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Treatment of the epileptic patient during pregnancy poses a major clinical dilemma. Effect of the new antiepileptic drugs on unborn children is still unknown. Lamotrigine is the one with which there is most clinical experience.
Treatment of the epileptic patient during pregnancy poses a major clinical dilemma. Effect of the new antiepileptic drugs on unborn children is still unknown. Lamotrigine is the one with which there is most clinical experience.
Treatment of the epileptic patient during pregnancy poses a major clinical dilemma. Effect of the new antiepileptic drugs on unborn children is still unknown. Lamotrigine is the one with which there is most clinical experience.
Recibido: 28.06.01. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 10.07.01. Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurologa. Hospital Clnico San Carlos. Madrid, Espaa. Correspondencia: Dr. Manuel Domnguez. Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurologa. Hospital Clnico San Carlos. Prof. Martn Lagos, s/n. E-28040 Madrid. 2001, REVISTA DE NEUROLOGA EPILEPSY AND PREGNANCY Summary. Introduction. Treatment of the epileptic patient during pregnancy poses a major clinical dilemma. For one thing the patient has to be kept free of seizures, but she also should be kept on monotherapy at the lowest possible dose, due to the effect such medication may have on the unborn child. Development. There is a syndrome related to intra-uterine exposure to the classical antiepileptic drugs, but which is not associated with any particular drug. However, the effect of the new antiepileptic drugs on unborn children is still unknown. To date, no specific pattern of malformations has been described in relation to any of these drugs. Lamotrigine is the one with which there is most clinical experience. Although there are still not enough cases studied to permit definite conclusions to be drawn, at the moment the incidence of congenital anomalies is the same as in the general population. Conclusions. The new anti-epileptic drugs have a major therapeutic advantage, not only in the management of epilepsy in different clinical situations, but also in the good results observed when using lamotrigine in patients of fertile age. [REV NEUROL 2001; 33: 1179-85] Key words. Antiepileptic drugs. Congenital malformations. Epilepsy. Foetus. Lamotrigine. Pregnancy. Epilepsia y embarazo M. Domnguez, M.C. Daz-Obregn, H. Bhathal, R. Santiago INTRODUCCIN El embarazo no es una contraindicacin para pacientes con epi- lepsia. Para comprender la repercusin del tratamiento de la pa- ciente embarazada con epilepsia, hay que considerar, como ejem- plo, que en Estados Unidos existen actualmente 400.000 mujeres embarazadas con epilepsia. Aunque hay recomendaciones esta- blecidas para el cuidado prenatal y gestacional de estas pacientes, no siempre se procede en este sentido [1]. Incluso con las limita- ciones de nuestro conocimiento actual sobre el tratamiento pti- mo de la mujer embarazada con epilepsia, se producen omisiones graves en el cuidado de estas pacientes. Afortunadamente, la mayora de las mujeres con epilepsia pueden concebir y tener un hijo sano [2]. En general, los riesgos que se presentan durante el embarazo en la paciente epilptica podemos resumirlos en el siguiente es- quema [3-7]: 1. Efecto del embarazo sobre la epilepsia: a) Aumento de la frecuencia de crisis. b) Disminucin de los niveles de frmacos antiepilpticos (FAE). c) Alteracin en la farmacocintica de los FAE. 2. Complicaciones durante el embarazo: a) Hemorragia vaginal. b) Anemia. c) Hiperemesis gravdica. d) Toxemia. e) Induccin del parto. f) Ruptura prematura de membranas. g) Cesrea. h) Crisis comiciales. 3. Complicaciones en la descendencia: a) Malformaciones: Microcefalia. Anomalas menores (aquellas que no requieren correccin quirrgica). Malformaciones mayores (aquellas que precisan correc- cin quirrgica). b) Mortalidad: Intratero. Neonatal. Perinatal. c) Hemorragia neonatal. d) Epilepsia. e) Otras complicaciones: Bajo peso al nacimiento. Prematuridad. Dificultades en la alimentacin. Efecto de la disminucin de FAE. Hipoxia. Retraso del desarrollo. Durante la gestacin, un tercio de las pacientes tendrn un signi- ficativo aumento de la frecuencia de las crisis [4,8,9], situacin que puede aparecer en cualquier perodo de la misma y que no tiene relacin con el tipo de crisis, duracin de la epilepsia o el REVISIN pronstico an en ausencia de teraputica, pero que en ocasiones pueden tener una evolucin ms trpida, incluso empeorando con la medicacin, con aparicin de trastornos neurolgicos y neuropsico- lgicos. Todos estos aspectos deben ser conocidos y considerados por el mdico al abordar la atencin a estos pacientes. [REV NEU- ROL 2001; 33: 1167-79] Palabras clave. Epilepsias parciales benignas. Epilepsias benignas occipitales. Epilepsia rolndica. Epilepsia benigna temporal. prognstico mesmo na ausncia de teraputica, mas que por vezes podem ter uma evoluo mais desfavorvel, que pode inclusive vir a piorar com a medicao, com aparecimento de perturbaes neurolgicas e neuropsicolgicas. Todos estes aspectos devem ser conhecidos e considerados pelo mdico ao abordar a ateno para este doentes. [REV NEUROL 2001; 33: 1167-79] Palavras chave. Epilepsia benigna temporal. Epilepsias benignas occipitais. Epilepsias parciais benignas. Epilepsia rolndica. REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185 M. DOMNGUEZ, ET AL 1180 nmero de crisis en embarazos previos [10,11]. Sin embargo, la incidencia de estado epilptico durante este perodo es compara- ble con la que se presenta en el resto de la poblacin epilptica. Estos hechos constituyen los riesgos fundamentales para la ma- dre y el feto [12,13], tanto con relacin a la mortalidad como a la morbilidad asociadas [14,15]; esto justifica el riesgo de utilizar FAE para evitarlo [16], con el objetivo de mantener las funciones vitales del nio y un control precoz de las crisis. Finalmente, debemos recordar que el inicio de las crisis co- miciales o la modificacin del patrn de las existentes antes del embarazo obliga a descartar causas sintomticas, como eclamp- sia, hemorragia subaracnoidea, trombosis venosa cerebral, em- bolia de lquido amnitico y prpura trombocitopnica, entre otras. NIVELES DE FRMACOS ANTIEPILPTICOS Varias hiptesis se han propuesto para explicar el aumento del nmero de crisis durante la gestacin [3]; ste se ha relacionado con el aumento de las concentraciones de estrgenos, la retencin de lquidos y sodio, la alcalosis secundaria a hiperventilacin, la ansiedad, el estrs y la deprivacin del sueo. Entre los factores que afectan la farmacocintica de los FAE se observa un descenso de sus niveles plasmticos, que se atribuye a malabsorcin intes- tinal [17], disminucin de la fijacin proteica, reduccin de la albmina plasmtica [18] e incremento en la aclaracin plasm- tica del frmaco [19]. Aunque no toda disminucin de la concen- tracin plasmtica de FAE se acompaa de un aumento paralelo del nmero de crisis, casi todas las mujeres con un incremento de la frecuencia de stas tienen niveles infrateraputicos [9,20]. El nivel plasmtico de FAE suele ser menor en el tercer trimestre [2], pero no siempre se produce el incremento de crisis en este perodo [21]; al contrario, el aumento del nmero de crisis se ha descrito sobre todo en el primer trimestre [9] o incluso durante toda la gestacin. Sin embargo, no hay que olvidar un factor sumamente impor- tante, que es el incumplimiento teraputico de la madre por el miedo a la teratognesis de los FAE [9]. El efecto nocivo de las crisis, tanto para el feto como para la madre, obliga a un riguroso control de los niveles de FAE habitualmente mensual para mantener a la gestante cerca de los niveles que previamente la mantenan libre de crisis. Tras el parto, los niveles suelen incrementarse, por lo que debe valorarse el descenso de la dosificacin del frmaco, de acuerdo con los nive- les determinados, a fin de evitar riesgos de intoxicacin [22]. COMPLICACIONES DE LA GESTACIN Sabemos que la epilepsia aumenta de 1,5 a tres veces la probabi- lidad de desarrollar complicaciones durante el embarazo en rela- cin con la poblacin general, pero no es tan frecuente como se crea anteriormente [23]. Estas complicaciones incluyen abortos, toxemia, preeclampsia, sangrado, anemia, desprendimiento de placenta, parto prematuro o algunas intervenciones obsttricas (como frceps o cesrea); pero, como hemos mencionado, no existen datos concluyentes que sugieran un incremento real de stas, ni que se produzca una recurrencia de las crisis de forma secundaria. Por otra parte, el tratamiento con FAE puede involu- crarse en la gnesis de complicaciones. Aunque se ha descrito un mayor nmero de abortos en gestan- tes epilpticas [24], la diferencia carece de significacin estads- tica y la mayora de abortos que se dan en esta poblacin parecen relacionarse con factores obsttricos o genticos. Las pacientes con epilepsia tienen una tasa de mortalidad fetal entre 1,4-14%, segn las series, en comparacin con el intervalo 1,1-7,8% de las mujeres sin epilepsia [3,4,7,25]. Es posible, sin embargo, que la patogenia sea multifactorial y que, tal como indican los datos epidemiolgicos, el padecimiento de una epilepsia focal o loca- lizada de inicio antes de los 20 aos y una historia familiar de epilepsia sean factores asociados a un mayor riesgo de abortos en estas mujeres [26]. Casi todos los autores refieren un mayor nmero de partos inducidos y de cesreas en pacientes epilpticas que en controles. La indicacin de este tipo de intervencin obsttrica rara vez se hace por crisis intraparto con hipoxia fetal, estado epilptico re- fractario a frmacos o lesin cerebral susceptible de descompen- sacin, con maniobra de Valsalva, y se establece habitualmente por razones obsttricas o por temores infundados en los mdicos. A pesar de ello, la mayora de las pacientes epilpticas tienen un parto vaginal espontneo, sin complicaciones. COMPLICACIONES FETALES La epilepsia materna puede tener efectos perjudiciales para el feto. De ellos, el ms importante son las malformaciones congnitas. La mortalidad perinatal puede aumentar hasta tres veces, se- gn las series. Aunque el feto puede tolerar moderadamente las crisis tonicoclnicas maternas, la repeticin de stas y los trauma- tismos asociados a las cadas pueden causar sufrimiento fetal y parto prematuro. La presencia de crisis tonicoclnicas durante el parto puede causar asfixia fetal transitoria. Sin embargo, la pres- cripcin de FAE en monoterapia, junto con un tratamiento co- rrecto y precoz del estado epilptico, han contribuido a disminuir la mortalidad fetal observada en dcadas pasadas; en este sentido, en las ltimas series, la mortinatalidad no es significativamente superior a la poblacin general [27]. Se ha intentado relacionar el aparente exceso de hemorragias durante la gestacin y el alumbramiento con el efecto que algunos FAE, en especial los inductores enzimticos, tienen sobre deter- minados factores de la coagulacin dependientes de vitamina K [28] especialmente cuando se emplean en rgimen de politera- pia [29] y el nmero y funcin de las plaquetas; pero si ello fuese cierto, tal complicacin se presentara durante toda la gestacin y no tendra una mayor incidencia en el tercer trimestre. Frmacos como la difenilhidantona (DPH) se han relacionado con la inhi- bicin de la homeostasis uterina al tener una accin espasmoltica sobre el msculo uterino lo que contribuira a agravar la hemo- rragia del alumbramiento cuando se administra a altas dosis para tratar crisis durante el parto. Incluso los recin nacidos sometidos a FAE durante la gesta- cin tienen mayor riesgo de desarrollar complicaciones hemorr- gicas, que presentan una mortalidad del 30%. Sin embargo, stas difieren en su cronopatologa de la observada en otros fenmenos hemorrgicos de la infancia, ya que el sangrado tiende a ocurrir en las primeras 24 h de vida. El mecanismo fisiopatolgico parece relacionarse tambin con el defecto de factores dependientes de la vitamina K, ya que los FAE pueden inhibir el transporte tras- placentario de dicha vitamina [2]. Sin embargo, a pesar de la controversia existente sobre el tratamiento de esta complicacin, hay pautas teraputicas claras; algunos recomiendan el tratamiento profilctico de la madre durante las ltimas semanas de la gestacin con vitamina K 1 [30], EPILEPSIA Y EMBARAZO 1181 REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185 con una dosis de 20 mg/da, y otros, la inyeccin intramuscular de 1 mg [31] de vitamina K al recin nacido, o plasma fresco en caso de detectrsele deficiencia de factores de coagulacin [32]. MALFORMACIONES CONGNITAS Las malformaciones congnitas son el resultado indeseable de to- dos los embarazos. Constituyen el efecto adverso ms estudiado en las gestantes con epilepsia [33]. La incidencia se encuentra en torno al 5-7% [34,35] (1-3% en la poblacin general), hecho que ha suscitado un inters considerable en los investigadores [36]. No hay que olvidar que las crisis en el primer trimestre aumentan el riesgo de malformaciones en la descendencia en un 12,3%, frente al 4% de probabilidades de generarlas cuando las crisis se presentan en el resto de la gestacin [ 13], efecto que slo se relaciona con las crisis generalizadas y no con las crisis parciales. La mayora de los rganos ya se han formado al final del primer trimestre; sin embargo, el neuroporo posterior se cierra en el da 27. de gestacin, y el paladar, en el 47.; es por estas fechas cuando la mayora de las pacientes se dan cuenta de que estn embarazadas, por lo que las malformaciones que se puedan pro- ducir ya se han desarrollado. Por ello, las pacientes que se encuen- tran en edad gestacional y reciben FAE deben informarse de los riesgos que se pueden presentar con el uso de estos frmacos antes de una concepcin accidental. A pesar del gran nmero de factores de origen gentico, am- biental o demogrfico, el uso de FAE parece ser el mximo res- ponsable de las mismas [13,37-41]. El estudio de los mecanismos fisiopatolgicos de las malformaciones congnitas se relaciona directamente con la comprensin de la gentica de la epilepsia y con el metabolismo de los FAE. Sin embargo, es la exposicin a FAE, especialmente en el rgimen de politerapia [41] y con altas dosis sanguneas, la prin- cipal causa de malformaciones. La exposicin a FAE intratero ocurre en uno de cada 250 recin nacidos. Los estudios compa- rativos revelan un mayor porcentaje de malformaciones congni- tas en hijos de mujeres epilpticas tratadas durante el primer tri- mestre que aquellas no tratadas con FAE [36]. Diversas combi- naciones de malformaciones mayores y menores se han descrito en nios expuestos intratero a todos los FAE clsicos, pero no se pueden establecer asociaciones concretas entre un tipo de malformacin y un FAE determinado, ya que la superposicin de los cuadros producidos es significativa. Por ello, el trmino sn- drome fetal por FAE se prefiere a la hora de describir las malfor- maciones asociadas a estos frmacos. En la actualidad, no existe acuerdo sobre cual de los antiepi- lpticos antiguos fenitona (PHT), carbamacepina (CBZ), cido valproico (VPA) o fenobarbital (FB) es el ms teratgeno [41]. La revisin de la literatura pone de manifiesto que cada uno de los cuatro antiepilpticos clsicos puede considerarse ms teratgeno que los otros tres, segn el artculo que se analice [38]. Los resul- tados de estos estudios no son, en general, comparables debido al uso de politerapia [42,43], de dosis y combinaciones diferentes, o porque incluyen poblaciones y genotipos distintos expuestos a los diferentes FAE. Todos ellos tienen poder teratgeno poten- cial; sin embargo, la mayora de FAE se clasifican dentro de la categora C de la FDA (Food and Drug Administration) con re- lacin a su riesgo en la gestacin, con la excepcin del FB, DPH, primidona (PRM) y VPA, que se clasifican dentro del grupo D. Por lo que todos podran utilizarse durante la gestacin si los beneficios superan a los riesgos. Todos y cada uno de los FAE clsicos se han asociado a defectos del tubo neural, malformaciones cardacas, defectos orofaciales, atresia intestinal y malformaciones en el tracto urina- rio. Sin embargo, no existen conclusiones definitivas sobre la relacin de algn FAE concreto con determinada malformacin [2], por lo que, probablemente, la politerapia sea la principal responsable [42]. Las primeras malformaciones que se describieron eran simi- lares a las encontradas en nios de madres expuestas a proabor- tivos antagonistas del cido flico; se postulaba que ste podra ser el mecanismo de accin, ya que algunos antiepilpticos fun- cionan como antagonistas del cido flico [44,45]. Sin embargo, no parece existir un nico factor responsable de la teratognesis, y probablemente se acumulen uno o varios de los metabolitos intermediarios, incluidos radicales libres, bien sea por exceso en su produccin o por defecto en la eliminacin. Estas sustancias, al ser indetectables con los mtodos habituales, podran constituir la base de esa teratognesis, proceso al que se pueden sumar defectos genticos en los sistemas enzimticos que eliminan es- tos metabolitos txicos [46]. Adems, el patrn de las malforma- ciones ha cambiado a lo largo del tiempo, pasando de un patrn caracterizado por defectos cardacos, hendiduras faciales y sn- dromes de dismorfismo con retraso psicomotor, al patrn carac- terizado por defectos del tubo neural e hipospadias, en funcin del cambio de tratamiento, al predominar la CBZ y VPA [47]. Donde parece existir una relacin causa-efecto es en el uso de CBZ y VPA, que aumentan el riesgo de defectos del tubo neural, hecho que por su trascendencia clnica merece un inters especial. Esto ya se describi en la dcada de los 80 [48], pero con poste- rioridad se ha llegado a la conclusin de que tan slo la espina bfida se relaciona especficamente con la administracin de ambos antiepilpticos [40]. Se estima que el riesgo de espina bfida en hijos de gestantes tratadas con VPA es de un 1-2% [49], y con CBZ, de un 0,5% [50]. Esta probabilidad se relaciona no slo con el uso de estos FAE, sino tambin con sus niveles en suero, con los bajos niveles de folato y con el posible uso de politerapia [42,44-51]. En este sentido, el tratamiento profilctico con suple- mentos de cido flico disminuye el riesgo de defectos del tubo neural, no slo en la poblacin general, sino tambin en madres que reciben tratamiento que puede contribuir a incrementar este riesgo [10,38,43]. Las malformaciones menores aquellas que no precisan co- rreccin quirrgica son mucho ms frecuentes y existe un ries- go entre dos y tres veces superior con relacin a la poblacin general. Dentro de ellas se encuentra el denominado sndrome fetal por hidantonas, que comprende un amplio abanico donde se incluyen anomalas craneofaciales, hipoplasia digital distal [52], retraso de crecimiento intrauterino y retraso psicomotor posterior [53]. Estas alteraciones tambin se han vinculado con otros FAE, lo que sugiere que tales hallazgos se relacionan ms con un sndrome fetal por FAE [41,54] o con la epilepsia mater- na que con los frmacos empleados. Aunque el retraso psicomo- tor se ha relacionado con FAE, ste parece asociarse ms estre- chamente con factores ambientales, como el nivel socioecon- mico de la madre [55]. El resultado de estas malformaciones menores y su evolucin a largo plazo es todava poco claro. En los escasos estudios en que se ha realizado un seguimiento, las anomalas desaparecieron en la infancia y no se asociaron a retraso psicomotor, pero la presen- cia de mltiples anomalas menores s se ha asociado a la persis- tencia de stas. REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185 M. DOMNGUEZ, ET AL 1182 TRATAMIENTO DE LA PACIENTE EPILPTICA CON DESEO DE DESCENDENCIA El tratamiento de embarazadas con epilepsia constituye un im- portante dilema clnico. Por un lado, las crisis tienen que preve- nirse y, por otro, la exposicin del feto a FAE debe minimizarse. La situacin ideal sera suprimir los FAE antes de la concep- cin, pero para la mayora de las pacientes, esta opcin no es realista. La colaboracin interdisciplinaria entre obstetras, gineclo- gos y neurlogos es una condicin fundamental para disminuir el riesgo que presentan las pacientes epilpticas con la gestacin, ya que muchos problemas pueden prevenirse [56]. Con un control adecuado, ms del 90% de las pacientes pueden tener un emba- razo sin incidencias y un producto de la gestacin completamente normal. Toda paciente epilptica en edad de procreacin necesita re- cibir de su neurlogo una informacin detallada de las posibles complicaciones y riesgos del embarazo, en funcin del pronsti- co del sndrome epilptico que padece, los antecedentes familia- res de malformaciones y la incidencia de stas en el rea geogr- fica donde reside. Se recomienda, principalmente, que la paciente programe su embarazo cuando las crisis se controlen mejor, si es posible en monoterapia y con la mnima dosis eficaz. Si estuviese asintom- tica en los dos aos precedentes, el EEG y la RM cerebral fuesen normales y no hubiese antecedentes de reaparicin de crisis con supresin voluntaria del tratamiento o algn intento previo de reduccin de dosis de FAE, puede proponerse una retirada pau- latina previa a la planificacin del embarazo. Salvo que as lo haya decidido la paciente, no se recomienda esta opcin, ya que hasta un 12% de los casos puede padecer recadas en los seis meses siguientes a la retirada del FAE, lo que hace poco aconse- jable coincidir la recada con el embarazo que desea planificarse. Si el VPA es el frmaco que controla estas crisis y no puede sustituirse por otro FAE sin riesgo de recurrencia, debe dismi- nuirse la dosis hasta un total de menos de 1.000 mg/da repartida en varias tomas y evitar los picos de concentracin plasmtica relacionados en estudios experimentales y en humanos con la aparicin de las malformaciones [42]. El Centro de Control y Prevencin de Enfermedades de Es- tados Unidos recomienda el suplemento con 0,4 mg/da de ci- do flico en mujeres en edad gestacional, tengan o no epilepsia [57]. Numerosos estudios, tanto intervencionistas como obser- vacionales, han demostrado una reduccin del riesgo de malfor- maciones en general, y de defectos del tubo neural en particular, en mujeres que toman cido flico un mes antes de la concep- cin [58,59] y durante el primer trimestre del embarazo, con un intervalo de dosis de 0,8-5 mg/da [60]; sin embargo, la reduc- cin del riesgo de aparicin de espina bfida solamente se ha demostrado con el suplemento de cido flico en gestantes que han tenido ya un embarazo previo con defecto de cierre del tubo neural. En todos los pases de Europa occidental y en Norteam- rica se utiliza la recomendacin de 0,4 mg/da; la nica excep- cin son las pacientes que tienen una historia familiar de defec- tos del tubo neural, en cuyo caso se recomienda una dosis de 4 mg/da. Esta recomendacin es especialmente importante en mujeres que toman VPA, CBZ y otros frmacos en bi o polite- rapia [43], y cuando la concentracin srica de folatos es baja. Se ha sugerido que la administracin de cido flico preconcep- cional y durante el primer trimestre podra reducir el nmero de abortos espontneos. Los consensos sobre el tratamiento de la paciente epilptica que desee quedar embarazada [32,61,62] pueden resumirse en la siguiente lista de intenciones: 1. La posibilidad del diagnstico prenatal de malformaciones mayores debe discutirse con la paciente. Ello incluye la nece- sidad de amniocentesis o estudios con ecografa en caso de tratamiento con VPA o CBZ. 2. La dieta antes de la concepcin debe tener adecuadas concen- traciones de folato. 3. Si la paciente se encuentra libre de crisis en los ltimos dos aos, debe considerarse la suspensin del tratamiento antie- pilptico. 4. Si es necesario el uso de FAE, debe intentarse la monoterapia. 5. Debe utilizarse la menor dosis de FAE posible. TRATAMIENTO DE LA PACIENTE EPILPTICA DURANTE LA GESTACIN 1. Utilizar el frmaco de primera eleccin para el tipo de crisis y sndrome epilptico que presente la paciente. 2. Utilizar preferentemente monoterapia, con la menor dosis clnicamente efectiva. 3. Evitar CBZ y VPA cuando hay historia familiar de defectos del tubo neural. 4. Evitar politerapia, especialmente la combinacin de VPA, CBZ y DPH. 5. Controlar los niveles de FAE regularmente y, si es posible, la fraccin libre del FAE. 6. Continuar con el suplemento diario de cido flico y asegu- rarse unos niveles normales (en plasma o en glbulos rojos) durante el perodo de organognesis en el primer trimestre. 7. En caso de tratamiento con VPA, evitar altas dosis en plasma; dividir la dosis en tres o cuatro tomas al da. 8. En caso de tratamiento con VPA o CBZ, ofrecer la posibi- lidad de amniocentesis en la 16. semana de gestacin para determinacin de -fetoprotena y valoracin con ecogra- fa en la 18.-19. semana para excluir defectos del tubo neural. La ecografa realizada en la semana 22. a 24. per- mite detectar la existencia de malformaciones orofaciales o alteraciones cardacas. 9. Los nios nacidos de madres que hayan recibido tratamiento con FB o PRM deben recibir soporte ventilatorio por el riesgo de sedacin. Con relacin a las modificaciones de la farmacodinmica de los FAE durante la gestacin, el ajuste final de la dosis depender de la respuesta clnica. La lnea bsica a seguir es mantener la dosis de FAE lo mas baja posible durante el perodo de concepcin y organognesis, y aumentarla durante el tercer trimestre para redu- cir el riesgo de incremento de crisis durante el parto. PAPEL DE LOS NUEVOS FAE EN EL TRATAMIENTO DE LA PACIENTE EPILPTICA EN EDAD FRTIL Dada la teratognesis potencial de los medicamentos, en ensayos clnicos previos a la comercializacin de un frmaco se descarta sistemticamente la inclusin de mujeres en edad frtil que no utilicen un mtodo anticonceptivo fiable. Sin embargo, esta po- ltica se ha criticado recientemente y se ha sugerido que la propia enferma debera ser quien asumiera la decisin de participar o no en un ensayo clnico, previa informacin sobre los datos dispo- EPILEPSIA Y EMBARAZO 1183 REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185 nibles del nuevo medicamento, dejando en sus manos la asuncin del riesgo potencial de un embarazo frente a los posibles benefi- cios teraputicos que podra reportarle el tratamiento [63]. Entre tanto, la situacin actual vigente implica la carencia de datos sobre los nuevos FAE [64] durante la gestacin. La escasa infor- macin disponible actualmente sobre las mujeres que han queda- do embarazadas mientras reciban un antiepilptico nuevo se centra, lgicamente, en las dosis recibidas durante la gestacin y en la presentacin o no de malformaciones en el recin nacido [65,66]. No se ha descrito ningn patrn de malformaciones especfi- co para ninguno de estos frmacos, que se han administrado, en su mayora, en rgimen de politerapia [43]. Con la vigabatrina (VGB), de 80 casos, el 18% nacieron vivos con malformaciones congnitas, el 72% nacieron vivos normales, y el resto fueron abortos espontneos o provocados. Con la gabapentina (GBP) se han publicado 16 casos, de los que tres nacieron con malforma- ciones y siete nacieron vivos normales. Con la tiagabina (TGB) se han informado 23 casos, cuyo resultado fue de ocho nacidos vivos normales, uno con malformaciones y aborto espontneo o teraputico en el resto. Con el topiramato (TPM) se han publicado casos aislados y con el felbamato (FBM) se han notificado 10 gestaciones, de las cuales siete resultaron sin malformaciones asociadas. Solamente Glaxo-Wellcome ha creado un registro de las pa- cientes que han recibido tratamiento con lamotrigina (LTG) du- rante la gestacin, destinado a valorar si existe algn riesgo de teratognesis asociado al uso prematuro de este frmaco, en es- pecial en el primer trimestre. Aunque el nmero de casos regis- trado en la actualidad es insuficiente para obtener conclusiones definitivas, de momento no se ha observado una mayor inciden- cia de anomalas congnitas en comparacin con la poblacin general, si bien la mayora de las pacientes se encontraba en r- gimen de politerapia. Tennis y Eldridge [67] han publicado el anlisis de 68 casos registrados hasta marzo de 1996, en los que la exposicin a LTG tuvo lugar en el primer trimestre del embarazo y con un 81% de pacientes en rgimen de politerapia. De estos embarazos, 47 lle- garon a trmino, cinco fueron abortos espontneos y 16 finaliza- ron voluntariamente ninguno de ellos se debi a un posible defecto diagnosticado prenatalmente. De los 47 embarazos que llegaron a trmino, 45 nios nacieron sin defecto alguno y dos nacieron con defecto; de stos, un nio con polidactilia de 1. er -5. dedo de mano-pie (la madre presentaba una historia previa de nacimien- tos con este defecto) estando en politerapia (CBZ y LTG). El segundo defecto fue un intenso talipes bilateral en una mujer que estaba tambin en politerapia (VPA y LTG). Los autores conclu- yen que, tras el tratamiento con LTG durante el primer trimestre de embarazo, la proporcin de nios que nacen sin alteraciones congnitas se asemeja a la que cabe esperar en la poblacin gene- ral o en las mujeres epilpticas no tratadas. Estas conclusiones tambin se pueden extrapolar si analiza- mos el resultado del informe correspondiente a marzo de 1999, que estudia la muestra de 170 embarazos a trmino [68]. De esta serie queremos destacar que, a pesar de ser un inhibidor dbil de la dihidrofolato reductasa [69], de las pacientes que se encontra- ban en monoterapia con LTG (74 estaban recibiendo tratamiento en el primer trimestre de la gestacin) y que no planificaron su embarazo no recibieron por este hecho profilaxis con suplemen- to de cido flico, slo se presentaron dos pacientes con malfor- maciones una malformacin esofgica y otra con paladar hen- dido, ambas reparadas quirrgicamente con xito. Existen otras series clnicas [70,71] en las que se comunican casos de mujeres en monoterapia con LTG con nios normales, las cuales incluyen a pacientes que se encontraban en tratamiento con LTG antes de la gestacin y a otras en que la exposicin del frmaco ocurri en diferentes trimestres. En ninguno de estos grupos hubo un mayor porcentaje de malformaciones con rela- cin a la poblacin normal ni con relacin a mujeres epilpticas que no siguieron tratamiento durante el embarazo. Nuestra propia serie comprende un grupo de 40 pacientes controladas en monoterapia con LTG (dosis entre 200 y 400 mg/ 24 horas en dosis nica matutina), quienes expresaron su deseo de quedarse embarazadas y que siguieron con su tratamiento habitual, recibiendo suplemento de cido flico segn las reco- mendaciones establecidas. Todas, salvo una que tuvo una crisis parcial durante el primer trimestre, permanecieron asintomticas durante la gestacin y no precisaron ajustes de la medicacin. No se present ninguna malformacin mayor o menor asociada en sus hijos. No cabe duda, por tanto, que el uso de LTG ha supuesto un paso adelante en el tratamiento de las mujeres con epilepsia [72], ventaja que se manifiesta no slo en el efecto teraputico global influencia en las crisis y en la calidad de vida de la paciente [73], sino en las ventajas que parecen existir como tratamiento durante la gestacin frente a los otros FAE. 1. Seale CG, Morrell MJ, Nelson L, Druzin ML. 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Entre ellos, la lamotrigina es con el que se tiene una experiencia clnica ms amplia, y aunque el nmero de casos registrados hasta la actualidad es insuficiente para obtener conclusiones definitivas, de momento no se ha observado que haya una mayor incidencia de anomalas con- gnitas en comparacin con la poblacin normal. Conclusiones. Los nuevos frmacos antiepilpticos presentan una importante ventaja teraputica, no slo en el manejo de la epilepsia en diferentes situa- ciones clnicas, sino con los buenos resultados que se han observado con la utilizacin de lamotrigina en la paciente epilptica en edad reproductiva. [REV NEUROL 2001; 33: 1179-85] Palabras clave. Embarazo. Epilepsia. Feto. Frmacos antiepilpti- cos. Lamotrigina. Malformaciones congnitas. EPILEPSIA E GRAVIDEZ Resumo. Introduo. O tratamento da doente epilptica durante a gestao constitui um importante dilema clnico. Por um lado necessrio manter a doente livre de crises e por outro, procurar manter a doente em monoterapia e com a mais baixa dose possvel, devido aos efeitos que os frmacos podem exercer sobre o feto. Desenvolvimento. Existe uma sndroma relacionada com a expo- sio intra-uterina de frmacos antiepilpticos clssicos, que no se pode associar a um determinado frmaco. Contudo, existe uma grande incgnita sobre os efeitos dos novos frmacos antiepilpti- cos sobre os futuros filhos. At data no foi descrito qualquer padro de malformaes especfico para qualquer um destes fr- macos. Entre estes, com a lamotrigina que se possui uma expe- rincia clnica mais ampla, e embora o nmero de casos registado at data seja insuficiente para avanar concluses definitivas, de momento no se observou que haja uma maior incidncia de ano- malias congnitas em comparao com a populao normal. Con- cluses. Os novos frmacos antiepilpticos apresentam uma impor- tante vantagem teraputica, no s no tratamento da epilepsia em diferentes situaes clnicas, bem como os bons resultados que se observaram com a utilizao da lamotrigina na doente epilptica em idade frtil.. [REV NEUROL 2001; 33: 1179-85] Palavras chave. Gravidez. Epilepsia. Feto. Frmacos antiepilpti- cos. Lamotrigina. Malformaes congnitas.