis
(Figura 4).
A diferencia de la artritis reumatoide, las artritis
perifricas asociadas con enfermedad inflamatoria
intestinal no suelen ser erosivas ni deformantes, y
radiolgicamente cursan sin destruccin articular. El
momento de presentacin es variable, aunque mues-
10
Tabla 3. Asociacin de las distintas formas de artropata enteroptica con antgenos
del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA)
HLA B*27
HLA B*35
HLA B*44
HLA DRB1*0103
26%
33%
12%
35%
Artritis perifrica
tipo 1
Artritis perifrica
tipo 2
Artritis axial
4%
7%
62%
0%
56%
19%
no evaluado
6%
Tabla 4. Criterios de New York modificados para el diagnstico de la espondilitis
anquilosante
*Grado 1: cambios sospechosos; grado 2: mnimas alteraciones (pequeas reas con erosin o esclerosis sin altera-
cin de la articulacin); grado 3: alteraciones inequvocas (erosiones, evidencia de esclerosis, estenosis o anquilosis
parcial); grado 4: grave (anquilosis total).
Figura 4. Dactilitis
del cuarto dedo
del pie izquierdo.
Figura 3. Hinchazn articular en un
caso de artritis de la rodilla derecha.
Criterios diagnsticos
Criterios clnicos
Dolor lumbar y rigidez de ms de 3 meses, que mejora con el
ejercicio y no con el reposo
Limitacin de la movilidad lumbar tanto en el plano frontal como
en el sagital
Limitacin de la expansin torcica
Criterios radiolgicos*
Sacroiletis bilateral de grado 2
Sacroiletis unilateral de grado 3 o 4
Niveles diagnsticos
Espondilitis anquilosante definitiva:
Un criterio radiolgico + al menos un criterio clnico
Espondilitis anquilosante probable:
Tres criterios clnicos sin criterios radiolgicos
Criterios radiolgicos sin ningn criterio clnico
tinal. La mayor parte de las veces son de caractersticas mecnicas, sin que sea fcil
demostrar una relacin con la enfermedad intestinal.
La entesitis es la presencia de signos inflamatorios en la insercin sea de los ten-
dones, en ausencia de infeccin o traumatismo. En la enfermedad inflamatoria intes-
tinal, la forma ms frecuente de entesitis es la que afecta al tendn de Aquiles. Otras
localizaciones de entesitis son la fascia plantar y la insercin del tendn del cudriceps.
Tratamiento
Cuando existe enfermedad inflamatoria intestinal conocida o activa, el tratamiento
de sta es prioritario, porque en muchos casos sobre todo cuando se trata de artritis
perifrica mejorar el problema articular. En el caso de la espondilitis anquilosante
que, como se ha mencionado, precede con gran frecuencia a la enfermedad intesti-
nal es importante determinar si sta se halla presente, tanto para tratarla como para
evitar en la medida de los posible el uso de AINE que la pueden empeorar (Figura 8).
Cuando el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal no mejora el cua-
dro artroptico, deben tomarse en consideracin las mismas medidas teraputicas uti-
lizadas en las espondiloartropatas primarias.
Medidas generales
Se basan en la aplicacin de medidas fsicas que incluyen un adecuado balance entre
reposo y actividad fsica, mediante el desarrollo de programas de ejercicios apropiados y
regulares, fisioterapia, hidroterapia y estiramientos pasivos de las articulaciones. Estos
tratamientos se han mostrado eficaces en ensayos clnicos aleatorios, ya que mejoran
la amplitud de movimientos y la postura, y minimizan las deformidades. El uso de
frulas correctoras o corss no es eficaz. Deben evitarse las cadas y, en ocasiones,
pueden ser necesarias modificaciones en la vivienda o en el lugar de trabajo.
13
El curso de la enfermedad inflamatoria intestinal y el inicio de la afectacin articu-
lar axial son generalmente independientes, y con frecuencia los sntomas de artropa-
ta axial preceden en varios aos a la afectacin intestinal. Esta cronologa es prctica-
mente la regla en el caso de la colitis ulcerosa, y se da en aproximadamente el 50%
de los casos asociados con la enfermedad de Crohn. La asociacin con uvetis, entesi-
tis y artritis perifrica es significativamente mayor en los pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal y espondilitis anquilosante que en aqullos sin espondilitis.
La espondilitis anquilosante no se relaciona con la extensin ni con la localizacin
de la enfermedad inflamatoria intestinal.
La sacroiletis radiolgica es mucho ms frecuente que la espondilitis anquilosante.
Los signos radiolgicos reflejan el desarrollo de cambios inflamatorios en estas articu-
laciones que, de manera gradual, evolucionan a la anquilosis (Figura 7). Su frecuencia
es similar en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, sobre todo en pacientes
con enfermedad de larga evolucin (5 o ms aos). En la mayora de casos, la sacroi-
letis es asintomtica y no produce dolor lumbosacro, reduccin de la movilidad, ni se
asocia con artritis perifrica ni con entesitis.
Otras manifestaciones articulares
Las artralgias, caracterizadas por dolor articular sin signos inflamatorios asociados,
se observan en una tercera parte de los pacientes con enfermedad inflamatoria intes-
12
Figura 5. Espondilitis
anquilosante avanzada.
Figura 6. Imagen radiolgica de artropata axial avanzada.
Existen signos de sacroiletis bilateral (borramiento articu-
lar, acortamiento vertebral con rarefaccin de los cuerpos
vertebrales y apariencia de columna en caa de bamb.
Figura 7: Sacroiletis bilateral en
forma de esclerosis articular pues-
ta de manifiesta con radiologa
convencional (A) o erosiones y
esclerosis mediante tomografa
computarizada (B).
La sulfasalazina es un frmaco ampliamente utilizado para el tratamiento de las
espondiloartropatas. La base para su uso en la artropata enteroptica son sus cono-
cidos efectos beneficiosos en el tratamiento de la artritis reumatoide, la espondilitis
anquilosante idioptica y la propia enfermedad inflamatoria intestinal. Un metaanli-
sis de cinco estudios controlados realizado hace ms de 15 aos puso de manifiesto
que este frmaco era superior a placebo en la artropata enteroptica tanto axial como
perifrica. Sin embargo, estudios controlados ms recientes indican que su papel en el
tratamiento de las espondiloatropatas est restringido a la artritis perifrica. La mesa-
lazina ha mostrado una eficacia limitada en el tratamiento de las espondiloartropatas
en general, y su papel en la artropata enteroptica no ha sido evaluado.
Los corticoides sistmicos slo son tiles para el control de la enfermedad intesti-
nal, y quiz para el manejo de la artritis perifrica. En cambio, no son de utilidad en la
artropata axial. Su administracin intraarticular puede ser til si el nmero de articu-
laciones afectadas es limitado.
Los inmunosupresores (azatioprina, metotrexato) no parecen tiles par el tratamien-
to de la artropata enteroptica.
Los agentes biolgicos con actividad anti-TNF son una alternativa teraputica vli-
da en casos rebeldes de artropata enteroptica. El infliximab se ha mostrado eficaz,
en diversos estudios controlados, para tratar la artritis tanto axial como perifrica en
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que su uso se recomienda
en estos casos (especialmente si, adems, la enfermedad intestinal tambin es
refractaria). El etanercept ha demostrado ser tambin eficaz en el tratamiento de la
espondilitis anquilosante, pero su conocida falta de eficacia en la enfermedad infla-
matoria intestinal hace menos aconsejable su uso en casos de espondiloartropata
enteroptica.
15
Tratamiento farmacolgico
Los AINE desempean un papel relevante en el tratamiento de las espondiloartro-
patas en general, ya que muchas veces son el nico tratamiento capaz de controlar el
dolor y la rigidez producidos por la afectacin axial. En consecuencia, su uso puede
resultar inevitable tambin en la artropata enteroptica. Sin embargo, hay que tener
en cuenta que estos frmacos afectan a los mecanismos de defensa de la mucosa gas-
trointestinal y pueden causar lesiones tanto gastroduodenales como ileocolnicas
hasta en el 65% de pacientes que los consumen. El tratamiento crnico con AINE pro-
duce lesiones como enteritis, colitis o estenosis intestinales, que pueden remedar una
enfermedad inflamatoria intestinal. Se ha argumentado que los AINE pueden desen-
cadenar o reactivar la enfermedad inflamatoria intestinal, si bien los datos disponibles
al respecto son controvertidos.
Los AINE inhibidores selectivos de la Cox-2 producen menos dao intestinal y son
tan eficaces como los AINE inespecficos, por lo que pueden ser una alternativa vlida
a stos.
14
Figura 8. Algoritmo de manejo de la espondilitis anquilopoytica en funcin de la afectacin intestinal (modificado
de Rudwaleit & Baeten 2006).
Espondilitis anquilosante
(probabilidad de EII: 5-10%)
Realizar
ileocolonoscopia
Tratar la EII
Evitar AINE
Infliximab si es necesario
Tratar la EA
AINE?
Infliximab si es
necesario
Esteroides locales
Tratar la EA
AINE
Infliximab si es
necesario
Esteroides locales
No
ileocolonoscopia
Sntomas intestinales?
(diarrea, sangre en heces
dolor abdominal)
NO SI
NO
NO
SI
SI
Colitis ulcerosa /
Enfermedad de Crohn?
Inflamacin intestinal
subclinica?
El pioderma gangrenoso puede preceder, coincidir o seguir al diagnstico de enfer-
medad inflamatoria intestinal. Clsicamente, el pioderma gangrenoso se inicia con
dolor, seguido de una pstula que rpidamente evoluciona a lcera, a veces de tama-
o considerable, con un centro necrtico estril rodeado de un borde violceo. La loca-
lizacin ms habitual son las extremidades inferiores (Figura 10), pero puede aparecer
en cualquier parte del cuerpo (Figura 11). Alrededor del 50% de los pacientes con pio-
derma gangrenoso tienen propensin a desarrollar lceras cutneas como respuesta a
traumatismos menores (p.ej., venopuncin) como consecuencia de un fenmeno de
patergia.
Diagnstico
El pioderma gangrenoso es un diagnstico de exclusin. La Tabla 5 es una lista de
las enfermedades que se deben considerar en el diagnstico diferencial de esta entidad.
Es muy importante descartar las etiologas infecciosas ya que, en stas, el tratamiento
con corticoides o inmunosupresores est contraindicado. Debe realizarse una anamne-
17
MANIFESTACIONES DERMATOLGICAS
Las manifestaciones que afectan a la piel y a las mucosas suponen aproximadamen-
te la tercera parte de las manifestaciones extraintestinales de la EII. A continuacin, se
describen la epidemiologa, la fisiopatologa, el diagnstico y el tratamiento teraputi-
co de las ms importantes.
Pioderma gangrenoso
El pioderma gangrenoso es una dermatosis neutroflica ulcerativa grave de carcter
no infeccioso. Es ms frecuente en la colitis ulcerosa, de la que entre el 1 y el 10% de
los pacientes lo presentan en algn momento de su evolucin, mientras que es menos
frecuente en la enfermedad de Crohn. Tambin puede asociarse con otras enfermeda-
des, como sndromes mieloproliferativos o enfermedades reumatolgicas.
Aproximadamente el 30% de piodermas gangrenosos se produce en pacientes sin nin-
guna otra enfermedad de base.
La patogenia del pioderma gangrenoso no es bien conocida. Se cree que es debi-
do a un trastorno de la inmunidad celular que conduce a una funcin anormal de los
neutrfilos.
Presentacin clnica
Se han descrito cuatro variantes de pioderma gangrenoso (Figura 9): 1) ulcerado; 2)
pustuloso; 3) ampolloso, y 4) vegetante. Las formas ulceradas y pustulosas son las que
se asocian con enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades reumatolgicas o
neoplasias; las formas ampollosas suelen relacionarse con sndromes mieloproliferati-
vos, mientras que el pioderma gangrenoso vegetante no suele asociarse con ninguna
enfermedad de base.
16
Figura 9. Variantes de
pioderma gangrenoso: Ulcerado
(A), pustuloso (B),
ampolloso (C) y vegetante (D).
Figura 10. Diversos aspectos de pio-
derma gangrenoso en su localizacin
ms habitual en las extremidades
inferiores.
Figura 11. El pioderma gangrenoso
puede aparecer en localizaciones
poco habituales, como los dedos de
las manos (A). La localizacin alre-
dedor de una ostoma (B) es parti-
cularmente importante.
coides tpicos pueden ser tiles en el pioderma gangrenoso periostoma (Figura 11B).
En general, los corticoides sistmicos (en dosis equivalentes a 1-2 mg/kg/da de pred-
nisona) se consideran el tratamiento de eleccin. La ciclosporina A, en dosis de 3 a
5 mg/kg/da, se ha mostrado efectiva tanto sola como asociada con corticoides y,
desde luego, debe considerarse su uso en el pioderma gangrenoso refractario a los
corticoides.
Muchos otros frmacos han sido utilizados en el tratamiento del pioderma gangre-
noso con resultados no concluyentes. Entre ellos, cabe destacar las sulfamidas, las sul-
fonas (dapsona), tacrolimus, azatioprina, minociclina y agentes alquilantes. Los agen-
tes biolgicos anti-TNF (infliximab) se han utilizado en los ltimos aos con resultados
prometedores.
Dado que el curso del pioderma gangrenoso es independiente del curso de la enfer-
medad inflamatoria intestinal de base (se han descrito casos aos despus de la proc-
tocolectoma), el tratamiento quirrgico de la enfermedad intestinal no se considera
una teraputica primaria de esta manifestacin extraintestinal.
Eritema nodoso
El eritema nodoso es la causa ms habitual de ndulos inflamatorios en las extre-
midades inferiores. Alrededor del 10% de casos de eritema nodoso se asocian con
enfermedad inflamatoria intestinal, tanto colitis ulcerosa como enfermedad de Crohn,
pero con mayor frecuencia se asocia con otras situaciones patolgicas, como infeccio-
nes estreptoccicas, frmacos, sarcoidosis, etc. (Tabla 6). El eritema nodoso es seis
veces ms frecuente en las mujeres que en los varones, con un pico de edad de pre-
sentacin entre los 20 y 30 aos. Se atribuye a una reaccin de hipersensibilidad con
depsito de inmunocomplejos en las vnulas de los septos de tejido conectivo del teji-
do celular subcutneo y en su vecindad.
Presentacin clnica
El eritema nodoso se caracteriza por la aparicin brusca de ndulos subcutneos
mltiples, bilaterales, simtricos, calientes, dolorosos y de coloracin rojoviolcea.
Estas lesiones aparecen ms a menudo en la cara anterior de la pierna (Figura 13), pero
tambin pueden verse en las pantorrillas, el tronco o la cara (Figura 14). A veces,
puede haber sintomatologa sistmica en forma de fiebre, trancazo y artralgias.
Habitualmente, las lesiones evolucionan en 3 a 6 semanas sin ulceracin ni cicatriz,
19
sis dirigida a descartar posibles contactos luticos, ingestin de yodo o bromo, o pica-
duras de araa recientes. Se recomienda el cultivo de frotis de las lesiones para des-
cartar infeccin bacteriana, micobacteriana y fngica, as como la realizacin de una
serologa lutica.
El examen histolgico, aunque no es especfico, permite descartar otras etiologas.
Habitualmente, existe un infiltrado neutroflico en el centro de las lesiones y linfocti-
co en la periferia (Figura 12).
Tratamiento
El tratamiento del pioderma gangrenoso debe dirigirse tanto a las lesiones cutneas
como a la enfermedad de base. El tratamiento local de las lesiones debe ir encaminado
a prevenir la sobreinfeccin, mediante la aplicacin de apsitos hmedos. Los corti-
18
Figura 12. Caractersticas histolgicas clsicas del
pioderma gangrenoso. Infiltrado inflamatorio difuso
en la dermis (A), ulceracin (B), foliculitis aguda (C) y
cambios fibrinoides en pequeos vasos asociados
con infiltrado inflamatorio (D).
Tabla 5. Diagnstico diferencial del pioderma gangrenoso
Infecciones
Bacterianas
Micobacterianas
Fngicas
Parasitarias
Vricas
Sndrome de Sweet
Picaduras de araa
Neoplasias
Carcinoma espinocelular
Carcinoma basocelular
Linfoma cutneo de clulas T
Halogenodermia (yodo, bromo)
Vasculopata perifrica
Insuficiencia arterial o venosa
Sndrome antifosfolpido
Tromboflebitis con gangrena
Enfermedades sistmicas
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Enfermedad de Behet
Granulomatosis de Wegener
Tratamiento
Como se ha mencionado, en la mayora de casos, el eritema nodoso tiene un curso
autolimitado. Cuando se asocia con enfermedad inflamatoria intestinal, el eritema
nodoso habitualmente se resuelve con el tratamiento del brote intestinal, y recurre con
las recidivas de la enfermedad.
Las medidas locales incluyen la elevacin de las piernas y el reposo en cama. En
casos particularmente intensos, la administracin por va oral de yoduro potsico se ha
demostrado til. Aunque el uso de aspirina y otros AINE es eficaz para el eritema
nodoso, su uso en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal debe limitarse, ya
que pueden empeorar el cuadro intestinal.
Sndrome de Sweet
El sndrome de Sweet es una dermatosis neutroflica poco frecuente que, en oca-
siones, se asocia con enfermedad inflamatoria intestinal. Descrita en 1964 como una
manifestacin cutnea que puede acompaar estados febriles agudos (70% de casos),
tambin se ha descrito asociada con neoplasias (10% de casos), enfermedad inflama-
toria intestinal (15% de casos) o embarazo (5% de casos). Habitualmente, afecta a
adultos entre 30 y 60 aos, predominantemente mujeres (3:1).
21
aunque las manchas residuales semejantes a equimosis pueden permanecer duran-
te meses. En los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal los brotes de erite-
ma nodoso se asocian a menudo con brotes de la enfermedad intestinal, con indepen-
dencia de su localizacin y gravedad.
Diagnstico
Ante cualquier caso de eritema nodoso debe realizarse una anamnesis dirigida a des-
cartar sntomas o circunstancias propias de las enfermedades ms habitualmente asocia-
das con el mismo (Tabla 6). La realizacin de pruebas de laboratorio depender del grado
de sospecha clnica. Es frecuente la leucocitosis con neutrofilia y desviacin a la izquierda.
El diagnstico de eritema nodoso es casi siempre clnico. Si es necesaria la biopsia,
sta debe interesar siempre el tejido celular subcutneo (Figura 15), pues de otro modo
el diagnstico histolgico es imposible.
20
Tabla 6. Situaciones ms frecuentes asociadas con eritema nodoso
Infecciones
Estreptococo -hemoltico
Primoinfeccin tuberculosa
Infecciones por Yersinia, coccidio-
micosis o Helicobacter
Enfermedades sistmicas
Sarcoidosis
Enfermedad inflamatoria intestinal
Enfermedad de Behet
Conectivopatas
Sndrome de Sweet
Neoplasias
Hematolgicas (linfomas)
Frmacos
Contraceptivos orales
Penicilina
Sulfamidas
Bromuro/yoduro
Analgsicos
Embarazo
Figura 13. Eritema nodoso en su localiza-
cin clsica. Lesiones nodulares, rojizas y
dolorosas en la cara anterior de las piernas.
Figura 14. Algunas
localizaciones atpicas
del eritema nodoso.
Figura 15. Imagen histolgica
del eritema nodoso. Infiltrado
inflamatorio y fibrosis en los
septos conectivos del tejido
celular subcutneo.
Estomatitis aftosa
Las aftas son lceras excavadas, redondeadas, con un centro fibrinoso, rodeadas de
un halo eritematoso (Figura 18). La asociacin de aftas bucales con la enfermedad
inflamatoria intestinal es bien conocida. Las aftas asociadas con colitis ulcerosa o
enfermedad de Crohn son indistinguibles de las aftas comunes o de aquellas asociadas
con otras enfermedades. Entre estas ltimas cabe mencionar la enfermedad celaca, la
infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana, la enfermedad de Behet y el
sndrome de Reiter.
El diagnstico diferencial incluye el herpes simple y la infeccin por virus Coxackie.
Aunque ambas pueden confundirse con aftas en las fases tardas (ulceradas) de la
afeccin, clsicamente se inician en forma de vesculas, lo cual no ocurre en la esto-
matitis aftosa.
El tratamiento de la enfermedad de base suele comportar la mejora de las aftas.
Las medidas locales incluyen el uso de pomadas o enjuagues con anestsicos y/o cor-
ticoides.
Nodularidad mucosa (empedrado)
El denominado empedrado (cobblestoning) mucoso aparece como ppulas
mucosas que constituyen placas firmes en la mucosa oral y en el paladar. Estas lesiones,
si bien son infrecuentes, son especficas de la enfermedad de Crohn. El empedrado
puede ser doloroso e interferir con la alimentacin y el habla. Responde al tratamiento
de la enfermedad de base.
Pioestomatitis vegetante
La pioestomatitis vegetante es un trastorno ulceroso infrecuente de la mucosa oral
que puede aparecer en pacientes con colitis ulcerosa o, ms raramente, con enferme-
dad de Crohn. Aparecen pstulas, erosiones y placas vegetantes en la mucosa oral y
gingival, con un aspecto caracterstico de rastro de caracol (Figura 19). La pioesto-
23
Las lesiones caractersticas son placas eritematosas,
dolorosas, de bordes bien definidos, de entre 2 y 10 cm
de dimetro, que se distribuyen habitualmente de
manera asimtrica en la cara, el cuello, la parte supe-
rior del tronco y las extremidades (Figura 16). El inicio es
abrupto y las lesiones crecen rpidamente. Son frecuen-
tes fiebre, mialgias, artritis, conjuntivitis, leucocitosis y
afectacin renal. Desde el punto de vista histolgico es
caracterstica la presencia de un denso infiltrado neutro-
flico perivascular sin signos de vasculitis. Dicho infiltra-
do se extiende progresivamente a la dermis (acompaado de edema) e incluso puede
haber focos epidrmicos y en el tejido celular subcutneo (Figura 17).
Los corticoides por va sistmica en dosis equivalentes a 1 mg/kg/da de predni-
sona constituyen el tratamiento de eleccin del sndrome de Sweet.
Manifestaciones orales
Las manifestaciones orales asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal
incluyen la estomatitis aftosa, la nodularidad mucosa (empedrado) y la pioestomatitis
vegetante. En conjunto, estas lesiones aparecen en alrededor del 10% de los pacien-
tes con enfermedad inflamatoria intestinal (sobre todo, enfermedad de Crohn) y pue-
den preceder al diagnstico de esta ltima.
22
Figura 16. Sndrome de Sweet
(diversos aspectos clnicos).
Figura 17. Sndrome de Sweet.
Imagen histolgica con edema dr-
mico e infiltrado neutroflico a este
nivel.
Figura 18. Las aftas bucales pueden
asentarse en cualquier localizacin de
la mucosa bucal, como la cara interna
de la mejilla (izquierda) o la propia
lengua (derecha).
MANIFESTACIONES OCULARES
Las manifestaciones oculares de la enfermedad inflamatoria intestinal son infre-
cuentes (se observan en menos del 10% de casos), pero con frecuencia son ignoradas
o confundidas con trastornos banales frecuentes, a pesar de que pueden comportar
problemas graves, incluida la ceguera. El examen oftalmolgico debera formar parte
de las exploraciones de rutina en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
Los sntomas oculares en la enfermedad inflamatoria intestinal (Tabla 7) a menudo son
inespecficos, y su relevancia puede pasar por alto tanto al paciente como al mdico.
Es importante recordar que estas manifestaciones pueden preceder al diagnstico de
colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
Como se ha mencionado, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son enfer-
medades sistmicas que, aunque afectan primariamente al intestino, tambin pueden
involucrar a otros rganos y sistemas, entre ellos los ojos. Una teora acerca de la pato-
genia de la inflamacin ocular en estas enfermedades aboga por una reaccin de
hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos contra un antgeno colnico. Ello
explicara que los pacientes con colitis o ileocolitis tienen ms propensin a las mani-
festaciones oculares que los enfermos con afectacin exclusiva del intestino delgado.
Otras teoras sugieren que la inflamacin ocular podra ser debida a anticuerpos cito-
txicos o a una reaccin de hipersensibilidad retardada.
Las manifestaciones oculares a menudo coexisten con otras manifestaciones
extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal, en especial artritis y eritema
nodoso. Dicha asociacin podra ser debida a las similitudes entre la microvasculatura
sinovial y la de la vea, ambas con gran capacidad de presentacin de antgenos,
migracin leucocitaria y activacin de citocinas. Otros apuntan a la existencia de una
protena colnica especfica (una isoforma de la tropomiosina) con reactividad cruza-
da en el tejido ocular, articular, cutneo y de las vas biliares.
25
matitis vegetante es un marcador especfico de enfermedad inflamatoria intestinal. El
tratamiento de la enfermedad intestinal de base determina la curacin de las lesiones.
Los corticoides sistmicos constituyen el tratamiento
habitual, aunque se ha informado de casos que han
respondido al tratamiento con dapsona, azatioprina o
ciclosporina A.
24
Figura 19. Pioestomatitis vegetante.
Tabla 7. Sntomas oculares en la enfermedad inflamatoria intestinal
Lagrimeo
Quemazn
Picor
Dolor ocular
Fotofobia
Hiperemia conjuntival
Hiperemia escleral
Visin borrosa
Prdida de agudeza visual
El tratamiento depende de la gravedad de los sntomas oculares. La aplicacin de
compresas fras y colirios de corticoides puede ser suficiente (adems del tratamiento
de la enfermedad de base). En algunos casos, pueden ser necesarios los AINE, aunque
deben usarse con precaucin, ya que pueden exacerbar la enfermedad intestinal.
Escleritis
La escleritis es un trastorno ocular ms grave que la episcleritis, ya que puede dis-
minuir la visin. Los pacientes a menudo aquejan dolor ocular intenso asociado con
dolor a la palpacin. En la escleritis, adems de los vasos episclerales y conjuntivales,
estn inyectados los vasos esclerales profundos (Figura 21). Esto hace que el rea afec-
tada adquiera un color violceo, vista con luz natural. En la escleritis, las reas de escle-
ra entre los vasos aparecen de color rosado, al contrario de la episcleritis en la que son
blancas. Adems, los vasos esclerales ingurgitados no desaparecen con la fenilefri-
na tpica.
Ocasionalmente, la escleritis puede afectar al polo posterior del globo ocular. El
paciente aqueja dolor ocular profundo entre moderado e intenso, con discreto enro-
jecimiento anterior. Esta situacin es potencialmente grave, ya que puede desembocar
en un desprendimiento de retina o edema papilar.
La escleritis debe tratarse enrgicamente con corticoides sistmicos, AINE o inmu-
nosupresores, al objeto de prevenir la prdida de visin. La sospecha de este diagns-
tico requiere la consulta urgente con un oftalmlogo.
Uvetis
Esta afeccin comporta la inflamacin de la capa vascular del ojo, ya sea en su por-
cin anterior el iris y el cuerpo ciliar como posterior, afectando al vtreo, la coroides
e incluso a la retina. Con frecuencia, la uvetis asociada con enfermedad inflamatoria
intestinal va acompaada de manifestaciones cutneas y articulares.
Los pacientes con uvetis anterior presentan dolor ocular, visin borrosa y fotofobia.
En casos graves, la pupila est mitica y con escasa respuesta a la luz. El enrojecimien-
to ocular en la uvetis se caracteriza por la presencia de flush ciliar, en el cual el enro-
jecimiento es ms intenso en la zona perilmbica (Figura 22A). Cuando se produce una
disminucin marcada de la agudeza visual debe sospecharse la existencia de uvetis
27
Episcleritis
La inflamacin de la episclera la capa ricamente vascularizada justo por debajo de
la conjuntiva es la complicacin ocular ms frecuente de la enfermedad inflamatoria
intestinal. Clsicamente, aparece coincidiendo con un brote de inflamacin intestinal,
y muchas veces se resuelve con el tratamiento del mismo.
Se debe sospechar una episcleritis en los pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal que presenten un enrojecimiento ocular agudo con sensacin de irritacin o
quemazn. El dolor, ya sea espontneo o a la palpacin, es frecuente. La episcleritis
no se asocia con prdida de visin, fotofobia ni reactividad anormal de la pupila. La
episcleritis puede confundirse con la mucho ms frecuente conjuntivitis, la cual suele
iniciarse en un solo ojo y es mucho menos sintomtica que la episcleritis.
El examen oftalmolgico muestra enrojecimiento focal o difuso, en cuyo seno se
pueden observar reas blancas de esclertica rodeadas de vasos episclerales dilatados
(Figura 20). Dichos vasos desaparecen con la aplicacin tpica de fenilefrina.
26
Figura 20. Episcleritis.
Enrojecimiento localizado (A) o
difuso (B) con inyeccin vascular
que respeta la zona alrededor del
limbo. Los vasos episclerales
ingurgitados (C) caracterstica-
mente desaparecen con la
aplicacin tpica de fenilefrina.
Figura 21. Escleritis. Adems de los vasos conjuntivales y episclerales, estn inyectados los vasos esclerales pro-
fundos (A), lo que confiere un tono rosado o violceo al fondo escleral, con preservacin del rea perilmbica (B).
Los vasos esclerales ingurgitados no desaparecen con la fenilefrina tpica (C).
Patologa ocular rara
Diversas afecciones oculares pueden asociarse raramente con la enfermedad infla-
matoria intestinal (Tabla 8). Entre stas, cabe destacar la escleromalacia perforans
(Figura 23), que cursa con marcado adelga-
zamiento corneal, produce una coloracin
azulada caracterstica y riesgo de rotura ocu-
lar. Otra afeccin importante es la vasculitis
de los vasos de la retina (descrita raramente
en casos de enfermedad de Crohn), que se
presenta con engrosamiento de los vasos
retinianos y hemorragias adyacentes a los
vasos afectados, y puede conducir a prdida
de visin grave.
29
posterior con posible afectacin retiniana (Figura 22B), por lo que debe considerarse
una urgencia oftalmolgica. El diagnstico definitivo de uvetis se establece mediante
examen con lmpara de hendidura.
Como en el caso de la espondilitis anquilosante, la uvetis relacionada con la enfer-
medad inflamatoria intestinal se asocia con frecuencia con la presencia de HLA-B27.
La uvetis puede aparecer durante los brotes de enfermedad intestinal, en perodos de
remisin, e incluso antes del diagnstico de la misma. Algunos pacientes con enferme-
dad inflamatoria intestinal presentan signos de enfermedad uveal asintomtica, del
mismo modo que pacientes con clnica de uvetis pueden tener lesiones endoscpicas
intestinales que no haban dado sntomas.
La complicacin ms importante a largo plazo de la uvetis es la formacin de adhe-
rencias intraoculares debidas al proceso inflamatorio, que pueden conducir al desarro-
llo de glaucoma secundario o cataratas. Tambin se pueden producir alteraciones
pupilares y disfuncin macular.
El tratamiento de la uvetis se basa en la aplicacin de ciclopljicos y esteroides tpi-
cos. Con frecuencia tambin son necesarios esteroides sistmicos o el uso de inmuno-
supresores. En determinados casos de gravedad extrema, la uvetis ha respondido a la
colectoma.
Enfermedad corneal
La afectacin corneal es infrecuente en la enfermedad inflamatoria intestinal, aun-
que la escleritis puede complicarse con infiltrados corneales que se tien con fluores-
cena. Los sntomas incluyen dolor ocular, irritacin y sensacin de cuerpo extrao, a
veces asociados con disminucin de la visin. Se puede producir adelgazamiento o per-
foracin corneales. El tratamiento se basa en el uso de esteroides sistmicos o inmuno-
supresores. Los esteroides tpicos deben evitarse, ya que favorecen el adelgazamiento
corneal.
28
Figura 22. Uvetis anterior (A) y
posterior (B) con afectacin reti-
niana.
Tabla 8. Manifestaciones oculares de la enfermedad inflamatoria intestinal
Frecuentes
Episcleritis
Escleritis
Uvetis
Raras
Queratitis
Retinitis
Uvetis intermedia (pars planitis)
Enfermedad marginal de la crnea
Escleromalacia perforans
Enfermedad inflamatoria orbitaria
Oclusin de las arterias retinianas
Oclusin de la vena central de la retina
Neuritis ptica
Vasculitis de los vasos de la retina
Figura 23. Escleromalacia perforans.
Epidemiologa
En estudios de base poblacional, la incidencia anual de colangitis esclerosante pri-
maria se ha cifrado entre 0,9 y 1,3 casos por 100.000 habitantes, con cifras de preva-
lencia que oscilan entre 8,5 y 13,5 casos por 100.000 habitantes. La enfermedad pre-
domina en los varones (50 a 70% de casos) con una edad media de 40 aos en el
momento del diagnstico.
La asociacin de colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intesti-
nal est firmemente establecida. En Europa y Estados Unidos, se estima que entre el
70 y el 80% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria padecen tambin
enfermedad inflamatoria intestinal, predominantemente colitis ulcerosa. La frecuencia
de colangitis esclerosante primaria entre los pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal es, sin embargo, relativamente baja: del 2 al 4% de enfermos con colitis
ulcerosa, y del 1,5 al 3,5% de pacientes con enfermedad de Crohn.
Patogenia
La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad de base autoinmune, si bien
las alteraciones responsables de la enfermedad no se conocen con precisin. La hip-
tesis ms verosmil es la respuesta inmunitaria exagerada por parte de linfocitos T
CD4+ frente a antgenos expresados en el epitelio biliar.
Otras hiptesis apuntan a una etiologa comn (probablemente infecciosa) para la
colangitis esclerosante primaria y la enfermedad inflamatoria intestinal, aunque la exis-
tencia de casos en los que la enfermedad heptica debut despus de la proctocolec-
toma total por colitis ulcerosa no parece apoyarla.
En la colangitis esclerosante primaria se ha descrito un aumento de la frecuencia
allica de HLA-A1, HLA-B8 y HLA-DR3, pero este aumento no determina una mayor
susceptibilidad a la enfermedad. En un estudio, el locus HLA-DRB3*0101 (presente en
el 55-65% de pacientes) se ha asociado con una menor supervivencia.
Manifestaciones clnicas
Un nmero sustancial de pacientes (entre el 15 y el 40%) se encuentran asintom-
ticos en el momento del diagnstico, cuya sospecha se produce slo por la alteracin
de las pruebas de laboratorio. Otros pacientes presentan sntomas como astenia, pru-
rito, fiebre, ictericia o prdida de peso, que pueden remontarse hasta 2 aos antes del
diagnstico (Tabla 9). Es importante sealar que hasta el 17% de pacientes asintom-
ticos pueden presentar signos histolgicos de cirrosis en el momento del diagnstico.
31
MANIFESTACIONES HEPATOBILIARES
Las enfermedades hepatobiliares son habituales en los pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal. La frecuencia de alteraciones de las pruebas de funcin hep-
tica en series amplias de pacientes oscila entre el 10 y el 50%. En muchos casos, sin
embargo, estas alteraciones pueden ser atribuidas a alguno de los medicamentos uti-
lizados para el tratamiento de la enfermedad, a trastornos nutricionales asociados con
la misma o al uso de nutricin parenteral (sin olvidar las causas habituales de hepato-
pata crnica en la poblacin general: virus hepatotropos, alcohol, etc.). En otras oca-
siones, la alteracin heptica tiene una base inmunolgica y puede considerarse una
verdadera manifestacin extraintestinal de la enfermedad inflamatoria intestinal. La
ms frecuente de las manifestaciones hepatobiliares de base inmunitaria en estos
pacientes es la colangitis esclerosante primaria.
Colangitis esclerosante primaria
La colangitis esclerosante primaria es una hepatopata crnica colostsica caracte-
rizada por inflamacin y fibrosis de los conductos biliares intrahepticos y extrahep-
ticos (Figura 24) que desemboca de manera inexorable en una cirrosis. La mayor parte
de casos de colangitis esclerosante primaria se asocia con enfermedad inflamatoria
intestinal, la cual casi siempre precede al desarrollo de la hepatopata.
30
Figura 24. La colangitis esclerosante
primaria se caracteriza por inflamacin
y fibrosis de los conductos biliares
intrahepticos y extrahepticos.
Estenosis de conducto
biliar intraheptico
Estenosis de conducto
heptico
Estenosis fibrosa
Dilatacin
VESCULA
BILIAR
PAPILA
Inflamacin
(engrosamiento)
de la pared
COLDOCO
La probabilidad de supervivencia est disminuida respecto a la poblacin general de su
misma edad y sexo, incluso en pacientes asintomticos, y an ms en los sintomticos
(96% vs. 75% vs. 56% a los 8 aos) (Figura 25).
Hallazgos de laboratorio
La elevacin de la fosfatasa alcalina y de la gamma-GT sricas es la caracterstica
ms importante de la colangitis esclerosante primaria. En el 95% de casos, la fosfatasa
alcalina se encuentra entre 3 y 10 veces por encima del limite superior de normalidad.
Los niveles de ALT y AST tambin presentan habitualmente elevaciones ms modestas
(2 a 3 veces el valor normal). Las cifras de bilirrubina pueden estar elevadas, pero son
Figura 25. Probabilidad de supervivencia acu-
mulada desde el momento del diagnstico en
pacientes con colangitis esclerosante primaria.
(Adaptado de Wieser et al., Hepatology 1989;
10:430-436.)
normales en hasta el 60% de los casos en el momento del diagnstico. La alteracin
bioqumica no es significativamente distinta entre pacientes asintomticos y sintom-
ticos al diagnstico.
La presencia de hiperbilirrubinemia marcada es un signo de alarma, ya que puede
indicar enfermedad avanzada, existencia de coledocolitiasis sobreaadida o el desarro-
llo de un colangiocarcinoma (vase ms adelante). Los niveles sricos de albmina y el
tiempo de protrombina slo se alteran en fases muy avanzadas de la enfermedad en
presencia de insuficiencia hepatocelular grave.
Los niveles de IgG e IgM estn elevados en la mitad y las tres cuartas partes de los
pacientes, respectivamente. Los anticuerpos antimsculo liso pueden ser positivos en
el 20 al 50% de casos, mientras que la positividad de los anticuerpos antimitocondria-
les es muy infrecuente. En el 30 al 80% de pacientes se detectan anticuerpos antineu-
trfilo de distribucin perinuclear (p-ANCA), pero este hallazgo carece de especificidad
diagnstica. Los anticuerpos anti Saccharomyces cerevisiae (ASCA) son positivos en
aproximadamente la mitad de los pacientes.
Hallazgos radiolgicos
La colangiografa se considera el estndar de oro en el diagnstico de la colan-
gitis esclerosante primaria. La fibrosis segmentaria de los conductos biliares con dila-
taciones saculares de las zonas respetadas produce una imagen caracterstica de
cuentas de rosario que puede verse en los casos ms floridos (Figura 26). En otras
ocasiones, el cuadro radiolgico no es tan abigarrado, pero es posible identificar las
estenosis y dilataciones (Figura 27). La afectacin de los conductos biliares intrahep-
ticos se produce prcticamente en el 100% de los casos, y en la mayora de ellos tanto
la va biliar intraheptica como la extraheptica estn afectadas.
Se identifica colelitiasis, a menudo asintomtica, en alrededor del 20% de casos de
colangitis esclerosante primaria. La presencia de plipos vesiculares en el contexto de la
colangitis esclerosante primaria amerita colecistectoma electiva, dado el potencial de
degeneracin neoplsica de esta enfermedad, a diferencia de los plipos vesiculares
en otros pacientes.
Las tcnicas colangiogrficas ms ampliamente utilizadas en el diagnstico de la
colangitis esclerosante primaria han sido la colangiografa retrgrada endoscpica y,
en menor medida, la colangiografa transparietal. Ambas son tcnicas relativamente
invasivas, con potencial riesgo de complicaciones (sobre todo infecciosas) en el contex-
to de una va biliar con dificultad de drenaje. Por este motivo, cada vez de utiliza ms
33 32
Tabla 9. Manifestaciones clnicas en pacientes con colangitis esclerosante primaria
en el momento del diagnstico
Sntomas
Astenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50%
Prurito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40%
Fiebre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35%
Ictericia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30%
Prdida de peso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20%
Asintomticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30%
Signos
Hepatomegalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55%
Esplenomegalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30%
Hiperpigmentacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25%
Xantelasmas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4%
Aos
Asintomticos
Poblacin control
Sintomticos
100
80
60
0
0 6 5 4 3 1 2 7 8
20
40
S
u
p
e
r
v
i
v
e
n
c
i
a

(
%
)
La clasificacin histolgica de la colangitis esclerosante primaria reconoce cuatro
estadios:
Estadio I, o estadio portal, que slo muestra inflamacin en la membrana limitan-
te, habitualmente sin fibrosis.
Estadio II, o estadio periportal, donde hay inflamacin y edema que sobrepasa la
membrana limitante, con aumento del tamao de los espacios porta. La presencia de
fibrosis concntrica alrededor de los ductos biliares es frecuente (Figura 28).
Estadio III, o estadio septal, que se caracteriza por la presencia de fibrosis septal o
en puentes, junto con necrosis en puentes (Figura 29).
Estadio IV, en el cual ya existe una cirrosis biliar secundaria bien establecida.
Una de las limitaciones de la biopsia heptica es el error de muestreo, dado el carc-
ter no uniforme de la afectacin biliar. La estadificacin puede resultar errnea (en ms
de un grado) en el 10 al 40% de casos (incluyendo aquellos con cirrosis establecida).
Enfermedades asociadas
Adems de la enfermedad inflamatoria intestinal, la colangitis esclerosante prima-
ria puede asociarse con otras enfermedades. Las ms frecuentes son pancreatitis cr-
nica (10-25%), diabetes mellitus (5-15%) y tiroiditis autoinmune (3-5%). Otras asocia-
ciones ms infrecuentes se enumeran en la Tabla 10.
35
la colangiografa mediante tcnicas de resonancia magntica, que ha mostrado tener
una precisin diagnstica superior al 90%, aunque con esta tcnica la longitud de las
estenosis puede sobreestimarse. Entre las ventajas de esta tcnica cabe mencionar la
posibilidad de visualizar los conductos biliares proximales a las zonas obstruidas, la mayor
facilidad para detectar transformacin neoplsica, as como la capacidad de valorar el
parnquima heptico y las estructuras vasculares en busca de signos de cirrosis y/o
hipertensin portal.
Hallazgos histolgicos
La biopsia heptica es necesaria para evaluar el estadio histolgico de la enferme-
dad, ms que para su diagnstico, dada la fiabilidad de la colangiografa. Los hallaz-
gos histolgicos principales son la fibrosis periductal con inflamacin, la proliferacin
ductular y la ductopenia. El dato histolgico ms caracterstico de colangitis esclero-
sante primaria es la colangiopata fibroobliterante, pero se observa raramente.
34
Figura 26. La inflamacin y la
fibrosis destruyen los conductos
biliares en la colangitis esclerosan-
te primaria, produciendo estenosis
y dilataciones en los mismos, que
se ponen de manifiesto en la
colangiografa produciendo, en
los casos floridos, un aspecto de
cuentas de rosario.
Figura 28. Fibrosis concntrica alrede-
dor de un ducto biliar en una caso de
colangitis esclerosante primaria en
estadio II.
Figura 29. Fibrosis periductal que se
extiende al resto de los espacios porta
y se extiende en puentes en un caso
de colangitis esclerosante primaria en
estadio III. La presencia de fibrosis se
pone ms de manifiesto mediante la
tincin con tricrmico de Mason.
Figura 27. Colangiografa retro-
grada endoscpica en un caso de
colangitis esclerosante primaria.
Es posible identificar una estenosis
larga en la va biliar extraheptica
(flecha fina) y dilatacin en el
conducto heptico izquierdo
(flecha gruesa).
La inflamacin
y la fibrosis
destruyen los
conductos
biliares
Conductos
biliares
normales
colostasis o de la bilirrubina, ictericia progresiva o colangitis bacteriana. Tras la admi-
nistracin de antibioterapia emprica por va sistmica, la dilatacin de la estenosis
mediante baln o la colocacin de una prtesis se ha mostrado efectiva.
Colangiocarcinoma. Toda estenosis biliar predominante en un paciente con colan-
gitis esclerosante primaria debe ser evaluada mediante citologa por cepillado y biop-
sia para descartar el colangiocarcinoma, que es la complicacin ms temible de la
enfermedad. En centros de referencia la prevalencia oscila entre el 4 y el 20%. Del 30
al 50% de colangiocarcinomas se diagnostican durante los dos primeros aos tras el
diagnstico de colangitis esclerosante primaria. Despus, el riesgo anual se estima en
el 0,5-1,5%. No se conocen bien los factores de riesgo de colangiocarcinoma. Se ha
sugerido una relacin estrecha con el tabaquismo, y algunos estudios apuntan una
cierta coincidencia entre colangiocarcinoma y displasia o cncer colorrectal en pacien-
tes con colitis ulcerosa.
El diagnstico de colangiocarcinoma es difcil. Los marcadores tumorales como el
CA 19-9 son de dudosa utilidad. La ecografa, la TC y la RM son poco sensibles para
distinguir entre colangitis esclerosante primaria con o sin un colangiocarcinoma sobre-
aadido. La eficacia de nuevas tcnicas de imagen como la tomografa por emisin de
positrones (PET) est por demostrar. La biopsia endoscpica y la citologa por cepilla-
do son muy especficas, pero poco sensibles para la deteccin de colangiocarcinoma.
Probablemente debido a las dificultades diagnsticas, las opciones teraputicas en el
colangiocarcinoma son limitadas. Si la enfermedad est avanzada, la radioterapia y/o
la quimioterapia son poco eficaces. El trasplante heptico con intencin curativa es
poco eficaz, salvo en pacientes muy seleccionados.
Displasia/cncer colorrectal. Diversos estudios han sealado un incremento del
riesgo de displasia y de cncer colorrectal en pacientes con colitis ulcerosa y colangitis
esclerosante primaria, respecto a los que padecen slo colitis ulcerosa. La incidencia
acumulada de cncer colorrectal a 10, 20 y 25 aos se ha estimado en el 5, 30 y 50%,
respectivamente, en los primeros, frente al 2, 5 y 10%, respectivamente, en los segun-
dos, pero no todos los estudios han confirmado estas diferencias.
Tratamiento
En el tratamiento de la colangitis esclerosante primaria cabe considerar tres niveles
de actuacin: 1) tratamiento mdico para controlar los sntomas y frenar la progresin
de la enfermedad; 2) abordaje endoscpico/quirrgico de las estenosis significativas, y
3) trasplante heptico en los estadios avanzados de la enfermedad.
37
Complicaciones
Prurito. Como en cualquier hepatopata colostsica, los pacientes con colangitis
esclerosante primaria pueden presentar prurito, a veces muy intenso. Los mecanismos
del prurito no se conocen con exactitud, pero parecen estar relacionados con la reten-
cin de cidos biliares o el acmulo de opioides endgenos. La intensidad del prurito
es independiente del estadio histolgico. La presencia de estenosis significativa de la
va biliar extraheptica puede incrementarlo. Los antihistamnicos, la colestiramina y el
fenobarbital son poco eficaces en el tratamiento del prurito relacionado con la colan-
gitis esclerosante primaria. En cambio, la rifampicina en dosis de 300-600 mg/da es
efectiva para mejorar este molesto sntoma.
Enfermedad metablica sea. La colostasis propia de la colangitis esclerosante
primaria puede interferir en la absorcin de vitaminas liposolubles (vitamina D y K) y
aumentar as el riesgo de osteopenia y osteoporosis que los pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal ya, de por s, presentan (vase el apartado correspondiente).
Litiasis sintomtica de la va biliar. La litiasis de las vas biliares se presenta con
una frecuencia del 10 al 25% en los pacientes con colangitis esclerosante primaria sin-
tomtica. La mayor parte son clculos de pigmento localizados tanto en los conductos
centrales (coldoco, heptico comn y sus ramas principales) como perifricos.
Cuando esta complicacin aparece en estadios tempranos de la enfermedad es nece-
saria la descompresin biliar. Cuando sea factible, sta se llevar a cabo por va endos-
cpica o percutnea. En caso contrario, hay que recurrir a tcnicas quirrgicas de
extraccin de clculos o anastomosis bilioentrica.
Estenosis biliar predominante. La existencia de una estenosis particularmente
marcada se produce en el 5-10% de pacientes con colangitis esclerosante primaria. Su
presencia debe sospecharse ante un aumento relativamente brusco de las enzimas de
36
Tabla 10. Enfermedades asociadas con colangitis esclerosante primaria (adems de la
enfermedad inflamatoria intestinal)
Pancreatitis
Diabetes mellitus
Tiroiditis autoinmune
Sndrome de Sjgren
Prpura trombocitopnica inmune
Anemia hemoltica autoinmune
Gromerulonefritis membranosa
Enfermedad celaca
Artritis reumatoide
Fibrosis retroperitoneal
Esclerosis sistmica
Enfermedad de Peyronie
Lupus eritematoso sistmico
Vasculitis
90% de pacientes. Experiencias no controladas sugieren que el abordaje endoscpico
puede mejorar la supervivencia en estos pacientes. La reseccin quirrgica de las este-
nosis en las que ha fracasado la teraputica endoscpica o percutnea obtiene bue-
nos resultados en el 75% de casos y podra, incluso, retrasar el trasplante. Sin embar-
go, las consecuencias a largo plazo de la ciruga son motivo de controversia. En los
pacientes con indicacin de trasplante, la historia de ciruga biliar previa se asocia con
un mayor tiempo operatorio, mayores necesidades transfusionales intraoperatorias y un
riesgo aumentado de complicaciones biliares postoperatorias.
Trasplante heptico. Los resultados de diversos centros dedicados al trasplante
heptico muestran excelentes tasas de supervivencia para esta indicacin, que oscilan
entre el 90 y el 97% a un ao, y entre el 83 y el 88% a los 5 aos. Las circunstancias
que requieren evaluacin para un posible trasplante son a) la colangitis bacteriana recu-
rrente a pesar de tratamiento mdico y endoscpico; b) la obstruccin grave de la va
biliar extraheptica que no se pueda reparar quirrgicamente, y c) la hemorragia incon-
trolada por varices periostomales (en pacientes portadores de colectoma total e ileos-
toma). El prurito intratable tambin puede ser una indicacin de trasplante heptico.
Se ha descrito un aumento de la actividad inflamatoria intestinal en el 30-50% de
pacientes trasplantados por colangitis esclerosante primaria, algunos de los cuales han
requerido proctocolectoma. Asimismo, la frecuencia de inflamacin del reservoio ile-
oanal parece superior en pacientes portadores de trasplante heptico. Por otra parte,
cada vez hay ms evidencia de que la colangitis esclerosante primaria puede recurrir
tras el trasplante heptico (hasta en el 10 al 20% de casos). Datos recientes, que
requieren verificacin, sugieren que la colectoma previa podra proteger de la recu-
rrencia de la enfermedad heptica.
Otras complicaciones y manifestaciones hepatobiliares
Adems de la colangitis esclerosante primaria, se han comunicado unos 15 casos
de cirrosis biliar primaria en pacientes con colitis ulcerosa que, como en el caso de
aqulla, siguen un curso independiente de la enfermedad intestinal.
La esteatosis heptica (Figura 30) probablemente sea el trastorno heptico asocia-
do con mayor frecuencia con enfermedad inflamatoria intestinal. Aparece en el 30%
de casos, con independencia del tipo de enfermedad intestinal. En su patogenia pro-
bablemente se combinan efectos de la propia inflamacin, de la malnutricin asocia-
da y de algunos frmacos.
39
Tratamiento mdico. Dada la progresin variable de la enfermedad, la realizacin
de estudios controlados amplios es difcil. Por ello, no existe un tratamiento mdico
realmente eficaz para al colangitis esclerosante primaria (Tabla 11).
La D-penicilamina y la colchicina no se han mostrado eficaces en estudios contro-
lados aleatorios. Por otra parte, los corticoides slo han mostrado su eficacia en estu-
dios no controlados. Los inmunosupresores, como la azatioprina y la ciclosporina A,
tampoco parecen eficaces, mientras que el metotrexato ha mostrado beneficios bio-
qumicos, pero su utilidad a largo plazo es dudosa.
El cido ursodesoxiclico (AUDC) tiene efectos inmunomoduladores que lo han
convertido en un tratamiento reconocido para la cirrosis biliar primaria. Por ello, su
papel en la colangitis esclerosante primaria ha sido ampliamente evaluado. Despus de
obtener resultados esperanzadores en diversos estudios piloto, cuatro estudios contro-
lados no pudieron demostrar que dosis bajas (13-15 mg/kg/da) de AUDC fueran supe-
riores a placebo para mejorar la histologa ni la supervivencia. Dos estudios controla-
dos de carcter piloto con dosis altas del frmaco (25-30 mg/kg/da) sugieren un
efecto beneficioso en los parmetros bioqumicos, histolgicos y colangiogrficos.
Tratamiento endoscpico/quirrgico. La dilatacin endoscpica con esfinteroto-
ma y/o la colocacin de prtesis biliar se asocia con una respuesta clnica en el 60-
38
Tabla 11. Tratamientos mdicos evaluados en la colangitis esclerosante primaria
Medicacin Accin principal Beneficio teraputico
D-penicilamina Cuprurtica Ninguno
Colchicina Antifibrtica Ninguno
Ciclosporina A Inmunosupresora Ninguno
Metotrexato Inmunosupresora Bioqumico, histolgico?
AUDC Inmunomoduladora Bioqumico, histolgico?
Corticoides Inmunosupresora
Clnico, bioqumico,
histolgico
Azatioprina Inmunosupresora Ninguno
Tacrolimus Inmunosupresora Bioqumico
Pentoxifilina Inhibicin del TNF Ninguno
Nicotina Inmunomoduladora Ninguno
Budesonida Inmunosupresora Bioqumico
Estudios
controlados
Estudios no
controlados
OSTEOPATA METABLICA
La enfermedad inflamatoria intestinal se asocia
con un riesgo incrementado de osteopenia y osteo-
porosis (Figura 32). Las tasas de prevalencia osci-
lan entre el 2 y el 30% para la osteoporosis, y
entre el 40 y el 50% para la osteopenia. Sin
embargo, esto no se traduce en un aumento un-
nime del riesgo de fractura espontnea en los tres
estudios de base poblacional publicados hasta la
fecha (Tabla 12).
La existencia de osteoporosis est, a menudo,
subestimada en los pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal. En un reciente estudio en el
Reino Unido en mujeres de ms de 65 aos, con
enfermedad inflamatoria intestinal, el riesgo de
fractura a 10 aos fue del 7%, pero slo el 13%
de las que ya haban presentado fractura reciban tratamiento para prevenir la prdi-
da de masa sea. Por otra parte, igual que ocurre en la poblacin general, un nme-
ro considerable de fracturas (hasta el 15%) son asintomticas.
41
Tambin se han comunicado casos de hepatitis autoinmune (Figura 31) asociada
con enfermedad inflamatoria intestinal, as como un sndrome de solapamiento entre
hepatitis autoinmune y colangitis esclerosante primaria. En estos casos, los niveles de
aminotransferasas son superiores a los esperados para una colangitis esclerosante pri-
maria, y existe positividad a titulo alto de anticuerpos antinucleares, antimsculo liso y
p-ANCA. Otra forma de hepatopata asociada
con enfermedad inflamatoria intestinal es la
denominada colangitis esclerosante primaria de
ducto pequeo, que rene las caractersticas cl-
nicas, biolgicas e histolgicas de la colangitis
esclerosante primaria convencional, pero sin
alteraciones colangiogrficas.
La litiasis vesicular es algo ms frecuente en la
enfermedad inflamatoria intestinal (sobre todo
en la enfermedad de Crohn con afectacin/resec-
cin ileal) que en la poblacin general. Ello se
atribuye a la alteracin de la circulacin entero-
heptica de cidos biliares.
40
Figura 30. Esteatosis heptica.
Figura 31. Hepatitis autoinmune.
Figura 32. Osteoporosis de la columna
dorsal con fractura por aplastamiento ver-
tebral (flecha).
Tabla 12. Riesgo de fractura sea en la enfermedad inflamatoria intestinal (estudios
de base poblacional)
1,1 (0,8-1,6) Todos Colitis ulcerosa
1,4 (1,3-1,6)* Todos Ambas
RR (IC 95%) Grupo Enfermedad n Autor, ao
1,7 (1,2-2,3)*
2,5 (1,7-3,6)*
2,9 (1,8-4,8)*
1,8 (1,0-3,3)
0,6 (0,3-1,3)
Todos
Mujeres
Mujeres premen.
Mujeres posmen.
Varones
Enf. de Crohn
817 pac.
635 con.
Vestergaard, 2000
6.027 pac.
60.270 con.
Bernstein, 2000
0,9 (0,6-0,4) Todos Enf. de Crohn
238 pac.
238 con.
Loftus, 2002
*p<0,05
Diferenciacin,
activacin y
supervivencia
de los
osteoclastos
Manejo diagnstico y teraputico
La definicin del mejor enfoque clnico del problema de la osteopenia adecuado a
los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal no es fcil, porque no hay ensa-
yos clnicos en estos pacientes en los que el objetivo primario sea la prevencin de frac-
turas. Por otra parte, la extrapolacin de los resultados de ensayos llevados a cabo pri-
mariamente en pacientes con osteopenia/osteoporosis no es posible, ya que estos
estudios incluyen gran numero de mujeres posmenopusicas, lo que no se correspon-
de con las caractersticas de los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
La Figura 34 muestra una propuesta de enfoque diagnstico y teraputico de la osteo-
pata metablica en la enfermedad inflamatoria intestinal.
Un estudio controlado, con pocos pacientes, sugiere que un ao de tratamiento
con alendronato mejora la densidad mineral sea de la columna en pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal. Asimismo, la azatioprina parece tener cierta efica-
cia en retardar la prdida de masa sea en estos pacientes (por lo menos, su uso supo-
ne un ahorro de esteroides).
43
Patogenia
La prdida de masa sea es un proceso de etiologa multifactorial. Adems de las
causas que operan en la poblacin general (edad avanzada, sexo femenino, sedenta-
rismo, tabaquismo, etc.), en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal exis-
ten factores nutricionales (malnutricin, ingesta insuficiente de calcio, dficit de vita-
mina D y vitamina K), factores yatrognicos (relacionados con el uso de corticoides) y
factores relacionados con la propia inflamacin intestinal.
En este sentido, recientemente se ha reevaluado el papel de la osteopenia inducida
por la inflamacin al haberse identificado un receptor de superficie (RANK) localizado
en los osteoclastos, el cual es capaz de estimular su diferenciacin y activacin, y de
inhibir la apoptosis de los mismos. Su ligando (RANKL) es inducido por diversas citoci-
nas proinflamatorias. El sistema est regulado por un falso receptor de RANKL, llama-
do osteoprotegerina, que previene la prdida de masa sea (Figura 33).
La produccin de osteoprotegerina est inhibida por los corticoides, mientras que
los bifosfonatos la incrementan. Por tanto, la desregulacin del sistema
RANK/RANKL/osteoprotegerina parece crucial en la osteoporosis inducida por inflama-
cin. Estudios en modelos animales de inflamacin intestinal y en pacientes con enfer-
medad de Crohn sugieren la existencia de un aumento en la produccin de RANKL,
que no podra ser contrarrestado por un aumento en la sntesis de osteoprotegerina
en estos enfermos.
42
Figura 33. Sistema RANK/RANKL/OPG de regulacin de la masa sea. La supervivencia, diferenciacin y activacin
de los osteoclastos viene determinada por la activacin del receptor RANK por su ligando (RANKL), producido por
los linfocitos T activados y los osteoclastos ( y mediano por agentes proinflamatorios). La osteoprotegerina (OPG) es
un falso receptor de RANKL que regula el sistema. (Modificado de Theill et al. Annu Rev Immunol 2002.)
Figura 34. Algoritmo de manejo diagnstico y teraputico de la osteopata metablica en la enfermedad infla-
matoria intestinal (EII). (Modificado de Garca-Planella & Domnech, Gastroenterol Hepatol 2004.)
Linfocito T activado
Hormonas
citocinas
Osteoblastos
Osteoclasto Osteoclasto
Progenitor de osteoclasto
RANKL RANK
RANK
OPG
Adicin de hueso
Resorcin de hueso
Densitometra sea
Repetir densitometra
en 12-24 meses
Repetir densitometra
si aparecen factores de
riesgo, o en 12 meses si
recibe esteroides
Repetir densitometra
en 12-24 meses
EII + factores de riesgo de osteoporosis
en la poblacin general
(Tambin al diagnstico de EII?)
Normal
Completar estudio etiolgico
(Vit D, hormonas tiroideas,
paratohormona, Ca, P,
gonadotropinas)
Rx columna si hay dolor,
cifosis o disminucin de talla
Osteoporosis
Tratar segn etiologa
y tipo de paciente
Osteopenia
Medidas
higinico-dietticas.
Valorar suplementos
de calcio.
ENFERMEDADES TROMBOEMBLICAS
Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal presentan un riesgo aumen-
tado de fenmenos trombticos tanto arteriales como venosos que pueden desem-
bocar en accidente vascular cerebral (Figura 35), trombosis arterial perifrica (Figura
36) o trombosis venosa profunda (Figura 37) con o sin tromboembolismo pulmonar
asociado, entre otras complicaciones. La frecuencia de fenmenos tromboemblicos
asociados con enfermedad inflamatoria intestinal oscila entre el 1,2 y el 6%, pero en
series necrpsicas puede llegar al 40%.
De todos stos, el ms frecuente es el tromboembolismo pulmonar secundario a
trombosis venosa profunda (Figura 38). En los pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal, estos fenmenos se producen a edad ms temprana que en los pacientes
que no la padecen. El riesgo de esta complicacin no depende del tipo de enfermedad
45
Las recomendaciones de los expertos en cuanto al tratamiento de la osteopata
metablica en la enfermedad inflamatoria intestinal no difieren demasiado de las que
se aplican a la poblacin general. Se recomienda el uso de suplementos de calcio y de
vitamina D en los pacientes de ms de 60 aos, tratamiento con bifosfonatos si exis-
te osteoporosis o fracturas osteoporticas, terapia hormonal sustitutiva en casos de
menopausia precoz o hipogonadismo masculino, etc.
Entre los frmacos en evaluacin para el tratamiento de la osteoporosis cabe des-
tacar la osteoprotegerina recombinante (particularmente interesante en la osteopenia
de base inflamatoria) y la parathormona.
44
Figura 35. Infarto isqumico en el hemis-
ferio cerebral derecho. A: Imagen en la
TC; B: Pieza necrpsica.
Figura 36. Isquemia arterial perifrica.
Figura 37. Trombosis venosa profunda
con gangrena sobreaadida.
intestinal ni del sexo. El estudio de factores predictivos mediante anlisis multivariante
ha demostrado que la enfermedad inflamatoria intestinal es un predictor independiente
del desarrollo de fenmenos tromboemblicos que seran, por tanto, una caracters-
tica especfica de la enfermedad. De hecho, estos fenmenos no aparecen en otras
enfermedades inflamatorias crnicas, como la artritis reumatoide, ni en otro tipo de
enteropatas crnicas, como la enfermedad celaca.
Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal estn expuestos a los factores
de riesgo de trombosis clsicos: inmovilidad, ciruga, tratamiento con corticoides, colo-
cacin de catteres venosos centrales, uso de anticonceptivos o de terapia hormonal
sustitutiva, tabaquismo, etc. Sin embargo, estos factores no explican completamente
el aumento del riesgo de padecer tromboembolismo de estos enfermos.
Es bien conocido que en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal exis-
te un desequilibrio entre coagulacin y fibrinolisis a favor de la primera (Tabla 13), y
que este desequilibrio puede estar influido por el proceso inflamatorio (Tabla 14). De
todas maneras, la actividad inflamatoria no es el nico determinante, ya que alrede-
dor del 30 al 40% de las trombosis tienen lugar durante perodos de remisin de la
enfermedad intestinal, y la proctocolectoma no ha demostrado tener un efecto pro-
tector del desarrollo de trombosis en los pacientes con colitis ulcerosa.
47 46
Figura 38. Mecanismo fisiopatolgico del tromboembolismo pulmonar (izquierda). Flebografa que muestra un
cogulo reciente en una vena profunda de la pierna (centro). Gammagrafia pulmonar que muestra diversos
defectos de perfusin, como resultado de un tromboembolismo mltiple (derecha).
Tabla 14. Interacciones entre inflamacin y coagulacin*
Tabla 13. Alteraciones de los parmetros de hemostasia observados en la enfermedad
inflamatoria intestinal*
Alteraciones de la coagulacin
Fibringeno
Factores V, VIII, X
Fragmento 1+2, fibrinopptido A y B,
complejo trombina-antitrombina
Factor XIII
Protena C, protena S, antitrombina III
TFPI (tissue factor pathway inhibitor)
Alteraciones plaquetares
Nmero, activacin y agregacin
Alteraciones de la fibrinolisis
Activador tisular del plasmingeno
Inhibidor del activador del plasmin-
geno, inhibidor de la fibrinolisis acti-
vable por trombina
Dmero D, productos de degradacin
de la fibrina y del fibringeno
Alteraciones endoteliales
Trombomodulina, receptor endotelial
de la protena C, y factor Von Willebrand
circulantes
Trombomodulina y receptor endotelial
de la protena C tisulares
Alteraciones nutricionales
Homocistena, lipoprotena A
Vitamina B
6
Alteraciones inmunolgicas
Anticuerpos antifosfolpido, antipro-
tena S, anticlulas endoteliales,
antiactivador del plasmingeno
Durante la inflamacin
Fibringeno, factor VIII
Expresin de factor tisular en la
superficie de los leucocitos
Produccin, actividad procoagulante
y reactividad de las plaquetas
Nmero de micropartculas y concen-
tracin de factor tisular en su superficie
Interacciones monocito-clula endo-
telial
Inhibidor del activador del plasmin-
geno, Inhibidor de la fibrinlisis activa-
ble por trombina
Activacin del complemento, apop-
tosis y necrosis
de la va de la protena C
Antitrombina
Durante la activacin de la coagulacin
Fenmenos proinflamatorios
CD40L por las plaquetas activadas
de la activacin de PAR (protease acti-
vated receptors), y de la expresin del
CMH de clase II en los macrfagos
Sntesis endotelial de PAF
Fenmenos antiinflamatorios
Expresin del factor tisular e IL-6 en
monocitos y clulas endoteliales
de la adhesin y migracin de los
leucocitos
de la funcin de NF-B en los mono-
citos
de la apoptosis de las clulas endo-
teliales
de la liberacin de TNF-
*Adaptado de Danese et al. Am J Gastroenterol 2007; 102:174-186.
*Adaptado de Danese et al. Am J Gastroenterol 2007; 102:174-186.
Corazn
Infarto
mbolo en el pulmn
Pulmn
Cogulo
Vena
femoral
OTRAS COMPLICACIONES Y MANIFESTACIONES
EXTRAINTESTINALES
Anemia
Alrededor de una tercera parte de los pacientes con enfermedad inflamatoria intes-
tinal tienen concentraciones de hemoglobina inferiores a 12 g/dl. La anemia de estos
pacientes es, con frecuencia, de caractersticas mixtas, lo cual refleja los mltiples fac-
tores que intervienen en su patogenia. La hemorragia gastrointestinal crnica, el blo-
queo de la eritropoyesis y de la eritropoyetina por los mediadores de la inflamacin ,
la malabsorcin de hierro, vitamina B
12
o cido flico, y el efecto mielotxico de algu-
nos frmacos son las causas ms frecuentes de anemia en estos enfermos.
Nefrourolgicas
La prevalencia de nefrolitiasis en la enfermedad inflamatoria intestinal oscila entre el
2 y el 6%, y es ms habitual en la enfermedad de Crohn. Los clculos de oxalato son
los ms frecuentes, debido a la hiperoxaluria secundaria a una excesiva absorcin intes-
tinal de oxalato. sta se produce en el contexto de malabsorcin de grasa (habitualmen-
te por dficit y/o malabsorcin de sales biliares), la cual se une al calcio compitiendo con
el oxalato. Ello conduce a una mayor concentracin de oxalato libre intraluminal, que
es fcilmente absorbido. Adems de la hiperoxaluria, la mayora de pacientes tiene
algn otro factor de riesgo de nefrolitiasis (volumen y/o pH urinarios bajos, fosfaturia o
uricosuria excesivas, disminucin de la concentracin urinaria de citrato o magnesio,
etc.). La nefrolitiasis se produce sobre todo en pacientes con afectacin ileal, y la resec-
cin ileocecal (o la colectoma en la colitis) aumentan an ms el riesgo.
La obstruccin ureteral (con o sin litiasis asociada) puede estar en relacin con esteno-
sis ureteral por adherencia o compresin por una masa inflamatoria en la zona ileocecal.
Alrededor del 1% de los pacientes (sobre todo con enfermedad de Crohn) llegan a
presentar amiloidosis renal clnicamente relevante. Tambin se han comunicado casos
de glomerulonefritis y sndrome nefrtico. La frecuencia de nefropata subclnica pare-
ce ser relativamente alta, a juzgar por estudios necrpsicos. Parte de estas lesiones
podran estar relacionadas con el empleo de aminosalicilatos.
49
Entre otros factores patognicos que tambin se han invocado, cabe sealar la
hiperhomocisteinemia un conocido factor favorecedor de la trombosis arterial y veno-
sa que es ms frecuente en la enfermedad inflamatoria intestinal que en la poblacin
general, probablemente en relacin con dficit de cido flico y/o vitamina B
12
, aun-
que no hay unanimidad en la literatura al respecto.
El papel de la trombofilia hereditaria tambin ha sido evaluado recientemente, pero
ninguna de las mutaciones genticas ms frecuentes (factor V de Leiden, mutacin
G20210A en el gen de la protrombina, homozigosis en el gen de la metilen-tetrahi-
drofolato-reductasa) se asocia significativamente con enfermedad inflamatoria intesti-
nal, aunque estudios muy recientes sugieren una mayor prevalencia del factor V de
Leiden en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que desarrollan trom-
bosis, que en los que no la desarrollan. Lo mismo cabe decir de los anticuerpos anti-
fosfolpido, cuyo papel en las complicaciones trombticas de estos pacientes es moti-
vo de controversia.
Sea cual fuere la etiologa de los fenmenos tromboemblicos en la enfermedad
inflamatoria intestinal, es aconsejable su prevencin mediante la administracin de
heparina sdica en dosis profilcticas, en los pacientes con brotes de actividad mode-
rados o graves que requieran hospitalizacin y/o tratamiento quirrgico. En caso de
producirse un episodio trombtico, probablemente est indicada una evaluacin de los
diferentes parmetros de coagulacin y una investigacin de las mutaciones genticas
ms frecuentes.
48
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
El lector interesado podr encontrar informacin adicional en las siguientes revi-
siones recientes:
Danese S, Papa A, Saibeni S, Repici A, Malesci A, Vecchi M. Inflammation and
coagulation in inflammatory bowel disease: The clot thickens. Am J Gastroenterol
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inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol 2004; 27:417-424.
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51
Pancreticas
Diversos frmacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intes-
tinal azatioprina, 6-mercaptopurina, aminosalicilatos y, en menor medida, corticoi-
des puede causar pancreatitis aguda. sta se produce habitualmente en las primeras
semanas de uso del frmaco, suele ser leve y cura sin secuelas.
De todas maneras, aparte de las pancreatitis yatrognicas, existe un riesgo aumen-
tado (entre el 1 y el 1,5%) de sufrir pancreatitis idioptica (tanto aguda como crnica)
entre los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Se han podido detectar
anticuerpos antipncreas en alrededor del 40% de pacientes con enfermedad de
Crohn.
Pulmonares
Diferentes enfermedades broncopulmonares, tanto de carcter obstructivo como
intersticial, han sido descritas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
Estudios recientes sitan las enfermedades obstructivas de la va area como los tras-
tornos crnicos presentes con mayor frecuencia en estos enfermos: hasta el 30-40%
de pacientes con colitis ulcerosa y el 50-70% de pacientes con enfermedad de Crohn
padecen asma. La afectacin subclnica es frecuente.
Neurolgicas
La complicacin neurolgica ms frecuente es el accidente vascular cerebral en rela-
cin con el estado de hipercoagulabilidad de estos pacientes. Adems, tambin es
posible la asociacin con enfermedades neurolgicas de tipo autoinmune, como la
esclerosis mltiple. Tambin se han descrito casos de neuritis ptica y polineuropata.
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