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Termodinamicamente

Termodinamicamente
estable
estable
Disolucin
Microemulsin

Termodinamicamente
Termodinamicamente
inestable
inestable
Suspension
Emulsion
Cuando algo es estable TD mantiene su forma
fsica
Disolucin
Dispersinmolecular clara
Agradablea la vista
Suspensin
Opaca
Cambiosvisiblescon el tiempo
Emulsin
Grasosay suave
Viscosa
Disolucin
Accinrpida
Suspensin
Accinlenta
Emulsin
Accinlenta
Mezcla homognea , < 1nm
Molculas del soluto dispersas entre las
molculasdel solvente
Preparado lquido donde la sustancia activa
esta disuelta en agua
Estado fsico: S-S, S-L, S-G, L-S,
L-L, L-G, G-S, G-L, G-G.
Tipo de disolvente: acuosos y no
acuosos
Uso: oftlmicos, etc.
Solubilidad
.- Definicin
.- Cmo conocerla?
.- Factores que la afectan:
.- Estructura cristalina y tipo de molcula
Modificacin qumica (cambios en la actividad farmacolgica y
estudios de toxicidad y todos los de una molcula nueva)
.- Temperatura
(Mov. browniano y Le Chatelier)
.- pH
(sustancias cidas, bsicas o sin propiedades cido-
base)
Necesidad de buffer: debe ser biodisponible,
su capacidad buffer, permitir c.o.l. aceptables, no
afectar estabilidad del activo, ni su actividad
.- Constante dielctrica
.- Cosolvencia: Deben ser bioaceptados (etanol,
glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol)
.- Salting-in
.- Tensoactivos
Ccm, humectacin, toxicidad, HLB mayor de 15 son
maravillosos solubilizantes
.- Complejacin
(CDs, K
est
, quien limita la solubilidad, via oral - constante,
estequiometra)
.- Hidrotropa
Aditivos cambian la solubilidad del frmaco (ejem.: altas
[benzoato de Na] aumenta la solubilidad de la cafena)
.- Otros
Dispersiones slidas y liposomas
Velocidad de disolucin
.- Definicin
.- Cmo conocerla?
.- Factores que la afectan:
.- Estructura cristalina y tipo de molcula
.- Temperatura
.- pH
.- Disolvente
.- Factores que la afectan
- Velocidad de agitacin
.- Tipo de agitacin
.- Superficie de contacto
.- Tamao de partcula
PORQUE USAR DISOLUCIONES EN
FARMACIA?
Ventajas
1.- Lo pueden tomar personas no capaces de
deglutir slidos
2.- Velocidad rpida de absorcin (La absorcin
depende de la concentracin de frmaco, volumen
de lquido administrado, pH, viscosidad, excipientes,
transito intestinal, etc.)
Inconvenientes
1.- Inestabilidad del frmaco en disolucin (se
puede estabilizar de algn modo si las ventajas son
mas que los inconvenientes?)
2.-Frmacos de baja solubilidad en agua o baja
velocidad de disolucin
3.- Si la dosis es grande se dificulta la
administracin
4.- Debe ser farmacuticamente elegante
Consideraciones a la hora de preparar una
disolucin
1.- Finalidad del frmaco
2.- Uso interno o externo
3.- Concentracin del frmaco
4.- Seleccin del vehculo
5.- Estabilidad fsica y qumica
6.- Preservacin de la preparacin
7.- Uso de excipientes adecuados
Excipientes
Mantener la apariencia
Color
Transparencia
Conservadores
Tensoactivos
Proteccindel frmaco
Buffers
Antioxidantes
Favorecer lasc.o.l.
Azcares
Saborizantes
Disolventes farmacuticos recomendados por la USP
Agua
Purificada, para inyeccin, estril
Alcoholes
Etilico, butlico, isoproplico, metlico
Polioles
Glicerina, propilenglicol, hexilenglicol, PEG
Cetonas
Acetona, metilisobutilcetona
steres
Benzilbenzoato, acetato de etilo, hidrato de amileno, diclorometano
Aceites
Maiz, algodn, cacahuate, sesamo, mineral
Soluciones acuosas
Soluciones acuosas edulcoradas y otras
soluciones viscosas
Soluciones no acuosas
Soluciones acuosas
Soluciones en las que el disolvente
utilizado es el agua
Soluciones de
lavado
Destinada a una parte o a una cavidad del cuerpo
Agentes limpiadores o antispticos
Tipos:
Agua oxigenada
Solucin de hipoclorito de sodio para uso
quirrgico
Soluciones de yodo
Enemas
Inyecciones rectales
Evacuar el intestino (enemas de evacuacin de
NaCl, bicarbonato de sodio)
Propiedades
.- Antihelmnticas
Contener sustancias radioopacas que
posibilitan el examen radiolgico del intestino
grueso
Colutorios
Contienen antispticos, antibiticos y/o agentes
anestsicos
Uso: faringe y la nasofaringe.
Gargarismos
Enjuagues bucales
Cumplir 2 objetivos : teraputico y cosmtico
Uso teraputico
Reducir la formacin
de placas
La gingivitis
Las caries dentales
La estomatitis
Uso cosmtico
Combatir la halitosis
(agentes
antimicrobianos
o aromatizantes)
Soluciones nasales
Introducidas en las fosas nasales
Forma de gotas o sprays
Nuevos estudios para la admn. de hormonas
(luteinizante, insulina)
Soluciones ticas
Principales frmacos: Analgsicos, Antibiticos
Agentes antiinflamatorios
Lquidos viscosos, glicerina y/o PEG
Soluciones oftlmicas
Administrar un frmaco en el ojo
Desventaja principal:
Tiempo de contacto relativamente breve entre la
medicacin y las superficies absorbentes
Puede ser aumentado con la inclusin de un
agente que aumente la viscosidad, como la
metilcelulosa
Propiedades coligativas
Presin osmtica
Disminucin de la presin de vapor
Aumento del punto ebulloscpico
Descenso del punto crioscpico
Presin osmtica
.- Membrana semipermeable o selectiva
.- Presin osmtica del lquido corporal=0.9% de
NaCl
Isotonicidad vs isoosmoticidad
.- Ajuste de tonicidad
.- Metodo de equivalentes de NaCl (E)
Planteamiento del problema
Se pretende desarrollar una disolucin oftlmica, de
accin duradera al 0.1% de fosfato sdico de
dexametasona. Dicha formulacin debe de cumplir con
una serie de requerimientos para evitar, en lo posible, una
sensacin desagradable en los ojos, stos son pH y
tonicidad similares a los del lquido lacrimal. En funcin
de lo anterior, propn una frmula que cumpla con estos
requisitos, as como un posible procedimiento de
manufactura, considerando los factores de proceso a
controlar.
Recuerda que el agua es un buen medio de cultivo para
microorganismos.
Fosfato sdico de dexametasona al 0.1%
Agua purificada c.b.p. 30 ml
0.9 % = .270 g de NaCl en 30 ml
E=0.18g de NaCl por 1g de frmaco
0.1% significa 0.03 g y por 0.18 es 0.054 g de
NaCl
0.27-0.03= 0.265 me da cuanto NaCl necesito
Si tengo dextrosa y se que E=0.16, tambin lo
puedo usar
Soluciones acuosas edulcoradas y otras soluciones viscosas
Melitos
Base utilizada: miel
Muclagos
Dispersinde gomas en agua
Viscosidad
J arabes
Concentrados de azcares (viscosas)
Agua u otro lquido acuoso
Enmascarar sabor de frmacos amargos o salados
Preparacin
Disolucin con calor
Agitacin sin calor (volatilidad o termolabilidad)
Agregado de un lquido medicinal al jarabe
Percolacin.
Reconstitucin
Factores importantes en la Formulacin de
J arabes de:
- Efecto salting-out
- Cosolvencia
- pH
- Temperatura
- Tipo de carbohidrato y concentracin
Inversin de azucares
Caramelizacin
Cristalizacin
Crecimiento microbiano
Posibles problemas de formulacin
O
O
O
OH
OH
OH OH
OH
O H
OH
O H
[H
+
] T
O
OH
OH
OH
OH
OH
+
O
OH
OH
OH
OH
O H
Alcohol
Fermentacin
Inversin
Se desea elaborar un J arabe de Dextrometorfano
cuya formulacin sea estable al crecimiento
microbiano, sin problemas de caramelizacin y/o
precipitacin, con una viscosidad de 80 cp, con
bajo porcentaje de inversin.
Planteamiento del problema
Materia prima de la que dispone el alumno:
Principio Activo
- Bromhidrato de
Dextrometorfano
Carbohidratos
- Glucosa
- Sacarosa
Viscosantes
- Carboximetilcelulosa
Conservadores
-Metilparabeno
-Propilparabeno
-Ac. Benzico
Otros
-Glicerina
-Propilenglicol
-Sorbitol
-Sacarina
-Agua Purificada
N
CH
3
O CH
3
O
OH
Bromhidrato
de
dextrometorfano
cido benzico
O
O
O H
CH
3
O
O
O H
CH
3
Metil parabeno
Propil parabeno
Solubilidad
El primer paso a realizar cuando se pretende
formular un principio activo en una forma farmacutica
lquida es hallar la solubilidad del frmaco y de los
excipientes a utilizar.
Para ello, se plantea que el alumno realice estos
estudios del siguiente modo:
.- en un bao termostatado a 25C y a una velocidad de
agitacin determinada se colocan cuatro tubos de
ensayo con 5 mL de agua purificada.
.- a cada uno de ellos se les adiciona un exceso de la
molcula a ensayar (bromhidrato de dextrometorfano,
metilparabeno, propilparabeno o cido benzico).
.- se dejan en agitacin hasta alcanzar el equilibrio (el
prximo da de clase).
.- se hace una curva de calibrado para cada una de las
sustancias problema en espectroscopa UV-Visible.
.- se filtran las muestras y se cuantifica la concentracin
disuelta por espectroscopa UV-Vis.
Solubilidad
Velocidad de Disolucin
Para saber el tiempo que
tardan en disolverse los
diferentes componentes
de una formulacin es
necesario conocer los
datos de la velocidad
de disolucin (constantes
cinticas) de los mismos.
Para ello, el estudiante har el siguiente estudio:
.- en un espectrofotmetro HP8452A con control de
temperatura (25C) y de agitacin (100 r.p.m.) realizar
una cintica de disolucin poeniendo en la celda un
exceso de soluto.
..- se monitorearn dos longitudes de onda, la de
mxima absorcin de la molcula y una a la cual
sepamos que la absorcin es nula (700 nm) y
posteriormente se graficar concentracin vs tiempo.
.- haciendo uso del programa Microcal Origin se
obtendrn las constantes de velocidad.
Velocidad de Disolucin
Salting-out
El alumno llevar a cabo estudios de solubilidad
de las cuatro molculas mencionadas anteriormente,
pero ahora en presencia de diferentes
concentraciones de azcares. As podr observar
el efecto salting-out de los mismos
Cosolvencia
Para poder observar de manera experimental el
efecto de cosolvencia, los alumnos harn estudios de la
solubilidad de los parabenos en presencia de diferentes
cantidades de propilenglicol.
Se les propone a los estudiantes la formacin de
complejos de inclusin con -ciclodextrina, de este
modo conocern otra manera de mejorar la solubilidad
de algunas molculas.
Temperatura
Un problema inherente a la fabricacin de jarabes por
esta metodologa es el de caramelizacin. Para poder
observarlo y controlarlo, as como relacionarlo con la
temperatura, se propone realizar el jarabe con 80% de
azcares a altas temperaturas, ya que de este modo se
mejora la solubilidad y se observa la problemtica
mencionada.
Cristalizacin
Se hacen estudios de cristalizacin a diferentes tiempos
(estabilidad) y concentraciones de azcar, as como en
presencia de diferentes cantidades de glicerina (0.1%, 1%, 5%,
10%).
Estudio de crecimiento microbiano
en funcin de los conservadores
Se guardarn a temperatura ambiente y en refrigerador
tres muestras con 30%, 55% y 80% de azcares, en
presencia y ausencia de estabilizantes (a eleccin del
estudiante). Posteriormente se observar a simple vista
si hay o no crecimiento microbiano.
Pruebas a realizarle a la forma terminada
-Viscosidad
- Inversin de azcares
Cuerpos extraos
- Crecimiento microbiano
- Cristalizacin y Apariencia
- Color
Uniformidad de contenido
Densidad
- pH
Soluciones no acuosas
Elixires
Hidroalcholicos, sabor agradable y edulcorados de uso
oral
Glicerinas
Soluciones o mezclas de sustancias medicinales en no
menos del 50% en peso de glicerina
Sonmuy viscosas y algunas son gelatinosas
Solucin tica de antipirina y benzocana. (remocin del
cerumen)
Linimentos
Disolucionesde varias sustancias en aceite
Estas preparaciones estn destinadas al uso externo
Oleovitaminas
Son aceites de hgado de pescado diluidos con aceite
vegetal comestible o soluciones de las vitaminas
indicadas
Olos concentrados vitamnicos (Vit A y D) en aceite de
hgado de pescado
Disoluciones Farmacuticas (Composicin)
1. Disolvente Acuoso
No acuoso
Cosolventes
2.- Sales Buffers
Isotonicidad
Aumento de solubilidad
3.- Conservadores
3.- Otros Sustancias hidrotropizantes
Azcares
etc.
A.- Y que importancia tiene en farmacia?
B.- Por qu tiene mal sabor?
C.- Solucionar el problema
A.- Y que importancia tiene en farmacia?
Evitar conseguir una pauta posolgicaadecuada (nios y ancianos)
B:- Por qu el sabor?
SABOR, FLAVOR: sensacin mixta que relaciona los cinco sentidos (*)
TIPOS DE SABORES: cido, dulce, salado, amargo
Resultado de efectos fisiolgicos y psicolgicos (**)
Quin los detecta? Papilas gustativas
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
b
c
d
e
f
g
a: Receptores para todos los sabores
b: dulce, salado, agrio
c: salado y agrio
d: cido
e: sin sensacin gustativa
f:dulce y cido
g: amargo, dulce y cido
Lengua
Papilas
Terminaciones nerviosas
Reaccin al sabor con la humedad de la boca
Actividad fisicoqumica
Impulsos elctricos (percepcin del sabor en el cerebro)
(*) Relacin con otros sentidos:
Cebolla, dulce si las fosas nasales estn cerradas
(**) Resultado de efectos fisiolgicos y psicolgicos
Test de Paulov: segregacin gstrica al oir sonidos (morder
manzana)
Sensacin de asco por la textura: ostiones, caracoles, etc.
Relacin olor-color: cereza roja
Fisiolgicos:
Catarro: disminuye el efecto del gusto
Bases estructurales del sabor
Sabor dulce
.- Relacin con los grupos OH, qu pasa con la sacarina?
.- Thde la unidad AH/B (Shallenberger y Acree), en la molcula
spida y en el receptor
AH= protn unido a un tomo
B=grupo electronegativo
.- Thanterior ms la presencia de grupos lipoflicos(zona ), en
posiciones espaciales adecuadas para unirse al receptor
Teora tripartita del sabor dulce
A ms grupos hidrfobos, mayor dulzor hasta llegar al sabor amargo
Sabor amargo
.- 1a th: Presencia de un grupo polar y una parte hidrofbica
.- 2da. Th: su estructura es como la de los azcares, pero depende de
la estructura que toma puede ser dulce o amargo.
ej: aminocidos, los D son dulces y los L amargos
Sabor salado
Muy complejo
Mezclas psicolgicas de los cuatro sabores
Th: los cationes causan el sabor salado y los aniones lo inhiben (el
sabor final dpde quien tiene un sabor ms intenso)
Sabor cido
Se desconoce su mecanismo. Se cree que es ms importante el peso,
tamao y polaridad global que la [H
+
]
Otros sabores:
Picante: irritante
Astringente: sequedad y encogimiento (unin a las protenas
de la saliva y da precipitados, taninos)
Refrescante: reaccin endotrmica de disolucin o
evaporacin
Cmo medimos el sabor?
.- Umbral de reconocimiento: Conc. Mnima de una disolucin de la
sustancia a ensayar a la que se percibe el sabor
.- Poder edulcorante relativo: conc. Sustancia patrn/conc. Sust.
Problema (ambas con igual intensidad de sabor, ejem: sacarosa)
Y qu sabor predomina?
Competencia de interacciones por el receptor
C. Solucionar el problema
.- Mezclado
.- Enmascaramiento: uso de un sabor ms intenso que el que se
enmascara
.- M. Fsicos: compuestos insolubles
emulsiones
efervescencia
aumento de la viscosidad
recubrimiento: grageas, cpsulas, nanoy microcpsulas
.- M. Qumicos: adsorcin del frmaco a un sustrato
formacin de complejos de inclusin
(ciclodextrinas, dendrmeros, etc.)
.- M. Fisiolgicos: anestesiar las papilas con sabores
fuertes (cepacol o graneodn)
Saborizantes usados en productos farmacuticos:
ej.: glucosa, sacarosa, miel, jarabes de frutas,
etc.
Aceptacin del paciente=efecto psicolgico
Consideraciones: solubilidad
inerte-no txico
- no interacciona con otros componentes de la
formulacin
Colorantes:
Naturales
.- Minerales = pigmentos, xido frrico, negro de
humo
.- Vegetales: -caroteno, clorofila, azafrn, etc.
.- animales: rojo de la cochinilla (ac. carmnico), etc
Los que se han caracterizado se hacen sintticos
Sintticos: 1856.- WH Perkinintentaba sintetizar quinina y obtuvo
prpura de Pekn, a partir de ah todos los colorantes artificiales se
llamaron colorantes de anilina
Segn FDA y para evitar toxicidad:
.- FDC. Alimentos, medicamentos y cosmticos
Habitualmente son aninicos (sales de sodio), precipitan con cationes
.- DC: medicamentos y cosmticos
.- DC externos
Concentraciones de uso
.- Pequeas, suficientes para dar color, pero no pintar piel o ropa
.- Lquidos: 0.0005%-0.001%
.- Polvos: 0.1%
Emisin de
la orden de
fabricacin
Solicitud de
materias
primas
Surtido de
materias
primas
Verificacin del
surtido de
materias primas
Soluto
Slido
Disolvente
Lquido
Equipo
Filtros,
destilacin,
osmosis
Moler
Tamizado Mezclado
Control
De
Calidad
Control
De
Calidad
Etiquetado Envasado
Distribucin Almacenado Venta
Molinos
Tamices
Diagrama de proceso
TENSIN SUPERFICIAL E INTERFACIAL
Cada molcula en un fluido interacciona con las que le
rodean. El radio de accin de las fuerzas moleculares es
relativamente pequeo, abarca a las molculas vecinas ms
cercanas. Consideremos la resultante de las fuerzas de
interaccin sobre una molcula que se encuentra en
A, el interior del lquido
B, en las proximidades de la superficie
C, en la superficie
Molcula A (lejos de la superficie). Por simetra, ser nula la
resultante de todas las fuerzas atractivas procedentes de las
molculas (en color azul) que la rodean.
Molcula B, por existir en valor medio menos molculas
arriba que abajo, la molcula en cuestin estar sometida a
una fuerza resultante dirigida hacia el interior del lquido.
Molcula C, la resultante de las fuerzas de interaccin es
mayor que en el caso B.
La fuerzas de interaccin (cohesivas), hacen que las
molculas situadas en las proximidades de la superficie libre
de un fluido experimenten una fuerza dirigida hacia el interior
del lquido.
Como todo sistema mecnico tiende a adoptar espontnea_
el estado de ms baja energa potencial, se comprende que
los lquidos tengan tendencia a presentar al exterior la
superficie ms pequea posible.
El efecto de las fuerzas intermoleculares es de tirar las molculas hacia el
interior de la superficie de un liquido, mantenindolas unidas y formando
una superficie lisa. La tensin superficial mide las fuerzas internas que
hay que vencer para poder expandir el rea superficial de un liquido. La
energa necesaria para crear una mueva rea superficial, trasladando las
molculas de la masa liquida a la superficie de la misma, es lo que se
llama tensin superficial. A mayor tensin superficial, mayor es la energa
necesaria para transformar las molculas interiores del liquido a
molculas superficiales. El agua tiene una alta tensin superficial, por los
puentes de hidrogeno.
Agua
Puentes de hidrgeno intermolculares
Tensin superficial a 20C es 7.29 x 10
-2
J/m
2
= 72.8
mN/m.
Mercurio
Enlaces intermoleculares metlicos
Tensin superficial a 20C es 4.6 x 10
-1
J/m
2
EJEMPLOS
Dos lquidos inmiscibles
En la interfase hay un conjunto de fuerzas
intermoleculares no balanceadas que da como resultante
una fuerza dirigida al interior de su respectiva fase lquida
Se produce una turbulencia en la superficie del lquido a
escala molecular que tiene como resultado un trfico de
doble va en el interior del lquido o fase de bulto y la
superficie y entre la superficie y la fase vapor (tiempo de
vida promedio de una molcula en la superficie de un
lquido 10
-6
s)
TENSIN INTERFACIAL
FENMENO DE ADSORCIN Y TENSOACTIVOS
Energa libre de superficie (G
s
): trabajo que debe ser
hecho para aumentar la superficie por unidad de rea
Las molculas deben de llevarse del seno de la disolucin a
la superficie
A mayor Ts mayor Gs
Adsorcin: fenmeno en el cual las molculas dispersadas
en un lquido son principalmente distribuidas en la
superficie
Menor Gs menor Ts
Molculas que muestran adsorcin positiva: TENSOACTIVOS
Definicin: son molculas que presentan una estructura
polar-no polar (ampfilica), con tendencia a localizarse en la
interfases formando una capa monomolecular adsorbida en
la interfase.
(surfactantes o agentes de superficie activa)
Las soluciones de tensoactivos resultan ser activas al
colocarse en forma de capa monomolecular adsorbida en
la superficie entre las fases hidroflicas e hidrofbicas.
Esta ubicacin " impide" el trfico de molculas que van
de la superficie al interior de lquido en busca de un
estado de menor energa, disminuyendo as ,el fenmeno
de tensin superficial.
Segn el nmero y naturaleza de los grupos polares y no
polares
Ts predominantemente hidroflico o lipoflico
(Ejem: Etanol, alcohol amlico C
5
H
11
OH y a. cetlico
C
16
H
33
OH )
Aire
Agua
Agua
Aire
Aceite
Griffin 1949
Clasificacin segn propiedades hidrofilia-lipofilia
HLB
H/L
>HLB + Hidroflico
<HLB + Hidrofbico
0
3
6
9
12
18
15
L
i
p
o
f

l
i
c
o
H
i
d
r
o
f

l
i
c
o
Agentes antiafrgenos
Ts w/o
Humectantes y de espreado
Ts o/w
Detergentes
Solubilizantes
Solubility and HLB
Solubility HLB Range
No dispersabilityin water 1-4
Poor Dispersion in water 3-6
Milky appearance 6-8
Stable milky appearance 8-10
Tanslucent to clear dispersion 10-13
Clear solution 13+
HLB de algunostensoactivos
Tensocativo HLB
A. Oleico 1.0
Monogliceridosacetilados 1.5
Sorbitantrioleato 1.8
Glicerol dioleato 1.8
Sorbitantristearato 2.1
Propilenglycol monostearato 3.4
Glicerol Monoleato 3.4
Glicerol monostearato 3.8
Tensoactivo HLB
Sorbitanmonooleato 4.3
Sorbitanmonostearato 4.7
Calcium stearoxyl-2-lactilato 5.1
Glicerol monolaurato 5.2
Sorbitanmonopalmitato 6.7
Lecitinade soya 8.0
Sorbitanmonolaurato 8.6
Polioxietileno(20) sorbitantristearato 10.5
Polioxietileno(20) sorbitantrioleato 11.0
Polioxietileno(20) sorbitanmonostearato14.9
Sacarosamonolaurato 15.0
Polioxietileno(20) sorbitanmonooleato 15.0
Polioxietileno(20) sorbitanmonopalmitato 15.6
HLB de algunostensoactivos
Ejemplos:
Ts no inico con grupos oxido de etileno HLB=E/5
steres de ac graso y alcohol polihdrico (monoestearato de
glicerilo ) HLB=20(1-S/A)
HLB requerido = RHLB
HLB necesario por un aceite para formar una emulsin o/w
u w/o
RHLB
o/w w/o
Parafina 10 4
Cera de abeja 9 5
Lanolina 12 8
Calculate the required HLB for the oil phase of the
following o/w emulsion: cetyl alcohol 15 g., white
wax 1g. Lanolin 2 g, emulsifier (q.s.). water 100 g.
Required HLB Fraction
(from reference)
Cetyl alcohol 15 x 15/18 12.5
White wax 12 x 1/18 0.7
Lanolin 10 x 2/18 1.1
Total required HLB
14.3
What is the HLB of the mixture of 40 % Span 60
(HLB = 4.7) and 60 % Tween 60 (HLB = 14.9)?
HLB of mixture:
4.7 x 0.4 + 14.9 x 0.6 = 10.8
In what proportion should Span 80 (HLB = 4.3) and
Tween 80 (HLB = 15.0) be mixed to obtain required
HLB of 12.0?
4.3
.
(1-x) + 15
.
x = 12 x = 0.72
72 % Tween 80 and 28 % Span 80
100g Agua
color
0.2g conservador
2g ts
15 5g Alccetilico
10 20g parafina
12 10g lanolina
9 15g Cera de abeja
RHLB (o/w) Cantidad Ingrediente
Total fase grasa=50g
Tween 80=15
Span80=4.3
Problema
En solucin diluda se comportan como electrolitos normales
A una concentracin X ocurren cambios fisicoqumicos
(cambio brusco de tensin superficial, de conductividad, de
presin osmtica, etc.)
McBain : formacin de agregados moleculares de
tensoactivos llamados " micelas" , (la parte hidrocarbonada de
las molculas se encuentra hacia adentro en el centro de la
micela y los grupos hidroflicos hacia afuera en contacto con
el medio acuoso)
La concentracin a la cual se forman las micelas se le llama
" concentracin micelar crtica" y es la concentracin a la
cual, ocurren los cambios fisicoqumicos.
Otra propiedad de los tensoactivos ( BULK de la solucin)
Mezclas anfifilo-agua
Principio de las fuerzas
opuestas (Tanford 1991)
Interaccin
hidrofbica
Interacciones van der
waals
hidratacin
micelas
Israelachvili et al, Q.
Rev. Biophys., 13, 121-
200, 1980
Israelachvili,
Intermolecular and
surface forces,New
York: Academic Press
Fases
Diagramas de Fases
Estructuras cristalogrficas
Dinmica de fosfolpidos en
una fase micelar
Dinmica de una micela globular
Figure 3. The 20mer (top row)
and 50mer (bottomrow)
micelles after 1, 2, and 3 ns (left
to right). Water molecules are
omitted for clarity.
Figure 10. Micelle interiors at 4 ns for the 10mer
(left), 34mer (center), and 75mer (right). Bottom
views are created from90 rotations about the
horizontal. Only lipids whose centers of mass lie
within 7 of the micelle midplane parallel to the
plane of the page are included. For clarity, the radii
of the tail carbons are reduced, and headgroup
atoms for each lipid are replaced by a single
sphere whose diameter is approximately that of
the headgroup. The micelle centers are, in
fact,densely packed;.
Bogusz, et al., J. Phys. Chem. B 2000, 104, 5462-5470
Dinmica de una bicapa lipdica
Mezcla de aceite crudo y agua
Dos fases inmiscibles
si se agita fuertemente multitud de pequeas gotas.
Pero la t. interfacial entre el agua y el aceite es muy grande,
las gotas de aceite se renen para formar gotas mayores y
al final se juntan todas en una sola fase
Se introduce en la mezcla un tensoactivo
La tensin interfacial disminuye y la velocidad de
separacin en capas es ms lenta
Si la tensin se disminuye al punto de que la separacin sea
imperceptible se logra una emulsin.
Otra propiedad de los tensoactivos (INTERFASE)
Al disminuir la tensin superficial de un lquido aumenta su
poder humectante, ya que se extiende ms. (HLB = 6-9)
Otra propiedad de los tensoactivos (ngulo de contacto)
ngulo entre una gota de lquido y la superficie slida sobre
la cual es colocado
0 180
A mayor menor humectacin
Grupo hidroflico: aninicos, catinicos,
anfotricos y no inicos
Grupo hidrofbico: cadena hidrocabonada,
polidimetilsiloxano, perfluorocarbono
Clasificacin de TS segn grupos funcionales
CLASIFICACIN DE TENSOACTIVOS
1.- Ts. INICOS
2.- Ts. NO INICOS
3.- Ts NO HIDROCARBONADOS
A.- Ts. Aninicos
B.- Ts catinicos
C.-Ts Anfotricos
A.- steres
B.- teres
C.- Alcanolamidas
A.-Polisiloxanos alcoxilados
B.-Ts fluorados
Segn la
naturaleza del
grupo hidroflico
1A.- Ts aninicos
.- Son los que se producen en mayor cantidad
costo-eficacia
abundantes en los limpiadores
(gran accin detergente)
No pueden limpiar suciedad cargada (-)
.- Carga negativa
.- Son sensibles a los iones que le dan la dureza al agua
.- Grupo ionizado: 1Aa.- carboxilato
1Ab.- sulfato
1Ac.- sulfonato
1Ad.- fosfato
.- Sulfatos son susceptibles de sufrir hidrlisis,
mientras que sulfonatos son muy estables
.- Algunos generan disoluciones muy viscosas
Desventajas: Uso limitado a pH = 9 o mayor (protonacin)
Forman sales insolubles con Ca, Mg o Al (aguas
duras)
1B. Catinicos
.- Compuestos que contienen por lo menos una
cadena de 8 a 25 tomos de carbono, derivada de
un cido graso y un nitrgeno cargado (sales de
amonio cuaternario o de alquilaminas)
positivamente, el anin suele ser un Cl
-
Br
-
OH
-
,
SO
4
2-
.
.- Se unen con gran efectividad a sustratos
negativos.
.- Forman compuestos insolubles con compuestos
aninicos, son compatibles con no inicos y
anfotricos
1C. Anfotricos (zwitteriones)
.- Presentan en su molcula grupos aninicos y
catinicos,
.- Son productos completamente estables en
sistemas cidos y alcalinos, aunque su mxima
actividad superficial es a pH neutros
.- A bajo pH se comportan como catinicos, a alto
pH como aninicos y a pH neutro exhiben ambas
propiedades
Grupo fosfatidil Cabeza Nombre
O
O
O
O
O
P O O
O C
H
2
C
H
2
C
H
2
N
Me
Me
Me
+
O C
H
2
C
H
2
NH
3
+
O C
H
NH
3
+
COO-
O C
H
2
CH
2
C
H
2
OH OH
O H
OH
OH
O
OH
OH
OH
Colina
Etanolamina
Glicerol
cido
Inositol
Serina
H
H1
2.- No inicos
.- Son principalmente dv polioxietilenados y
polioxipropilados,
.- Son estables con la mayora de los productos qumicos en
las concentraciones usuales de empleo.
.- Al no ionizarse en agua, no forman sales con los iones
metlicos y son igualmente efectivos en aguas blandas y
duras. Su naturaleza qumica los hace compatible con otros
ts (-) y (+)
.- El grupo hidrofbico est formado por una cadena larga
que contienen una serie de grupos dbilmente solubilizantes
(hidroflicos) tales como enlaces etreos o grupos hidroxilos
en sus molculas. La repeticin de estas unidades dbiles
tiene el mismo efecto que un hidrfilo fuerte, pero no hay
ninguna ionizacin.
2A. steres
.- Estables a pH neutros, susceptibles de
hidrlisis a pH cidos o bsicos
2Aa E. de etilenglicol
.- Muy lipoflicos, poca actividad ts
.- Ejem: Monoestearato de etilenglicol, dilaurato
de etilenglicol, etc
2Ab. E. de propilenglicol
.- Imparten viscosidad
.- Buenos emulsificantes w/o y o/w
.- Ejem: Miristato de propilenglicol, etc.
2Ac. E. de glicerol
.- Ampliamente usado por su baja toxicidad
.- Ejem: Estearato de glicerilo, etc.
2Ad. E. de sorbitan
.- Ampliamente usados en farmacia
.- Ejem: acilato de sorbitan, span
2Ae. E. de sacarosa
.- Muy usados en farmacia
.- Ejem: Acilato de sacarosa, etc.
2Af. E. Etoxilados
.- Dv de polmeros de etilen glicol (PEG o POE)
.- PEG (n=2-100) + cido graso
.- Bastante estables, muchos enlaces ter y uno
terminal ster (hidrolizable)
.- Ejem: Diestearato de PEG150, polisorbato 40 (dv
de sorbitan + c graso + PEG), tween, brij, etc.
2B. teres
.- Dv de polietilen glicol o polipropilenglicol
2Ba.- Alcoholes grasos etoxilados (teres de polioxietileno)
.-Octoxinol 9, Ceteth 20, etc
.- Usos. Solubilizantes, emolientes
2Bb.- Alcoholes propoxilados
.- Usos. Solubilizantes, emolientes
2Bc.- Alcoholes etoxilados-propoxilados
.- Poloxmeros (Pluronic)
2C. Amidas (alcanolamidas)
.- Limpieza de la piel y del cuero cabelluedo
3.- No hidrocarbonados
Polisiloxanos
.- Son organosilicones
.- Diferentes rangos de solubilidad (EO y PO)
.- Muy estables
.- Gran uso en cosmtica
Fluorotensoactivos
.- Excelente estabilidad trmica y qumica
.- Usados a nivel industrial, poco uso a nivel humano
Aplicaciones de los tensoactivos en farmacia
1.- Emulsificantes
2.- Detergentes
3.- Humectantes
4.- Solubilizantes
5.- Promotores de la absorcin
6.- Antimicrobianos (conservadores)
7.- Espumantes y antiespuma
5.- Promotores de la absorcin
.- Reduccin de la ts interfacial entre la pared celular y el
medicamento lquido
.- Se facilita la adsorcin y espreado del frmaco sobre
la superficie del organismo
Si la [ts] es > que cmc: la v. Penetracin disminuye casi a 0
(fco disponible dividido entre interior y exterior de la micela)
6.- Antimicrobianos
.-Los ts se adsorben en la pared de los m.o. Y
aumentan la permeabilidad (prdida de material celular
esencial)
.- Gram y Gram + sos susceptibles a los ts catinicos
.- Gram + ms susceptibles a los ts aninicos
7.-Espumantes
.-Se forma una estructura estable a la mezcla con el
aire (el lquido drena, colapsan los globulos y se rompe)
.- Problemas en proceso- Aceite de castor
Clasificacin:
Coloidales (0.5-1 m)
Gruesas (>1m)
Dispersiones coloidales:
Tipos:
.- Lifilas
.- Lifobas
.- De agregacin
Propiedades:
.- pticas: Efecto Tyndall
.- Elctricas: Potencial zeta
Estabilidad:
.- Elctrica
.- Adsorcin de tensoactivos o polmeros
Emulsiones: Un lquido en vehculo lquido
Suspensiones: Frmaco slido en vehculo lquido
Dispersiones Gruesas
(o/w)
(w/o)
Razones para usarlas
Razones para usarlas
El p.a.esinsoluble
El frmacoesmsestableen suspensino emulsin
Es necesariocontrolar la liberacin
El frmacotienemal sabor (v oral)
Vas de Administracin
Vas de Administracin
Oral
Ocular
Otica
Rectal
Parenteral
Topica
Temario
1. Definicin
2. Caractersticas de una suspensin
3. Ventajas y desventajas
4. Inestabilidad fsica
5. Ley de Stokes y Potencial Zeta
6. Formulacin y proceso
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos
Sistema disperso, compuesto de dos fases, los cuales contienen el o
los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o externa
es generalmente un lquido o un semislido y la fase dispersa o interna,
est constituida de slidos (principios activos) insolubles pero
dispersables en la fase externa. En el caso de inyectables deben ser
estriles.
1. Definicin
Preparaciones lquidas que consisten en partculas slidas dispersas a
travs de la fase lquida en la que las partculas no son solubles.
United States Pharmacopea (USP)
Una suspensin se define como una dispersin
gruesa que contiene material insoluble, finamente
dividido con un tamao de partcula mayor de 0.5
m suspendido en un medio lquido
(principalmente agua).
2. Caractersticas de una suspensin
1. Las partculas dispersas deben de ser de un tamao tal que
no sedimenten de manera rpida.
2. En el caso de sedimentacin no deben formar una pasta dura
(cake) que debe ser fcilmente resuspendible (mnimo esfuerzo)
3. Fcil de verter
4. Sabor agradable
5. Resistente al ataque microbiano
3. Ventaj as y desventaj as
Ventajas
1. Se puede formular un frmaco insoluble.
2. La cantidad de frmaco a formular puede ser mayor que en las
otras formas farmacuticas
3. Se puede disminuir la velocidad de liberacin del frmaco
4. Puede protegerse al frmaco de la luz, el aire, etc
Desventaja
1. Inestabilidad fsica (y qumica?)
4. I nestabilidad fsica
Aumento de la superficie de interface entre las partculas
y el medio dispersante
1. Incremento de energa libre de superficie
2. Presencia de una carga elctrica sobre la superficie
de las partculas dispersas (Potencial de superficie)
G
1
G
2
G
3
G = A
G Energa libre, tensin de interfase y A Cambio de superficie
Cmo solucionar el problema?
1. Agregando un agente humectante
a. Permanecen las partculas dispersas
1. Incremento de energa libre de superficie
2.- Presencia de una carga elctrica sobre la
superficie de las partculas dispersas (Potencial de
superficie)
Tiposde agregacin
Coagulacinvs. Floculacin
Coagulacin, irreversible
Floculacin, reversible, puedeser deseableo
indeseable.
TeoraDLVO
Siuperposicinde repulsinelectrostticay
atraccionesde Van der Waals
5. Suspensin poco agradable.
5. Suspensin con apariencia
agradable
4. El sedimento es poco
compacto y fcil de
dispersar
4. El sedimento se hace
finalmente muy compacto
(cake)
3. El sedimento se forma
rpidamente
3. El sedimento se forma
lentamente
2. La velocidad de
sedimentacin es alta.
2. La velocidad de
sedimentacin es baja
1. Las partculas formar
agregados laxos
1. Las partculas existen como
entidades separadas
Floculadas Defloculadas
Tiposde suspensin
Permanente
Floculada
Caked
P P F F C C
Caked
Caked
Permanente
Floculada
P.V. Farmacutico
Buena
Suspension permanente
No hay separacinni sedimentacin
Mala?
Algode separacin/sedimentacin
Altos volumenesde flculosson aceptables
Se reconstituyepor agitacin
Mal aspecto
Separacintotal
No se reconstituyepor agitacin
Unasuspensinfsicamenteestablees la
que se puede dispersar de manera
uniforme con agitacin moderada, sin
haber cambios en el tamao de partcula,
la forma cristalina o las propiedades
farmacolgicasdel activo.
5. Ley de Stokes
La velocidad de sedimentacin esta regida por la siguiente expresin:

9
) ( 2
2 1
2
g r
=
velocidad final (cm/s)
r radio de las partculas (cm)

1
y
2
densidad de la fase dispersa y del medio dispersante
g aceleracin de la gravedad (980.7 cm/s2)
viscosidad del medio dispersor (g/cm/s)
Volumen de
sedimentacin (F)
Relacin entre el volumen de
equilibrio del sedimento (V
u
) y
el volumen total de la
suspensin (V
0
)
Grado de
floculacin ()
Relaciona el volumen de
sedimentacin de la suspensin
floculada (F ) con el volumen de
sedimentacin de la suspensin
en estado defloculado (F

)
Valor entre 0 y 1
F=0.75
75% Sedimento
Aumento del volumen del
sedimento como resultado de la
floculacin
15%
75%
= 5
Volumen floculado
es 5 veces mayor
que en el
defloculado
0
V
V
F
u
=
Sediment Volume
F=0.5 F=1.0 F=1.5
F={volume of sediment V
u
}/{original volume V
o
}
V
o
V
u
V
o
V
u
6. Formulacin y proceso
Partculas
Agregado del agente humectante y del medio de dispersin
A B C
Incorporacin del vehculo Agregado del agte Agregado del agte
estructurado floculante floculante
Suspensin defloculada en
un vehculo estructurado
como pdto final
Suspensin floculada
como pdto final
Suspensin
floculada
Incorporacin de un
Vehculo estructurado
Suspensin floculada en un
vehculo estructurado como
pdto final
Humectacin
Humectante
B
-
+
P
o
t
e
n
c
i
a
l

z
e
t
a

(
m
V
)
Agte floculante catinico
V
o
l
u
m
e
n

d
e

s
e
d
i
m
e
n
t
a
c
i

n
Empastado
No empastado
Empastado
Sulfamerazina
+
AlCl
3
Reologa
Newtoniano
No Newtoniano
Pseudoplstico
Tixotropa
Dilatante
Perfilesreolgicos
Thixotropy
Upcurve
Upcurve
Downcurve
Downcurve
Area of Hysteresis
Time Dependent
Rebuild
Time as well as shear rate dependency (Shear History).
A family of pseudoplastic (shear thinning) curves rather than one.
PV Farmacutico
Newtonian: No good
Viscosity for permanent suspension = glass
Pourable fluids will not suspend.
Pseudoplastic: No good
High viscosity in bottle for permanent suspension.
Will thin on shaking but instantly rethicken before pouring.
Thixotropic: Ideal
High viscosity in bottle for permanent suspension.
Will thin on shaking and remain pourable.
Will rethicken on standing in the bottle.
Isothermal reversible sol-gel ideal for pharmaceutical
permanent suspensions.
Formulacin
Drug
Water
Suspending Agent
Dispersant (for hydrophobic drug)
Suspending Agents
Clays
e.g.: Bentonite, Veegum, Antacids
Sensitive to electrolytes, pH and high shear
(Electrostatically stabilized)
Rheology less temperature sensitive
Water soluble Polymers
e.g.: Carbomer, Xanthan, Carrageenan
Relatively insensitive to electrolytes, pH and high shear
Temperature dependent thinning
Dispersible Cellulose
e.g.: Avicel RC/CL grades
Relatively insensitive to electrolytes, pH and high shear
Rheology less temperature sensitive
Effect of Temperature on
Viscosity
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
En un laboratorio farmacutico usted es el responsable del rea de desarrollo, desea
formular una suspensin de benzoilo de metronidazol al 4% ya que posee muy baja
solubilidad en casi todos los disolventes permitidos para uso biolgico. Para esto, hay
que considerar que la velocidad de sedimentacin viene regida por la ecuacin de
Stokes, siempre y cuando el tamao y forma de las partculas en suspensin sea
uniforme:
V=d
2
(1-2)G
18
Donde V es la velocidad de sedimentacin
d es el dimetro de las partculas suspendidas
1 y 2 son la densidad de las partculas suspendidas y del medio
respectivamente
G es la gravedad (980.7 cm/s
2
)
es la viscosidad del medio
Equipo:
.- Pulverizacin
.- Tamizacin
.- Mezclado
.- Llenado
.- Acondicionamiento
Sistema disperso lquido-lquido (fase
dispersa y dispersante)
Generalmente entre 0.1 a 100 m
Termodinamicamente inestables: floculacin y
coalescencia
Excipiente indispensable: agente
emulsionante
Emulsificador
Emulsificacin
Emulsificador
Agente emulsionante
Propiedades deseables
.- Reducir la tensin superficial por
debajo de 10 dinas/cm
.- Ser adsorbidos rpidamente por la
superficie de las gotas
.- Impartir a las gotas un potencial zeta
adecuado
.- Aumentar la viscosidad de la emulsin
.- Ser efectivos en una concentracin
razonablemente baja
Como actan los emulsificantes:
.- formando monocapa
.-multicapas (polmeros como gelatina)
.- partculas slidas (bentonita)
Estabilidadfsica

9
) ( 2
2 1
2
g r
=
Ley de Stokes
Movimiento ascendente y descendente
de las gotitas en la fase continua:
sedimentacin y cremado
(densidad)
Viscosidad de las emulsiones
1.- Fase interna
Concentracin de volumen, viscosidad, tamao
2.- Fase continua
Viscosidad, estructura, pH
3.- Emulsionante
Estructura, concentracin y solubilidad en cada fase,
espesor del adsorbido
4.- Estabilizadores
Hidrocoloides, etc
Agregacin (Potencial zeta) y coalescencia
(espesor de la pelcula)
Inversin
.- Presencia de sales, estearato de Mg o/w,
mas Cl
2
Ca da estearato de Ca y forma w/o)
.- PIT (temperatura de inversin de fases),
cambia la solubilidad del tensoactivo
Estabilidad fsica
Vas de administracin
.- Oral
.- Transdrmica
.- Parenteral
Bancroft's Rule
El tipode emulsin(w/o o o/w) esdictadapor el
tensoactivo, stedebede ser soluble en la fase
continua.
Tipos de emulsin
.- w/o
.- o/w
.- Mltiples
.- Microemulsiones
Mtodos de deteccin
.- Prueba de dilucin
.- Prueba de conductividad
.- Prueba de solubilidad de un colorante
Preparacin
1.- Determinar el tipo que debe de ser
.- Seleccionar el emulsificante (HLB)
.- Evitar incompatibilidades
2.- Agrupar los componentes segn su solubilidad y
disolverlos donde proceda
3a.- Adicin de la fase interna sobre la externa
3b.- Adicin de la fase externa sobre la interna
(Inversin de fases)
3c.- Mezcla de las dos fases
3d.- Adicin alternada
Equipos
.- Energa para formar la interfase
.- Trabajo de mezclado
.- Administracin de calor
.- Agitadores (Baja viscosidad)
.- Mezcladores mecnicos (A propulsin o
de hlice y de turbina o de palas)
.- Molinos coloidales (estator y rotor)
.- Homogeneizadores de alta presin
.- Dispositivos ultrasnicos
Ventajas
.- Ocultan c.o.l. desfavorables
.- Mayor estabilidad qumica
.- Posible velocidad sostenida
Inconvenientes
.- Fabricacin
.- Inestabilidad fsica
LAS EMULSIONES
EN EL MERCADO
GRUPOS TERAPUTICOS PRINCIPIOS ACTIVOS
Antiulcerosos Cimetidina, ranitidina, famotidina, omeprazol.
Antiagregantes plaquetarios Ticlopidina.
Hipolipemiantes Gemfibrozilo, lovastatina
Cardiotnicos Dobutamina
Antagonistas del calcio Diltiazem, nifedipino, nimodipino, nitrendipino.
Alfabloqueantes Doxazosina
Inhibidores de la angiotensina convertasa Captoprilo, enalaprilo
Asociaciones de IECA con diurticos Captoprilo/Hidroclorotiazida
Diurticos Furosemida, Indapamida
Vasodilatadores perifricos Pentoxifilina
Betabloqueantes Atenolol
Antifngicos dermatolgicos Clotrimazol
Antivirales tpicos Aciclovir
Antimicticos de uso vaginal Clotrimazol
Antiinfecciosos urinarios Norfloxacino
GRUPOS TERAPUTICOS PRINCIPIOS ACTIVOS
Hormonas Somatostatina
Antibacterianos sistmicos Amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, cloxacilina, cefaclor, cefonicida,
cefotaxima, ceftriaxona, cefuroxima, amikacina, gentamicina, tobramicina,
vancomicina, ciprofloxacino, metronidazol.
Antivirales sistmicos Aciclovir, zidovudina.
Antineoplsicos Metotrexato, vincristina, doxorubicina, tamoxifeno, flutamida, carboplatino,
cisplatino.
Antiinflamatorios no esterodicos Diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam.
Bloqueantes neuromusculares Atracurio
Hipouricemiantes Alopurinol
Anestsicos generales Propofol
Analgsicos opiceos Tramadol
Antiepilpticos Carbamazepina
Antiparkinsonianos Selegilina
Ansiolticos/Hipnticos Alprazolam, midazolam.
Antidepresivos Fluoxetina, fluvoxamina.
Mucolticos Acetilcistena, ambroxol
Antiglaucoma Timolol
Microemulsiones
Son sistemas que consisten en
agua, solvente orgnico y
anfiflico(s) que constituyen
una solucin lquida
monofsica pticamente
isotrpicay
termodinmicamente estable.
Las microgotastienen un
tamao entre 5 y 100 nm

: Microemulsin aceite en agua


B: Estructura bicontinua rica en agua
C: Estructura bicontinua rica en aceite
D: Microemulsin agua en aceite
Ventajas generales
Facilidad de preparacin
Transparencia
Estabilidad
Posibilidad de filtracin
Vehiculizacinpara drogas de diferentes lipofilicidades
Baja viscosidad
Ventajas farmacuticas
Proteccin de la droga solubilizadaen la fase dispersa
Aumento de la biodisponibilidad
Liberacin sostenida de componentes solubles en la fase interna
Componentes
Fase apolar: aceites vegetales naturales y modificados,
steres de cidos grasos y sus derivados etoxilados, aceites
de silicona.
Fase polar: buffers, soluciones salinas, glicerol, mezclas
de solventes hidroflicos.
Tensoactivos:
No inicos: Brij 35, monooleatode sorbitan
Zwitterinicos:Fosfolpidos, lecitinas, diacilfosfatidilcolina
Catinicos: alquilamoniocuaternarios
Aninicos: bis-2-etilhexilsulfosuccinato(doble cola W/O)
Cosurfactantes
Cualquier componente que modifique las propiedades de
empaquetamiento del surfactante. Ejs: Alcoholes de longitud
de cadena media, aminas, propilenglicol, aminoalcoholes.
Funciones:
Disminuir la tensin interfacial
Aumentar la fluidez del film interfacial (aumento de S)
Aumentar la movilidad de la cola hidrocarbonada
Particionarseentre ambas fases (mejora solubilidad mutua)
Disminuir las interacciones repulsivas entre los grupos de
cabeza cargados.
Etapas en la obtencin de microemulsiones
Seleccionar los componentes
Definir la relacin
surfactante/cosurfactante
Titular a una relacin definida
de mezcla de componentes
Construir el Diagrama
Pseudoternariode Fases.
Caracterizacin de microemulsiones
Nivel macroscpico: Viscosidad - Conductividad
Microscopapolarizante
Distribucin del tamao de la fase interna:
RMN con gradiente de campo pulsado
Mtodos de dispersin de luz esttica y dinmica.
Microscopaelectrnica de crio-fractura
Aplicaciones
Administracin transdrmicade frmacos: anestsicos locales,
antifngicos.
Aumento de biodisponibilidadde drogas lipoflicas: corticoides y
hormonas sexuales.
Frmulas inyectables: drogas oncolgicas
Administracin de lpidos por va intravenosa
Administracin oral de pptidos: insulina, vasopresina, LHRH,
ciclosporina.
Colirios: levobunolol y pilocarpina
Aerosol: salbutamol
Aplicaciones
Administracin tpica
Las microemulsiones afectan significativamente la
estructura de lpidos del estrato crneo.
Microemulsin O/W formada por agua-propilenglicol,
decanol-dodecanol, Tween20, 1-butanol y carbopol 934.
Perfiles de permeacinde cido azelaico(piel abdominal)
(o) Microemulsin
() Solucin de agua-PG-carbopol
Miniemulsiones
Son soluciones azul-blancas casi opacas que contienen
gotas dispersadas en un rango de dimetro entre 100 y 400
nm, que son obtenidas a travs de la sonicacindel sistema.
Principales diferencias con microemulsiones
Menor contenido de mezcla activa, del 1 al 3 % contra 15 al
30 %.
El cosurfactante es un alcohol de por lo menos 12
carbonos, mucho mas largo que el correspondiente a
microemulsiones.
Obtencin por sonicacin.

Qu
Qu

es un Conservador?
es un Conservador?
Sustancia que previene o inhibe el
crecimiento microbiano.
Evitar la degradacin de las preparaciones
por accin de los microorganismos.

Porqu
Porqu

se emplean conservadores?
se emplean conservadores?
La salud del consumidor puede afectarse.
La estabilidad del producto puede verse disminuida.
Farmacopeas; recomiendan evaluar a los productos para
recuentos de microorganismos y la presencia de
indicadores especficos de contaminacin bacteriana
Salmonella, E. coli, P. aeruginosa, S. aureus, ausencia de
levaduras y hongos.

Cu
Cu

les son los criterios a considerar en la


les son los criterios a considerar en la
selecci
selecci

n de un conservador?
n de un conservador?
Debe ser efectivo frente a un amplio espectro de
microorganismos.
Estable durante toda su vida til.
Atxico.
No sensibilizante.
Compatible con los componentes presentes en la
forma farmacutica.
Barato.
Desprovisto de sabor y olor.
Considerar el sitio de uso (externo, interno u
oftlmico).
El pH del lquido, dado que este factor puede
afectar la ionizacin y la estabilidad del
conservador.
La participacin en la fase oleosa de una emulsin,
lo que reduce la concentracin en la fase acuosa en
la que tiene lugar la accin conservadora.
La adsorcin en la fase slida de una suspensin lo
que reduce la concentracin en la fase acuosa.
Variables del procesamiento y envasado (calor,
orden del agregado de otros componentes,
mezclado o materiales de envase).
Tipo de forma farmacutica por ejemplo: solucin,
emulsin o suspensin.
Para el caso de oft
Para el caso de oft

lmicos
lmicos
:
:
Debe ser estable bajo una amplia gama de
situaciones, incluidas las temperaturas de
autoclave y los intervalos de pH.
Debe establecerse la estabilidad con otros
componentes del preparado y con los sistemas de
envasado.
Debe establecerse la falta de toxicidad y de
irritacin con un margen de seguridad razonable.

De
De
qu
qu

depende la acci
depende la acci

n de un conservador?
n de un conservador?
De su actividad biolgica intrnseca.
De su disponibilidad en la fase acuosa.
Dependiente del:
pH.
Distribucin entre la fase oleosa y acuosa.
Solubilidad verdadera.
Solubilizacin micelar.
Perdidas potenciales por los materiales de empaque.
Tipos de conservadores
Tipos de conservadores
Pueden agruparse en diversos clases
segn su estructura molecular:
Agentes con actividad superficial
Agentes con actividad superficial
Aninicos.
Jabones.
Agentes tensoactivos aninicos de sntesis.
Catinicos.
.- Cloruro de benzalconio.
Anfteros (anfolitos, zwitteriones).
No inicos.
Alcoholes
Alcoholes
(E
(E
tanol
tanol
)
)
Para que sea eficaz se requiere una concentracin
relativamente alta (mayor del 10%).
Propilenglicol
Propilenglicol
)
)
Puede actuar como conservador en
concentraciones del 15 al 30%.
Potencia la actividad de los parabenos.

cidos org
cidos org

nicos
nicos
(
(

cido benzoico
cido benzoico
)
)
Se ha usado por muchos aos.
Se acepta que es un conservador seguro.
Tiene una baja solubilidad en agua (aprox. 0.34% a 25).
El rango de concentracin utilizado con fines inhibidores
varia entre el 0.1% y el 0.5%.
Slo la forma no ionizada es efectiva.
Por lo tanto su uso se limita a preparaciones con un pH
inferior a 4.5.
Otros cidos usados:
cido Benzoico (pKa 4.20)
cido o-clorobenzoico (pKa 4.0)
cido Saliclico (pKa 2.97)
cido Srbico (pKa 4.7)
cido Dihidroactico (pKa 6.0)
cido Propinico (pKa 4.8)

steres del
steres del

cido p
cido p
-
-
hidroxibenzoico
hidroxibenzoico
Llamados por lo comn parabenos.
Incluyen los derivados metlico, proplico y butlico.
Son ampliamente usados en preparados farmacuticos y
cosmticos.
La solubilidad en agua de estos compuestos disminuye a
medida que el peso molecular aumenta (ster metlico
0.25%, ster butlico 0.02%).
Son efectivos y estables dentro de un
espectro de pH de 4 a 8.
En soluciones alcalinas se produce la
ionizacin, reduce la actividad de
estos steres con perdida de la
actividad.
Se emplean en concentraciones de
hasta aproximadamente el 0.2%.