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TEMA 67.

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67.-
SULFAMIDAS, ANTIBIOTICOS
GLICOPEPTIDOS Y OTROS

Dr. Antonio J. Carcas Sansuán


Servicio de Farmacología Clinica, Hospital Universitario La Paz
Departamento de Farmacología y Terapéutica
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
Estadística de prescripción y venta de
medicamentos en España en 2003
Unidades Unidades Euros Euros
MAT/8/2002 MAT/8/2003 MAT/8/2002 MAT/8/2003
(Miles) (Miles) (Miles) (Miles)
J ANTIINFECCIOSOS VIA GENE 67.846 64.024 440.115 443.754
J1 ANTIBIOTICOS VIA GENERAL 63.833 59.680 363.879 353.844
J1F MACROLIDOS Y SIMILARES 12.888 12.300 106.099 103.825
J1C PENICILINAS AMPLIO ESPEC 30.387 27.925 101.549 100.150
J1D CEFALOSPORINAS 8.006 7.393 71.401 67.099
J1G FLUOROQUINOLONAS 5.276 5.179 68.454 66.723
J1H PENIC.MEDIO YREDUC.ESPEC 3.167 2.878 5.214 4.979
J1A TETRACICLINAS Y ASOC. 1.764 1.721 4.795 4.801
J1E ASOC TRIMETOPRIM Y SIMIL 1.027 990 1.980 1.951
J1X OTROS ANTIBIOTICOS 306 324 1.842 1.926
J1K AMINOGLUCOSIDOS 863 838 1.501 1.432
J1M RIFAMPICINA/RIFAMICINA 99 91 582 556
J1P OTR B-LACTAM EX PEN,CEF 45 40 453 396
J1L CARBENICILINA Y SIMILARE 4 2 7 4
J1B CLORANFENICOL Y ASOC 1 1 2 1
J2 ANTIMICOTICOS SISTEMIC 1.755 1.910 28.147 30.806
J5 ANTIVIRALES SISTEMICOS 435 476 23.789 26.018
J4A PROD ANTITUBERCULOSOS 308 292 1.929 1.822
J3 SULFAMIDES VIA GENERAL 20 21 25 27
J3A SULFAMIDAS VIA GENERAL 23 21 34 30
Sulfamidas
En 1932 Domagk investigaba la hipotesis de que los colorantes
pudieran ser captados selectivamente por los patogenos como las
tinciones.

SO2NH2
NH2 SO2NH2
N higado
N
[H]
H2N
H2N Prontosil rubrum
Sulanilamida

El Prontosil era activo en ratones con infecciones estreptococicas

Se pudo detectar en orina un metabolito activo que se identifico


como sulfanilamida incolora.
Sulfamidas

• Historia
– 1932 Gerhard Domagk descubre los efectos del
Prontosil Rubrum, un colorante azoico.
– 1933 Se administra Prontosil a una niña de 10 años que
sobrevivio.
– 1935 Se usa una sulfa por primera vez en USA sin exito.
– A finales de los 30 se sintetizan nuevos derivados de la
sulfanilamida, lo que aumenta la eficacia y disminuyen
los efectos adversos.
– En 1968 se combinan Sulfas y Trimetoprim
Prof. Domagk recibiendo el premio Nobel de
Medicina en 1939
ESTRUCTURA DE LAS SULFAMIDAS
Inhibición de la síntesis de Ac. Fólico.
p-aminobenzoic acid + Pteridine
Pteridine
Sulfonamides synthetase
• Base de selectividad.
Dihydropteroic acid

Dihydrofolate
synthetase

Dihydrofolic acid
Dihydrofolate
Trimethoprim reductase

Tetrahydrofolic acid

Thymidine Methionine
Purines
Sulfamidas, espectro antibacteriano y resistencias

• Son activos frente


– bacterias gram +
– gram negativas,
– chlamydia, plasmodium, toxoplasma, paracoccidiodes, etc.
etc.

• Resistencias:
– Se desarrollan por mutación (alteración del enzima)
enzima)..
– Disminución de la penetración (transferencia de plásmidos).
plásmidos).
– Sobreproducción de PABA.
PABA.
– La resistencia es cruzada para todas las sulfamidas.
sulfamidas.
Sulfamidas, clasificación clásica: por su velocidad
de eliminación

• Sulfamidas de eliminación rápida (tl/


(tl/2
2 = 4-7 h):
h): sulfísoxazol,
sulfametazina, sulfametiazol
sulfametiazol..

• Sulfamidas de eliminación media (ti/2


(ti/2 = 11-
11-24 h.): sulfametoxazol,
sulfadiazina..
sulfadiazina

• Sulfamidas de eliminación lenta (tl/2


(tl/2 = 24-
24-60 h):
h): sulfametoxipiri
sulfametoxipiri--
dazina

• Sulfamidas de eliminación muy lenta (tl/


(tl/2
2 >60 h):
h): sulfadoxina,
sulfaleno..
sulfaleno

• Sulfamidas poco absorbibles


absorbibles:: sulfasalacina

• Sulfamidas de uso tópico


tópico:: Sulfadiacina argéntica
Sulfamidas: reacciones adversas

• Náuseas y vómitos, cefalea, etc.


etc.

• Cianosis por metahemoglobinemia


metahemoglobinemia..

• Reacciones de hipersensibilidad:
hipersensibilidad: erupciones, fiebre,
reacciones anafilácticas (a veces son graves
graves:: S. Lyell, S.
Stevens--Johnson)
Stevens

• Depresión medular
medular..

• Anemia hemolítica
hemolítica..

• Cristaluria .

• Contraindicadas en los últimos meses del embarazo.


embarazo.
Sindrome de Stevens-
Stevens-Johnson
Sindrome
de Stevens-
Stevens-
Johnson
Sulfamidas: indicaciones de uso

• Nocardiosis

• Infecciones Urinarias

• Infecciones por protozoos


protozoos:: Plasmodium y Pneumocistis
carinii

• Colitis ulcerosa (sulfasalazina)

• Quemaduras (sulfadiacina argéntica)


Inhibición de la síntesis de Ac. Fólico.
p-aminobenzoic acid + Pteridine
Pteridine
Sulfonamides synthetase
• Base de selectividad.
Dihydropteroic acid

Dihydrofolate
synthetase

Dihydrofolic acid
Dihydrofolate
Trimethoprim reductase

Tetrahydrofolic acid

Thymidine Methionine
Purines
Cotrimoxazol
(Trimetroprim+Sulfametoxazol)
• Cotrimoxazol : Es la asociación a dosis fija en proporción 1 a 5 de
trimetroprim y sulfametoxazol, que proporciona concentraciones en
proporción 1:20 20,, que es la que produce una óptima actividad
antibacteriana..
antibacteriana
Cotrimoxazol : Farmacocinética

• Absorción/disposición::
Absorción/disposición
– Absorción rápida y extensa después de una dosis única de 160 mg TMP + 800 mg
SMX..
SMX
– Las concentraciones plasmáticas máximas de 1—2 µg/ml y 40 40—
—60 µg/ml
respectivamente al cabo de 1 a 4 horas (50
50%% más altas en equilibrio -steady-
steady-state-
state-).
– Las concentraciones de ambos fármacos en el plasma se encuentran en la
proporción de 1:20
20..

• Distribución::
Distribución
– El sulfametoxazol se distribuye ampliamente en todos los tejidos y fluidos del
organismo incluyendo los fluidos sinovial, pleural, peritoneal y ocular.
ocular.
– Trimetoprim es rápidamente distribuido en los tejidos y fluidos:
fluidos: bilis, humor acuoso,
médula ósea, fluido prostático y vaginal.
vaginal. En el líquido cefalorraquídeo, las
concentraciones suelen ser de un 30 a 50
50%% las de la sangre.
sangre.
– Ambos se excretan en la leche materna y cruzan la barrera placentaria.
placentaria.
– La unión a las proteínas del plasma es del 44
44%% para el trimetoprim y del 70
70%% para el
sulfametoxazol..
sulfametoxazol
Cotrimoxazol : Farmacocinética

• Eliminación
Eliminación::

– Ambos fármacos se eliminan preferentemente por vía renal después


de haber experimentado un cierto metabolismo en el hígado. Hasta
el 80% del trimetoprim y el 20% del sulfametoxazol son eliminados
en la orina sin alterar. Ambos productos se excretan por filtración
glomerular con alguna secreción tubular. Parte del sulfametoxazol
se reabsorbe.
– La semi-vida de eliminación del sulfametoxazol oscila entre las 6 y
12 horas en los pacientes con la función renal normal y entre las 20
y 50 horas en los pacientes con insuficiencia renal.
– Por su parte, la semi-vida de eliminación del trimetoprim es de unas
8-10 horas en los sujetos normales y de 20-50 horas en los
pacientes con insuficiencia renal.
– Ambos fármacos son eliminados de forma significativa durante la
diálisis.
Cotrimoxazol: indicaciones de uso

• Infecciones agudas y crónicas de tracto urinario,


• Bronquitis crónica,
• Sinusitis,
• Gastroenteritis
Gastroenteritis..
• Es de elección en profilaxis y tratamiento de la neumonía
por pneumocistis carinii
carinii..

• Profilaxis toxoplasmosis (T
(T.. gondii)
gondii)..
Glicopéptidos:
Vancomicina y Teicoplanina
Vancomicina
• Historia

– Se aisla en 1956 a partir de muestras de suelo halladas en


India e Indonesia (Streptomyces
(Streptomyces orientalis)
– Cuando se dispuso de la meticilina paso a ser segunda línea
– Actualmente es de nuevo de eleccion para MRSA
Vancomicina: mecanismo de acción

• Se une a precursores de la pared celular, inhibiendo su


sintesis: se unen al terminal D
D--ala
ala--D-ala y bloquean la
incorporacion de peptidos a la pared celular

• Espectro:
– Muy activo frente a cocos y
bacilos gram positivos.
– Es rápidamente bactericida sobre
bacterias en crecimiento.

Analogo D-ala-D-ala
Estructura de la pared celular
Síntesis del
peptidoglucano o
mureína
Inhibición de la síntesis de la pared
bacteriana por vancomicina.
Vancomicina: espectro antibacteriano

• Muy activo frente a cocos y bacilos gram positivos.

• Es rápidamente bactericida sobre bacterias en crecimiento.


Correlación cinética-dinámica

Tipo de actividad/ Valor


Antibióticos Parámetro
Mecanismo de acción sugerido

Cmax/CMI 8 a 10*
Concentración-
Concentración-
dependiente/ Aminoglucósidos AUC/CMI >100*

Síntesis proteínas, RNA, Quinolonas Cmax/CMI ≥ 12


DNA
AUC/CMI ≥ 125

Tiempo--dependiente/
Tiempo Beta--lactámicos
Beta T > CMI 50
50--70% IA
Síntesis pared bacteriana Glicopéptidos AUC/CMI 125
Comparison of Vancomycin days to eradication for
MRSA Infections

100

Percent Culture Positive


AUIC <400
80

60

40
AUIC >400
20 free AUIC=140

0
0 10 20 30
P=0.0402 Day of Eradication
Moise & Schentag. Am J Health Sys Pharmacy: October 2000 Suppl.
Resistencia a vancomicina

Las bacterias resistentes a Vancomicina mutan el terminal del


pentapeptido D-ala-D-ala en D-ala-D-Lac/D-ala-D-Ser. Ello origina una
perdida de un puente H y una mucho menor afinidad de la vancomicina
por este peptido.
Vancomicina: Farmacocinética
• No absorción oral.
• Distribución: • Eliminación:
– Vd: muy variable, 0,5-
0,5-1 L/Kg. – Hepática residual.
– Unión a proteínas: 30-
30-55% – Eliminación renal, proporcional
– Penetración tejidos: al Clcr.

• LCR: 5-
5-68% – Eliminación por hemodiálisis.

• Hueso: 7-
7-38% – Vida media de eliminación muy
variable.
• Válvula cardiaca: 15%
• Líquido pleural: 20-
20-50%
• Tejido pulmonar: 24-
24-41%
Vancomicina: toxicidad

• Ototoxicidad:
– Reversible
– Cp> 50-80 mcg/ml (irreversible?)

• Nefrotoxicidad:
– 5% en estudios no controlados (similar a
fármacos considerados no nefrotóxicos).
– Probable incremento en asociación con otros
nefrotóxicos.
Vancomicina: indicaciones

• Estafilococias graves en sujetos alérgicos a las


penicilinas, o resistentes a las
isoxozalidinpenicilinas.
• En endocarditis por Streptococcus viridans, en
pacientes alérgicos a penicilinas
• Por vía oral en la colitis pseudomembranosa
yatrogénica producida por clindamicina y otros
antibióticos de amplio espectro.
Teicoplanina

• Antibiótico glicopéptido, igual que la vancomicina, con la


que comparte mecanismo de acción y espectro. Es más
liposoluble y penetra mejor en tejidos. Parece tener menor
toxicidad que la vancomicina.
Teicoplanina

• No absorción oral.
• Administración IV o intramuscular.
• Unión a proteínas: 90%
• Vd: 0,8-
0,8-1,6 L/Kg.
• Cinética multicompartimental.
• Eliminación renal (proporcional Clcr).
• Vida media: 155-
155-168 horas (dosificación crónica).
• Dosis: 6-
6-12 mg/kg/día.
Fosfomicina

• Antibiótico de espectro bastante amplio: cocos


Gram(+) y bacilos Gram(-).
• Se comporta como un falso sustrato, impidiendo la
formación de la unidad básica de la pared bacteriana
N-acetilmurámico.
• Se elimina por vía renal como fármaco activo
• Resistencias. Hay cepas mutantes que desarrollan
resistencia en un sólo escalón
• Toxicidad escasa. Muy raramente alergénico.
Espectinomicina

• Es un derivado aminociclitol.
• Remeda a los aminoglucósidos en su mecanismo de
acción uniéndose a la subunidad 30S ribosomal e
inhibiendo la traslocación.
• Espectro amplio, pero se utiliza sólo en N.
gonorrhoeae.
• Indicado en la gonorrea anogenital no complicada,
cuando el germen es resistente a beta-lactámicos.